Download Mejoran síntomas negativos - Universidad de Concepción

UNIVERSIDAD DE CONCEPCIÓN
FACULTAD DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA
Profesor:
Dr. CARLOS BARRIOS
Toxicología de los Antisicóticos
Atípicos
Olga Cuevas
Eduardo San Martín
Andrea Sepúlveda
Jorge Tapia
Definiciones
Trastorno esquizofrénico: se caracteriza por presentar
distorsiones de la percepción, del pensamiento y de las
emociones.
La esquizofrenia positiva: presenta síntomas expresivos, con
pensamientos delirantes, alucinaciones, desorganización del
lenguaje y de la conducta.
La esquizofrenia negativa: representa una pérdida de las
funciones normales: pobre expresión al hablar, retraimiento y
pérdida de la sociabilidad, disminución de las emociones.
Cambios Anatómicos
Sistema límbico: reducción de densidad celular del hipocampo.
•cambios del mundo afectivo, desapego social y falta de
emocionalidad.
Corteza prefrontal y frontal: agrandamiento de los ventrículos.
• síntomas negativos.
Ganglios basales y diencéfalo: desorganización neuronal.
•Síntomas no descritos.
Efecto Antisicótico
Mejoran síntomas positivos: alteraciones de la ideación,
paranoia, alucinaciones, la agresividad y agitación.
Mejoran síntomas negativos: pobreza de expresión al hablar y
el desinterés afectivo; esto ocurre en menor grado.
La acción antipsicótica no es inmediata y tarda de días a
semanas en aparecer.
Factores para considerar un antipsicotico como
atípico
1. Producir efectos extrapiramidales mínimos a dosis
clínicamente eficaz.
2. Mínima incidencia de discinecia tardía con tratamientos
prolongado.
3. Eficacia en el tratamiento de síntomas positivos y
negativos de la esquizofrenia.
Criterios preclínicos para considerar un antisicótico
como atípico antes de estudios clínicos en humanos
1. No inducir catalepsia en animales.
2. No inducir distonía en monos
sensibilizados con haloperidol.
previamente
3. No provocar elevación sostenida de prolactinemia.
4. Inhibir los temblores de cabeza inducidos por
serotonina en animales.
Agentes Antipsicóticos atípicos
Nombre genérico
Risperidona
Dosis diaria (mg)
2 – 10
Clozapina
200 – 900
Quetiapina
300 – 600
Olanzapina
5 – 20
Ziprasidona
40 – 160
Sertindol*
12 - 24
* Actualmente no se encuentra disponible en nuestro país.
Mecanismo de Acción
Dopamina
D1
D5
D2
Clorpromazina
73
133
1,4
Clozapina
85
400 150
Haloperidol
10
0,5
Olanzapina
31
11
Remoxiprida 10000
125
Risperidona
75
1,5
Sulpirida
43000 70000 18
D3 D4
1,3 35
300 54
10 2,3
27
969 3700
6,7
13 1000
Serotonina
5-HT2A
20
8
74
5
Noradrenalina
Aceticolina
M1
M2
1
2
1,7
1000
162
7
8
1,8
21
46
360
2500
19
228
1,8
18
10000
3000
2
3
3000
1000 10000 10000
•El antagonismo de la zona mesocortical: aumenta el deterioro neurocognitivo y signos negativos.
•El antagonismo de D2 en la zona nigroestriatal: efectos extrapiramidales agudos y crónicos, como distonías y
parkinsonismo.
•El bloqueo de los receptores D2 en la zona tuberoinfundibular: estimula la producción de prolactina que puede
provocar galactorrea, ginecomatia y trastornos menstruales.
•El bloqueo de receptores en el hipotalamo: anterior altera la regulación de la temperatura, pudiendo producir hipo
o hipertermia, dependiendo de la temperatura ambiente.
Ventajas de los agentes atípicos con respecto a los
agentes convencionales
Menor capacidad de producir catalepsia, elevación de prolactina,
reacciones extrapiramidales agudas y crónicas; por mayor
selectividad sobre los sistemas mesolímbico y mesocortical que por
el nigroestriado.
Mejoran los síntomas positivos, los negativos y la función cognitiva,
aún en pacientes que se resisten a la acción de los agentes típicos.
El antagonismo sobre receptores M1, 5-HT1A y 5-HT2A,
disminuye efectos extrapiramidales y síntomas negativos de la
esquizofrenia.
Aspectos farmacocinéticos
tmax (h)
t ½ (h)
Unión a
proteínas
(%)
V d (L/Kg)
Metabolitos
activos
1 – 1,5
3 – 24
90
1 – 1,5
Sí
Clozapina
1–4
10 – 105
95
2–5
Sí
Quetiapina
1–2
4 – 10
83
10
Sí
Olanzapina
5–6
20 – 70
93
10 – 20
No
Ziprasidona
5
4 – 10
 93
2
No
Sertindol
10
24 - 200
 99
20 - 40
Sí
Agente
antisicótico
Risperidona
Interacciones
Clozapina con lorazepam o diazepam: paro respiratorio.
Cimetidina, eritromicina y fluvoxamina pueden producir toxicidad
por clozapina debido a que son inhibidores del CYP 1A2.
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina pueden
producir toxicidad por clozapina, olanzapina, risperidona y
sertindol.
Efectos adversos
Risperidona causa efectos extrapiramidales significativos a la dosis terapéutica
usual (6 mg/día).
Clozapina, risperidona y olanzapina: riesgo de síndrome neuroléptico maligno.
Clozapina: agranulocitosis y miocarditis ambas idiosincrásicas y sialorrea por
acción sobre M1 y M4.
Clozapina y olanzapina producen depresión del SNC, estimulo del apetito e
hipotensión por bloqueo del receptor H1.
Pueden producir: vértigo, hipotensión ortostática, miosis y congestión nasal (1).
Clozapina y risperidona, pueden causar efectos simpático miméticos por
antagonismo del receptor 2 adrenérgico; también producen efectos
anticolinérgicos centrales y periféricos por acción sobre receptores muscarínicos.
Diagnóstico de intoxicación
Sugieren intoxicación: efectos sobre el SNC, depresión respiratoria, signos
anticolinérgicos, miosis, taquicardia sinusal, hipotensión y efectos extrapiramidales.
ECG y monitoreo cardíaco se utilizan como screening para la presencia de
arritmias y conducción anormal asociada con agentes antipsicóticos.
Se puede realizar un examen cualitativo para la presencia de antipsicóticos
atípicos mediante cromatografía de gas o espectrometría de masas.
El análisis cuantitativo puede ser realizado mediante HPLC o cromatografía de
gas, pero no son recomendadas porque los resultados no están rápidamente
disponibles y no predicen la magnitud de la intoxicación.
Tratamiento de la intoxicación
El tratamiento primario corresponde a las medidas de soporte, la mantención de
la frecuencia respiratoria y monitoreo cardíaco son necesarios.
Todos los pacientes con estado mental alterado requieren dextrosa intravenosa,
oxígeno y tiamina.
En pacientes que hayan ingerido clozapina y presenten fiebre se debe practicar
un hemograma.
La hipotensión es tratada inicialmente con la posición de Trendelenburg y una
infusión rápida de solución salina o ringer. Epinefrina o fenilefrina están
recomendados en casos de hipotensión refractaria.
La taquicardia sinusal no requiere tratamiento específico, las arritmias
supraventriculares y ventriculares son tratadas con medidas de soporte, el uso
de bicarbonato de sodio, es usado en pacientes con prolongación del intervalo
QRS.
Tratamiento de la intoxicación
Fisostigmina o benzodiazepinas pueden usarse para el control del delirio y la
agitación, la fisostigmina se usa para antagonizar los efectos anticolinérgicos de
la clozapina, para esto se debe considerar el riesgo/beneficio.
El uso de carbón activado y lavado gástrico debe hacerse lo antes posible, el
método preferido es el uso de una sola dosis de carbón activado más el uso de
un purgante. El lavado gástrico no es muy recomendado, si se realiza, debe ser
precedido de una dosis de carbón activado.
Pacientes con presunta intoxicación por antipsicóticos atípicos deben mantenerse
bajo observación por un periodo de cuatro horas.
Pacientes con moderada o severa toxicidad deben ser derivados a una unidad de
cuidados intensivos.
Pacientes asintomáticos con arritmias o anormalidades cardíacas deben ser
monitoreados con electrocardiograma.