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XII CONGRESO INTERNACIONAL ODONTOLÓGICO
Factores pronósticos
histopatológicos y
moleculares
en Cáncer bucal
Dr. Julio Carzoglio
Cáncer bucal
Indicadores pronósticos
• Factor pronóstico: factor capaz en
el momento del diagnóstico de dar
información sobre la evolución
• Factor predictivo: factor capaz de
dar información útil en la selección de
pacientes que probablemente
respondan a una terapéutica específica
• Marcadores
– Clínicos
– Patológicos
– Biológico-Moleculares
Factores pronósticos y
predictivos
• Los 2 más importantes
– Tamaño tumoral
– Estadío ganglionar: 2 o + ganglios
positivos, con extensión tumoral
extracapsular
• Bordes de resección positivos
• Grado histológico: pobre correlación con
evolución
• Mejora cuando se valora el borde de
crecimiento profundo del tumor
Carc. epidermoide
Subtipos histológicos
• Favorables
– C. Verrugoso
– C. papilar
– C. cuniculado
Carc. epidermoide
Subtipos histológicos
• Desfavorables
–
–
–
–
C.
C.
C.
C.
Basaloide
Fusocelular
Acantolítico
adenoescamoso
Borde de
crecimiento
profundo
Borde de
crecimiento:
• Expansivo
• Infiltrativo
Borde de resección
quirúrgico
Invasión
muscular
JC 3203/05
Invasión ósea
FO 04-34
Invasión
perineural
Factores pronósticos y predictivos
•
Otros
– Espesor tumoral
– Invasión vascular
– Marcadores
moleculares:
valor discutible
Espesor tumoral
• Parámetro significativo en la
predicción de metástasis
ganglionar
• Espesor umbral: 1.5 a 10 mm
(diferentes autores)
• Forma de medir
– Tumor debajo de la membrana basal
– Espesor total (Breslow)
Espesor tumoral 5 mm
• Mayor marcación con Ki 67
(Tumuluri, 2004)
• También se relaciona con invasión
perineural (Rahima, 2004)
• Relación con SV
• Relación con recidiva local
Interacciones entre estroma
y frente tumoral invasivo
• Rapidez de crecimiento
– Depende del balance
• entre proliferación
• apoptosis
– Influído por la angiogénesis
• Potencial metastásico de las células
– Influido por alteraciones en interacciones
• Célula-célula
• Célula-matriz
Infiltración linfocitaria
• Linfocitos T
• La intensidad de infiltrados linfocitarios
tiene valor pronóstico
• Implica respuesta inmunológica real
• Interacción entre células dendríticas
(presentadoras de Ag) y linfocitos que
infiltran los tumores
Infiltración linfocitaria
• Infiltración linfocitaria puede ser
influida positivamente por QT y RT
• Ogawa et al (1997)
– Sobreexpresión de c-fos en linfocitos
peritumorales inducida por pequeñas
dosis de RT
– Los linfocitos activados desarrollaron
actividad citotóxica contra células
cancerosas
Angiogénesis
• Estimación:
– Del contenido vascular total
– De la densidad microvascular
• No puede hacerse en cortes habituales
• Es necesario realizar estudios
de IHQ
– Ac-vWF o
– CD 34
Angiogénesis
• CD 34
(López-Graniel et al., 2001)
– Aumento de la densidad microvascular
– Al aumentar el T y el N
– Sin significación pronóstica
• Factor VIII
(Williams, 1994)
– Densidad microvascular
– Factor independiente de recurrencia en
cáncer bucal
Cambios citogenéticos en cáncer bucal
• Carcinomas BD (bajo grado)
– Deleción en cromosomas 3p, 5q, 9p
– Ganancia en 3q
• Carcinomas PD (alto grado)
– Deleciones: 4q, 8p, 11, 13, 18 y 21q
– Ganancias: 1p, 11, 13,19 y 22q
(Bockmuhl et al., 1998)
Oncogenes en Cáncer bucal
• Oncogenes
– Genes cuyos productos están asociados con
la transformación neoplásica
• Proto-oncogenes
– Son genes normales que afectan:
• Al crecimiento celular
• La diferenciación celular
– Pueden convertirse en oncogenes por:
• mutaciones puntuales
• traslocaciones o
• amplificación génica
Oncogenes en Cáncer bucal
• Implicados en carcinogénesis oral:
– Proto-oncogene EGFR/c-erbB 1 (receptor de
factor de crecimiento epidérmico)
– Miembros de la familia del gen Ras
– C-myc
– Int-2
– Hast-2
– PRAD-1 (ciclina D1)
– Bcl-1
Oncogenes en Cáncer bucal
EGFR
• Determina fosforilación del receptor
y activación de los caminos de
señalización intracelulares
– Conducen a proliferación celular
– Inhibición de la apoptosis
– Estimulación de la invasión y metástasis
Oncogenes en Cáncer bucal
EGFR
• Amplificación en
– 30 % de casos (Scully, 1993)
– en lesiones premalignas (Nagatsuka, 2001)
• Sobreexpresión, se asocia con:
–
–
–
–
Estadio T avanzado
Estadio patológico avanzado
Mayor invasividad del tumor
Alta incidencia de metástasis cervical
• Se relaciona con SV menor (Her-2/neu)
Oncogenes en Cáncer bucal
Ciclina D1
• Ciclinas son reguladores positivos de la
progresión del ciclo celular
• Ciclina D1
– Determina transición de G1 a S del ciclo
celular
– Es inhibida por los genes supresores
tumorales:
• p16
• p21
• p27
Oncogenes en Cáncer bucal
Ciclina D1
• Está amplificada en:
– 20-68 % de CEC
• Se asocia con:
– Recurrencia
– Metástasis ganglionar
– Muerte
• No confirmado por otros
estudios
Oncogenes en Cáncer bucal
Genes supresores tumorales
• Cruciales en transformación de una
célula premaligna a una maligna
• Mantienen la homeostasis celular y
previenen el desarrollo del cáncer
Oncogenes en Cáncer bucal
Genes supresores tumorales
• Pueden inactivarse por:
– Mutaciones puntuales
– Deleciones
– Rearreglos en ambas copias génicas
• Los más importantes:
– p53
– Gen Rb
– p16/p21/p27
Oncogenes en Cáncer bucal
Genes supresores tumorales
• p53 (normal)
– Detiene el ciclo celular en G1 a S
– Estimula la reparación del DNA dañado
– Induce la apoptosis
• Mutaciones en exones 5-9 (core)
presentes hasta en 60% de
carcinomas escamosos
• Detección IHQ de p53
p53
Oncogenes en Cáncer bucal
p53 mutante
• Positivo en 30 a 54 % de tumores
• Positividad frecuente en mucosa
adyacente no tumoral
– Indica que esta mutación es un evento
temprano en la carcinogénesis oral
• Valor pronóstico de p53: equívoco
• Mutación de p53 vinculado con aumento
de radiosensibilidad del tumor
(no confirmado)
Oncogenes en Cáncer bucal
p53 mutante
• Blanco atractivo para terapia génica
– Se ha reemplazado el p53 mutado por un
p53 salvaje en cáncer avanzado de cabeza y
cuello
– Uso de vector adenoviral (ONYX-015)
inyectado “in vivo” en tejido tumoral + QT
– Regresión tumoral en pocos casos
• Tratamiento experimental
• Datos clínicos son estimulantes
Marcadores de proliferación
• Ki 67(MIB 1) y PCNA
– Antígenos nucleares
– No histonas
– Que aparecen en casi todas las fases del
ciclo celular
• Miden tasa de proliferación en tumores
sólidos
• Leucoplasias orales
– Aumento de la proliferación
– Correlación con el grado de displasia
Marcadores de proliferación
Ki 67
• No es buen indicador de transición entre
displasia y carcinoma
• Se discute su valor pronóstico
• Proliferación de un tumor depende de:
• % de células en proliferación (parámetro estático)
• Duración del ciclo celular (parámetro dinámico)
• Tasa de pérdida celular
• Todo ello varía según el sitio tumoral explorado
(mayor proliferación en borde de crecimiento)
• Por tanto: entender la biología tumoral sólo por
estimación de parámetros estáticos es
imposible
Cytokeratin 8/18 exprresion indicates a poor prognosis in
SCC of the oral cavity. T. Fillies et al.
BioMedCentral Cancer 2006,6:10
•
•
•
•
•
•
Análisis multivariado del tiempo de SV
Tamaño tumoral
0.036 1.239 (S)
Estadio ganglionar 0.000 1.866 (S)
CK 5/6
0.350 1.167 (NS)
CK 19
0.227 1.163 (NS)
CK 8/18
0.024 1.487 (S)
Cytokeratin 8/18 exprresion indicates a poor prognosis in
SCC of the oral cavity. T. Fillies et al.
BioMedCentral Cancer 2006,6:10
• CEC CK 8/18 y 19 +
• Potencial pronóstico significativo
• Marca pacientes de alto riesgo
• Para terapia más intensiva o de
nuevas estrategias terapéuticas
(Ac anti CK 19)
• Tumores CK 8/18 + podrían
beneficiarse de QT con cisplatino
Survivin expression is significantly higher in pN+ oral and
oropharyngeal primary SCC than in pN0 carcinomas. G.
Marioni et al.
Acta Oto-Laryngol 2005;125:1218-1223
• Apoptosis es un proceso biológico
crucial
– Previene la proliferación celular
incontrolada
– Elimina células dañadas
• Inhibición de la apoptosis:
– afecta profundamente la patogenia
– y progresión de las neoplasias
Survivin expression is significantly higher in pN+ oral and
oropharyngeal primary SCC than in pN0 carcinomas. G.
Marioni et al.
Acta Oto-Laryngol 2005;125:1218-1223
• Inhibidores de la apoptosis (IAP)
– Están sobreexpresados en muchas
neoplasias malignas humanas
– Survivin
• Es el miembro más pequeño de esta familia de
IAP en mamíferos
• Localizado en cromosoma 17q25, próximo al
telómero
• Se expresa durante el desarrollo embrionario y
fetal
• No se detecta en tejidos adultos normales
Survivin expression is significantly higher in pN+ oral and
oropharyngeal primary SCC than in pN0 carcinomas. G.
Marioni et al.
Acta Oto-Laryngol 2005;125:1218-1223
• Expresión elevada de Survivin predice
SV pobre
• Survivin + en 94 % de lesiones
precancerosas que evolucionaron a CEC
• Expresión de Survivin
– > en CEC orales y orofaríngeos N1 que en
tumores N0 (p=0.017)
• Indicaría por tanto CEC orales y
orofaríngeos en mayor riesgo de
enfermedad diseminada
Combined expression of p53, cyclin D1 and EGFR improves
estimation of progrnosis in curatively resected oral cancer
M. Shiraki et al. Modern Pathology 2005; 18:1482-1489
• Expresión de EGFR
– Asociado con < diferenciación tumoral
(p=0.0008)
– Patrón de crecimiento invasivo (p=0.0003)
• Coexpresión (p53, Ciclina D1 y EGFR)
– Asociado con patrón de crecimiento
invasivo (p=0.0149)
– Menor SV (p=0.0181)
– Factor pronóstico desfavorable
independiente (p=0.0002)
• Tamaño tumoral (p=0.004)
• Metástasis ganglionar (p=0.0137)
• Patrón de crecimiento (p=0.0017)
Infecciones
• Relación del HPV con cáncer bucal
– HPV 16 y 18
– Presentes en lesiones premalignas y
malignas de la cavidad bucal hasta
en 80 % de casos
• La infección por HPV no tiene
significación pronóstica
Infecciones
• Infección de células tumorales por
virus:
– Herpes simplex o
– ONYX-015
• Puede influir positivamente en el
tratamiento del tumor
Conclusiones
• A pesar de avances diagnósticos y
terapéuticos
– Se mantienen tasas pobres de SV en pacientes con
cáncer bucal
• Imprescindible un cambio radical en puntos de
vista y “blancos” en los futuros estudios de
factores pronósticos
– Basados en evaluación de agresividad biológica de
los tumores individuales
• Hallazgo reciente significativo: evaluación del
frente tumoral invasivo
Conclusiones
• Evaluación de la interfase biológica
huésped-tumor
– Parámetros histomorfológicos
– Parámetros moleculares
• Incorporar hallazgos en un sistema
pronóstico
– Que refleje mejor la diversidad biológica del
cáncer bucal
– Y prediga más adecuadamente la evolución
clínica y/o respuesta a una modalidad
específica de tratamiento
Muchas gracias