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Tema 16. Virus Respiratorios I
Orthomixovirus: Virus influenzae.
Características generales
Estructura
Ciclo de multiplicación viral
Patogenia
Inmunidad
Cuadros clínicos
Diagnóstico
Tratamiento
Epidemiología y Profilaxis.
GRIPE
• Gripe verdadera.
Virus influenza A, B.
(Infecciones virus influenza C, mucho
menos graves)
• Enfermedad respiratoria febríl, con
síntomas sistémicos causada por gran
variedad de organismos llamada
frecuentemente “gripe”.
ORTHOMYXOVIRUS
• Pleomórficos.
• Influenza tipos A,B,C.
• Fiebre, enfermedad
respiratoria con
síntomas sistémicos.
MORFOLOGÍA Y ESTRUCTURA
Muestra clínica
Cultivo de laboratorio
ORTHOMYXOVIRUS: ESTRUCTURA
• Envuelto
• Contiene hemaglutinina
(H) y neuraminidasa (N)
(antigénicos).
• Canal de iones M2
• 8 segmentos de ssRNA
de polaridad negativa
Tipos A, B, C : proteinas NP, M1 y M2.
Subtipos: proteinas HA o NA
Segmentos de ARN de
Influenza A
Ciclo de multiplicación viral
• La hemaglutinina se une al ácido siálico presente en
glicoproteinas
• Endocitosis
• Exposición a pH ácido
• Cambio conformacional
Low pH-dependent Fusion of
Influenza A
Influenza virus attachment and entry.
Conformational changes in influenza H protein trigger
membrane fusion.
Hemagglutinin protein
• Must be cleaved by cellular proteases inside of the
trans Golgi network for the virus to be infectious.
Influenza A Uncoating Step
• M2 ion channel in the viral envelop allows H+ ions
to penetrate the virion
• Weakens the viral M1 matrix protein from the viral
RNA, NP, and transcriptase complex (RNP)
• RNPs released into the cytoplasm
Fusion and Uncoating of Influenza A
mRNA Synthesis and Replication of Virion RNA
After the viral RNPs enter
the nucleus, mRNA
synthesis begins
Transcription of Viral RNA
Viral mRNAs are not Cannibalized
for Their 5’ Caps
• The viral PB2 polymerase proteins selectively
“snatch” caps.
• Binds to a specific sequence that is complementary
to nucleotides 1-12 of the 3’ ends of each vRNA
segment.
5’ AGCAAAAAGCAGG 3’
Influenza Exploits
Host Nuclear-Splicing
Machinery to Splice
Viral mRNA
Segments 7 and 8
Virion Maturation and Assembly
• Capped mRNAs exported to nucleus are
translated by ribosomes in the cytoplasm
• H, N, and M2 are folded and glycosylated and
transported to the trans Golgi network and
cell surface where assembly takes place.
• One copy of each genome segment is
packaged into the virion.
Release of Influenza Virions
• Virions are released by budding.
• The viral N protein cleaves the sialic acid
on host cells to prevent clumping of viral
particles at the host surface.
• Zamanivir and oseltamivir phosphate
(sold as Tamiflu) inhibit the function of N.
PATOGENIA
• Puerta de entrada:
– Aerosoles.
– 100.000 a 1.000.000
viriones por gotita.
• Incubación: 18-72
horas.
• Difusión.
PATOGENIA
1.
Infección vías respiratorias
superiores: destrucción celular.
2.
Vías respiratorias inferiores:
grave descamación epitelio
bronquial y alveolar.
3.
Gran alteración de los
mecanismos de defensa
locales.
4.
Neumonía: acción directa del
virus/ infección bacteriana
secundaria.
5.
Viremia
transitoria/diseminación: rara
• ELIMINACIÓN
MOCO DISMINUIDA
• RIESGO INFECCIÓN
BACTERIANA
• VIREMIA RARA
Lycke and Norrby Textbook of Medical Virology 1983
Exit and Primary Sites of Respiratory Infections
Time Course of Influenza A
Infection
PATOGENIA
• Respuesta inflamatoria
: Monocitos y linfocitos, (edema
submucoso).
• Producción de interferón y citocinas: Responsables
síntomas sistémicos.
• Linfocitos T: curación/inmunopatogenia.
• Anticuerpos neutralizantes: curación e inmunidad (cepa
específica).
– Frente a HA y NA (anti HA son más importantes.
– IgG e IgA: IgG menos efficaz pero más duradera.
PATOGENIA
Evolución : Determinada por
Interferón y linfocitos T.
Pérdida tejido tisular.
Interferón: fiebre, fatiga, mialgias, malestar general
Reparación tisular:puede ser larga
Cytokine
Storm
•
Also referred to as systemic
inflammatory response
syndrome (SIRS).
•
SIRS may explain the
devastating nature of the 1918
strain of influenza.
•
The immune system overreacts
toward the pathogen.
•
Cytokines signal macrophages to
travel to the site of infection,
causing damage to the body and
organ failure.
•
H5N1 Avian Influenza virus also
causes SIRS and is at least 50%
lethal in humans.
Inmunidad
• Infected individuals develop antibodies against the
outer proteins of Influenza virus—neuraminidase (N)
and hemaglutinin (H)
• Antibodies against H neutralize the virus
• Antibodies against N do not but they do reduce the
release of virus from infected cells
Inmunidad
• If a person has been infected in the past couple of
years by a closely related strain of influenza H
subtype:
– Their antibodies may intercept and neutralize the
virus, protecting the lungs.
CUADROS CLÍNICOS
• Asintomática-grave.
• Población de riesgo: niños pequeños,
ancianos, inmuno-comprometidos,
enfermedad cardiopulmonar.
• Síndrome gripal:
– Malestar/cefaleas.
– Fiebre,escalofrío y mialgias.Tos no
productiva.
– Recuperación:7-10 días
COMPLICACIONES
1. Pulmonares:
 Croup (niños pequeños)
 Neumonia primaria (virus Influenza).
 Infección secundaria bacteriana: Streptococcus
pneumoniae, Staphlyococcus aureus, Hemophilus influenzae.
2. No pulmonares:




Miositis (rara A, > en niños, > con tipo B).
Complicaciones cardiacas.
Hígado y SNC: Síndrome de Reye.
Sistema nervioso periférico: Síndrome Guillian-Barré.
IMPACTO DE LA GRIPE
• Principales causas de muerte asociada a gripe:
neumonía bacteriana y fallo cardiaco.
• 90% de los que mueren son >65 años.
• Posibles factores que pueden influir en incremento
morbilidad y mortalidad:
– Aumento edad media población.
– Aumento supervivencia pacientes
cardiopulmonares y neonatos de alto riesgo.
– Aumento nº pacientes inmunodeprimidos.
DIAGNOSTICO
• Clínico + virus en la comunidad
• Confirmación: Diagnóstico virológico
– Secreciones respiratorias
– Aislamiento del virus: células riñón de mono.
Detección por hemadsorción. (hemaglutinación).
– Detección Ag (tipo A o B): IF, ELISA.
– Técnicas moleculares (subtipo): PCR
– Interés epidemiológico.
TRATAMIENTO
• First drugs: M2 inhibitors (prevent uncoating step)
– Amantidine
– Rimantidine
• New class of antivirals: N inhibitors (prevents neuraminidase
from cleaving sialic acid during budding)
– Causes viruses to clump at the cell surface,
reducing viral spread
– Oseltamivir
– Zanamivir (must be inhaled)
• Treatment must begin within 36 hours of onset of symptoms
• Used prophylactically in chronic care facilities
Steps of the Viral Life Cycle Targeted by Influenza Antivirals
EPIDEMIOLOGÍA:
TRANSMISIÓN
• Aerosoles:
– 100.000 a 1.000.000
viriones por gotita
• Incubación 18-72 hr
• Gran difusión
VACUNAS
• MEJOR SELECCIÓN DE LOS
PRINCIPALES TIPOS ANTIGÉNICOS
CIRCULANTES
• 2012-2013
•
Cepa análoga a A/California/7/2009/(H1N1)
•
Cepa análoga a A/Victoria/361/2011(H3N2)
•
Cepa análoga a B/Wisconsin/1/2010(linaje Yamagata)
VACUNA
• Inactivada (Virus muertos). Inyectable.
• Vacuna con virus vivos atenuados (nasal)
• Composición variable. Cada año se elige las
variantes de cada subtipo más apropiadas para
protección óptima (Vigilancia y predicciones).
2011-2012:
 A/New Caledonia/20/99(H1N1).
 A/Fujian/411/2002(H3N2).
 B/Shanghai/361/2003
2012-2013:

A/California/7/2009/(H1N1)

A/Victoria/361/2011(H3N2)

B/Wisconsin/1/2010(linaje Yamagata)
Virus File 12-2 Preparing
a Pandemic Influenza
Vaccine
Reverse Genetics or a
Universal Vaccine?
• Researchers working on
a universal vaccine
based on the use of the
influenza A, M2 protein
Evolución de la incidencia de la gripe por grupos de edad. Semanas 20-43/2009
Sistemas centinela. España.
Gravedad
Reservorio animal
Pandemias humanas
Epidemias humanas
Cambios antigénicos
TIPO A
TIPO B
TIPO C
++++
si
si
si
++
no
no
si
+
no
no
no
(esporadico)
Menores
mayores/
menores
Genoma segmentado
si
Amantadina, rimantadina sensible
Zanamivir, oseltamivir
sensible
Glicoproteinas superficie 2
menores
si
sin efecto
sensible
2
si
sin efecto
(1)