Download long-term depression (LTD

Neurotrofinas
Silvia Suárez Cunza
Neuroquímica - 2009
Maestría en Neurociencias
http://www.efdeportes.com/efd64/neurot.htm
• El ejercicio, en particular el correr, aumenta los niveles
de ciertos factores tróficos, principalmente el BDNF en el
hipocampo, y este aumento conduce a la expresión
diferencial de ciertos genes relacionados con la
actividad neuronal, la estructura sináptica y la plasticidad
neuronal. También aumenta la síntesis de glutamato (el
principal neurotransmisor excitatorio del sistema
nervioso y disminuye el GABA (el principal
neurotransmisor inhibitorio).
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http://www.hoymujer.com/reportajes/neurotrofinas
• En un modelo genético del Alzheimer en un ratón, la
administración de BDNF tras la aparición de la
enfermedad restauró la función cognitiva sin incidir en la
acumulación de proteínas tóxicas.
• Según el director del estudio, Mark Tuszynski, de la
universidad de California, estos hallazgos sugieren que
el BDNF podría usarse para tratar el mal
neurodegenerativo, tal vez en combinación con
fármacos que prevengan la formación y agregación de
proteínas tóxicas.
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Neurotrofinas - Proneurotrofinas
• Son proteínas
sintetizadas como
precursores
(proneurotrofinas), son
escindidas cuando
maduran promoviendo la
supervivencia neuronal y
aumentando la
plasticidad sináptica
mediante la activación de
los receptores
tirosinaquinasas Trk.
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• Estudios recientes indican que
las proneurotrofinas sirven
como moléculas de
señalización por interacción con
el receptor de la neurotrofina
p75.
• Las proneurotrofinas con
frecuencia tienen efectos
biológicos que se oponen a los
de las neurotrofinas maduras.
• Por lo que el rompimiento de
proneurotrofinas representa un
mecanismo que controla la
dirección de la acción de las
neurotrofinas.
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Síntesis y clasificación de un factor neurotrófico derivado del cerebro
(BDNF) en una neurona típica
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Tráfico y secreción de
proneurotrofinas
1.- Síntesis en RE.
2.- El proBDNF se une a la sortilina intracelular en el A.
Golgi para facilitar el replegamiento apropiado del
dominio maduro.
3.- Un motivo en el dominio maduro del BDNF se une a la
carboxipeptidasa (CPE), ínteracción que lo diferencia en
vesícula de nucleo muy denso, componente que forma
parte dela via de secreción regulada. En ausencia de
este motivo el BDNF será de la ruta constitutiva.
Si el dominio pro no es escindido intracelularmente por
la furina o proteinas convertasas (3), el proBDNF puede
ser liberado por las neuronas y extracelularmente serán
hidrolizados por proteasas como las metaloproteinasas y
plasmina (4).
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Tráfico y Secreción de proneurotrofinas
• Están expresadas en diversas regiones del
SNC: cordón espinal,sustancia negra, amígdala,
hipotálamo, cerebelo, hipocampo y corteza.
• En las células de Schwann se secretan
principalmente proNGF y proBDNF.
• Muchas células no neuronales como las células
del músculo liso, fibroblastos y astrocitos
secretan neurotrofinas constitutivas.
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Destinos intracelulares de las
proneurotrofinas
• Son 3:
– Rompimiento intracelular seguido de secreción.
– Secreción seguido de rompimiento extracelular.
– Secreción sin subsiguiente rompimiento.
• Los que continuan como proneurotrofinas son
moléculas señalizadoras que se unen y activan
el receptor p75, posterior a esta unión pueden
ser degradadas extracelularmente.
• Los dominios pro de las neurotrofinas muestran
una secuencia homóloga conservada entre las
especies de vertebrados.
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Evidencias de su importancia
• Un solo nucleótido cambiado en el codon 196
(G a A) del dominio pro del BDNF humano
afecta el tráfico y secreción del BDNF,
produciendo la sustitución de un aminoácido
(Val a Met) en el codón 66 en el dominio pro.
• Los humanos con este alelo con Met tienen un
daño selectivo en la memoria episódica
dependiente del hipocampo, bajos niveles de Nacetilaspartato hipocampal y función anormal
del hipocampo (registrado como MRI funcional)
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Neurotrofinas
• Se han identificado cuatro neurotrofinas en el cerebro de los
mamíferos:
–
–
–
–
Factor de crecimiento nervioso (NGF),
Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)
Neurotrofina 3 (NT3) y
Neurotrofina 4 (NT4).
• Son moléculas estrechamente relacionadas que actúan uniéndose
a dos distintas clases de receptores de transmembrana:
– El receptor de la neurotrofina p75 (p75NTR)
– El Trk de la familia de receptores de tirosinaquinasas, que incluye TrkA,
TrkB and TrkC3–6.
• A diferencia del receptor no selectivo p75NTR, el cual tiene similar
afinidad por todas las neurotrofinas, cada receptor Trk liga
selectivamente una neurotrofina diferente.
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Receptor tirosinaquinasa
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NGF: FACTOR DE CRECIMIENTO
NERVIOSO
• Se diferencia del BDNF porque es secretada en
la ruta constitutiva y porque es secretada en la
forma madura.
• Esto significa que bajo condiciones fisiológicas,
el proNGF sintetizado en el RE es hidrolizado
principalmente en el intracelular, probablemente
el dominio pro es removido en el Aparato de
Golgi por la serina proteasa furina y no en los
gránulos secretorios por las hormonas
convertasas.
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BDNF: FACTOR NEUROTRÓFICO
DERIVADO DEL CEREBRO
• Este factor es secretado como proBDNF
con un peso de 32-kDa de las células
endoteliales y en cultivos de neuronas.
Estos hallazgos indican que el BDNF es
derivado principalmente del rompimiento
del proBDNF por proteasas extracelulares
y si no es escindido puede servir como un
ligando endógeno.
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Proteasas Extracelulares Específicas
•
La más significativa es la serin proteasa plasmina que es expresada como
plasminógeno. Su activación se realiza por el activador tisular de
plasminógeno (tPA), ambos son ampliamente expresados en el sistema
nervioso.
•
En el cerebro, el plasminógeno es expresado exclusivamente en las
neuronas, y esta presente en el espacio extracelular, particularmente en la
hendidura sináptica.
•
El tPA es secretado desde los axones terminales en el espacio extracelular
y esta secreción depende de la actividad neuronal de alta frecuencia, por lo
que se considera que este es la clave que inicia la cascada tPA–plasmina–
proneurotrofina.
•
Otras enzimas son diversas metaloproteinasas de la matriz (MMP3 y
MMP7), hidrolizan el proNGF y proBDNF, el Zn puede activarl a estas
proteinasas.
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Efectos Yin Yang: efectos opuestos
• Las neurotrofinas maduras se ligan
preferentemente a los receptores Trk para
aumentar la supervivencia celular mientras que
las proneurotrofinas no procesadas se ligan a
los receptores p75 para inducir muerte celular.
¿Qué circunstancias hacen que una neurotrofina
tenga un efecto de supervivencia o de
apoptosis?
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Un concepto emergente
es que las dos distintas
clases de receptores,
Trk y p75NTR,
preferentemente ligan
neurotrofinas maduras
y proneurotrofinas
respectivamente, para
elucidar respuestas
biológicas opuestas.
LTD, long-term
depression; LTP, longterm potentiation.
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Neurotrofinas y supervivencia celular
• La administración de neurotrofinas maduras a
regiones específicas del cerebro ha mostrado el
rescate neuronal de pérdida asociada con el
envejecimiento o inducida por agresiones
químicas.
• Contrariamente la deleción de genes
específicos de neurotrofinas resultan en la
pérdida selectiva de ciertas poblaciones de
neuronas que dependen de la neurotrofina para
su supervivencia.
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Neurotrofinas y supervivencia celular
• Los efectos de supervivencia de las
neurotrofinas son mediados por los
receptoresTrk, se demuestra cuando los
efectos de las neurotrofinas son
eliminados en células que carecen de los
respectivos receptores Trk.
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Proneurotrofinas y muerte celular
• La unión de proneurotrofina a p75NTR conduce
a muerte celular.
• Diversos estudios han comprobado que la
actividad promotora de muerte por estas
moléculas se produce en diversos tipos de
células como oligodendrocitos, células de
Schwann, neuronas corticoespinales,
fotorreceptores, células del músculo liso y
células ganglionares de la cervical superior.
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Proneurotrofinas y muerte celular
• El p75NTR tiene muchos patrones de unión que
pueden producir receptores complejos como el
patron que une sortilina. Proteína que se une al
dominio pro del NGF o BDNF y sirve como un
correceptor con el p75NTR para mediar la
muerte celular.
• La inhibición o expresión de la sortilina en las
neuronas que normalmente expresan p75NTR,
suprimen o aumentan la muerte celular mediada
por proNGF, respectivamente, es decir su
presencia o ausencia determina si el receptor
funciona como un receptor de muerte.
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a | Molecular cascade of brain-derived neurotrophic
factor (BDNF) processing in late-phase long-term
potentiation (L-LTP). In response to theta-burst
stimulation (TBS), tissue plasminogen activator (tPA)
is secreted into the synaptic cleft and cleaves the
extracellular protease plasminogen to yield plasmin
(1). Plasmin then cleaves proBDNF (the precursor of
BDNF, which is released in an activity-dependent
manner), yielding mature BDNF (mBDNF) (2).
mBDNF binds to TrkB and triggers a series of
downstream signalling pathways to induce LTP (3).
During the maintenance stage of LTP, mBDNF might
be generated by intracellular cleavage after
postsynaptic transcription and translation (4). By
contrast, proBDNF secreted extracellularly remains
uncleaved after low-frequency stimulation (LFS).
Uncleaved proBDNF binds to the p75 neurotrophin
receptor (p75NTR) (5) to facilitate the induction of
long-term depression (LTD), possibly through the
regulation of NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor
NR2B subunit expression.
b | Morphological alterations in synapses induced by
pro- and mature BDNF. Left, BDNF–Trk signalling
might be an active mechanism that converts activityinduced molecular signals into structural plasticity,
contributing to synapse formation. Right, proBDNF–
p75NTR signalling might be important in translating
activity-dependent signals into negative modulation of
structural plasticity, contributing to synapse retraction.
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