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Neuropéptidos
Silvia Suárez Cunza
Neuroquímica – 2009-II
Maestría en Neurociencias
Neuropéptidos

Un neuropéptido es una cadena de dos o más aminoácidos
unidos por enlaces peptídicos que se diferencian de las
proteínas por la longitud de la cadena de aminoácidos, puede
variar desde dos aminoácidos (ej: carnosina) hasta más de 40
aminoácidos (CRH).

Actúan como neurotransmisores o neuromoduladores. En la
neurona presináptica aumentan o disminuyen la liberación de
neurotransmisores; en la postsináptica modulan la actividad
estos por alosterismo en los receptores o por interferencias con
los segundos mensajeros.

Sus funciones están relacionadas con la regulación del
mecanismo nervioso del aprendizaje y la memoria, regulación la
ingesta de la comida y bebida, regulación del comportamiento
sexual y el control del dolor, entre otros.
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

Neuropéptidos con actividad de
neurotransmisor actúan sobre canales
iónicos y sus acciones son rápidas y directas.
Neuropéptidos con actividad
neuromoduladora producen cambios
bioquímicos y sus efectos pueden durar
minutos, horas hasta días.
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Neuromoduladores

Neuromoduladores son sustancias endógenas, productos
del metabolismo, que se originan fuera de la sinapsis y que
modifican la excitabilidad neuronal, actúan de manera
similar a un neurotransmisor, con la diferencia de que no
queda restringido al espacio sináptico sino que se difunde
por el fluido extracelular.

Los neuromediadores son transmisores químicos que
aumentan las respuestas post sinápticas y se los ha
denominado segundos mensajeros.

Un neuromediador proteíco de membrana que
específicamente es un ligando, media la acción de una
sustancia sobre un determinado receptor. Por ejemplo, el
ligando endógeno para las benzodiacepinas o los
barbitúricos en el receptor GABA.
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
Los neurotransmisores y neuromoduladores
actúan como transmisores o propagadores de
mensajes específicos o primeros mensajeros,
que al activar al sistema trasductor de la
adenilato ciclasa membranal, activan al sistema
amplificador que transforma al ATP o GTP en
AMPc o GMPc o segundo mensajero, que al
activar diversos componentes enzimáticos, dan
orígen a la respuesta celular.
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Lugar de origen

Hay péptidos neurohipofisarios (producidos por el lóbulos
posterior de la neurohipófisis): ACTH, oxitocina, prolactina

Péptidos hipotalámicos (producidos por el hipotálamo, que
controlan en gran manera al sistema endocrino): TRH, CRF,
somatostatina

Péptidos gastrointestinales: sustancia P, Caeralina,
Colecistocinina, Factor de Crecimiento Insulínico (IGF),
Galanina, Gastrina, Glucagón, Insulina, Insulina B, Péptido YY,
Péptido intestinal vasoactivo (VIP), PHM-27, Polipéptido gástrico
inhibidor, Polipéptido gástrico liberador, Secretina

Péptidos opiáceos endógenos: endorfinas, encefalinas
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Familias de neuropéptidos

Oxitocina/vasopresina.

Taquiquininas (que incluye la sustancia P, la kassinina, la eledoisina y la
neuroquinina A, Espantida, Filomedusina, Fisalaemianina, Kasinina,
Neurocinina A, Neurocinina B, Substancia P, Uperoleína).

Péptidos relacionados con el glucagon (que incluye el VIP, la secretina, la
hormona liberadora de la hormona de crecimiento —GHRH1-24—, etc)


Péptidos relacionados con polipéptidos pancreáticos (que incluye al
neuropéptido Y, entre otros).

Péptidos opioides (que incluye las prohormonas proopiomelanocortina, la
proencefalina, la prodinorfina y sus derivados, como las endorfinas y las
encefalinas).

Otros: ATP, Oxido nítrico, Substancia desplazadora de la clonidina, carnosina.
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Clasificación




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Péptidos opiodes:
 Met-encefalina, Leu-encefalina
 Alfa-endorfina, N-acetil-b-endorfina, a-neoendorfina,
bneoendorfina.
 Dinorfina A, dinorfina B.
Péptidos gastrointestinales:
 Sustancia
A, neurocinina A, neurocinina B, VIP,
colecistocinina, gastrina, neurotensina, neuropéptido g,
bombesina, galanina.
Péptidos hipotálamo-hipofisiarios:
 Alfa-MSH,
ACTH, vasopresina, oxitocina, TRH,
somatostatina, CRH, GHRH, GnRH.
Otros:
 Bradicinina, neuropéptido Y, atriopeptinas, ….
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


Péptidos opioides: son neuromoduladores de las vías del dolor,
derivan de tres moléculas precursoras, proopiomelanocortina,
proencefalinas y prodinorfinas.
Su acción es principalmente inhibitoria a nivel de la célula
postsináptica; en la presináptica su función es básicamente
inhibitoria de la liberación del neurotransmisor.
Péptidos hipotálamo-hipofisiarios: inicialmente conocidos por
su acción hormonal, actualmente también se les reconoce por su
distribución en neuronas de diversas áreas del sistema nervioso.
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
Péptidos gastrointestinales: originalmente
aislados de las células del sistema
gastrointestinal, están constituidos por una
variedad de familias de neuropéptidos.
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Biosíntesis de neuropéptidos


La biosíntesis, es muy similar entre todos
ellos y se parece al de las hormonas
proteicas y otras proteínas secretoras.
El RNAm se sintetiza en el soma y después
se traduce en los ribosomas de las dendritas,
dando lugar a péptidos que se secretan
como neurotransmisores.
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Biosíntesis de neuropéptidos






Síntesis de un péptido precursor o pre-proteínas
Desplazamiento a las cisternas del retículo endoplasmático,
donde se desintegra la secuencia \"pre\“: se produce una
proproteína.
Transporte al aparato de Golgi donde van a escindirse para
producir péptidos más cortos.
Posteriormente para que tenga lugar la finalización del proceso
postranslacional van a ser reunidas en los gránulos
neurosecretores.
Transporte a los terminales nerviosos para su almacenamiento y
posterior liberación.
Puede tener lugar una amidación en el terminal carboxilo (C) y
una acetilación del terminal amino (N), se pueden constituir
uniones de disulfuro, ciclarse el glutamato, etc.
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Inactivación de neuropéptidos

Una vez liberado en la sinapsis como un neurotransmisor se produce la
difusión del neuropéptido pudiendo ejercer otros efectos a grandes
distancias del lugar de secreción, y que afecta a grupos neuronales y
otras áreas de intervención: neuromodulador.

Luego no son recaptados y reciclados por la neurona y se deduce que
la cantidad de péptidos que se vayan a liberar depende de los
almacenamientos adecuados de sus proteínas precursoras.

En cuanto a su desactivación, al no haberse encontrado sistemas de
transporte de membrana efectivos, parece que ésta se lleva a cabo por
medio de la acción de las peptidasas activas.
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Neuropéptidos
opioides
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Esquema de los genes que codifican para péptidos
opioides
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A: Preproopiomelanocortina (PPOMC) y sus fragmentos b-endorfina,
hormona estimulante de los melanocitos a, b y g (a, b y g-MSH),
hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y hormona lipotrópica b (b-LPH).
B: Preproencefalina (PPENK) y sus fragmentos metionina-encefalina (Metenk), leucina-encefalina (Leu-enk), péptido E y F.
C: Preprodinorfina (PPDYN) y sus fragmentos a y b neoendorfina,
dinorfina A, B y 1-8 (DinA, DinB y Din1-8).
D: prepronociceptina (PPNOC) y sus fragmentos nocistatina, nociceptina y
prepronociceptina154-181, (PPNOC 154-181).
(Modificado de Feldman y cols., 1997.)
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POMC (266 aa)
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Gen POMC
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Inducción de la síntesis de eumelanina por la α-MSH: La ruta de p53 es activada por la radiación UV o por daño
químico al DNA, y este transactiva la transcripción POMC como un factor transcripcional. El POMC mRNA sigue la
secuencia de traducción para una proteína y los diferentes neuropéptidos son generados por un procesamiento tejido
específico y la modificación post- translación incluye la actividad de rompimiento por endopeptidasa y exopeptidasa, αamidación y acetilación, produciendo los miembros de la familia melanocortina como el eumelanina.
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

La proopiomelanocortina, que puede dar lugar a un mínimo de
ocho hormonas a partir de un solo producto génico. No todos los
productos aparecen a la vez en un solo tipo de célula, sino que
se producen en células separadas en función de su contenido en
proteasas específicas, necesarias para cortar el propéptido (prohormona), de controles metabólicos específicos y de diferentes
reguladores positivos.
Así, mientras que la proopiomelanocortina se expresa tanto en la
célula corticotropa de la hipófisis anterior como en la célula de la
pars intermedia, los estímulos y productos son diferentes.
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b-endorfina
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-LysAsn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu.
Met-encefalina
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
Leu-encefalina
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
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Sustancia P

La sustancia P: primera sustancia neuroactiva que se propone
como neurotransmisor. Posteriormente, fue identificada como el
primer neuropéptido activo y se propuso como neurotransmisor.

Contiene once aminoácidos, de los cuales los seis
correspondientes al extremo C-terminal son esenciales para su
actividad biológica
Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2

Estimula la contracción de los músculos lisos vasculares y
extravasculares, provoca un intenso refuerzo de la salivación.

Presenta propiedades hipotensoras potentes no bloqueada por
la atropina.
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
Distribución
Se ha demostrado la presencia de Sustancia P
en el cerebro y otras regiones del el SNP (iris,
piel, vía nigroestrialtal, glándulas salivales) y en
la mayor parte de las áreas del SNC, con
concentraciones elevadas en el hipotálamo y en
el asta dorsal de la médula espinal, su
concentración en la sustancia negra es la más
alta hasta ahora reportada.
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
Como neurotransmisor: Se ha establecido la liberación de
sustancia P relacionada con el estímulo y dependiente de
calcio, al parecer es empleado como neurotransmisor por
los ganglios para sinapsis sensitivas.

Se cree que la Sustancia P ejerce una función de
neurotransmisor excitador sensorial primario en la médula
espinal y en los ganglios simpáticos.

Las endorfinas, morfinas inhiben la liberación de Sustancia
P de cortes del núcleo trigeminal.
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
Probablemente la inactivación de la sustancia P liberada como
neurotransmisor ocurra por medio de la metaloendopeptidasa
neutra unida a la membrana, que ejerce una acción selectiva
sobre la sustancia P y muestra una distribución subcelular
paralela a la de la sustancia P y de sus receptores.

Por tanto, la sustancia P parece ejercer una función de
neurotransmisor excitador sensorial primario en la médula
espinal y en los ganglios simpáticos.

Igualmente, también actúa la sustancia P como neurotransmisor
del SNC y del sistema nervioso periférico (SNP): en el iris, la piel
y la vía nigroestriatal, donde se ha detectado la concentración
más alta y se libera a partir de estímulos despolarizantes en
cortes de esta sustancia negra.

Esta liberación desaparece por la acción sensible del GABA a la
picrotoxina, esto indica un control presináptico por medio de los
receptores GABAérgicos.
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
Antes se pensaba, por su similar distribución, que la sustancia P y la
dopamina coexistían en los terminales dopaminérgicos de la corteza
prefrontal.

Pero por medio de estudios se ha demostrado que esto no es así, la
pérdida de uno de ellos no va unida a la del otro; no obstante, hay
pruebas de la interacción de las neuronas que contienen sustancia P
con los sistemas dopaminérgicos.

También coexiste la serotonina con la sustancia P en los núcleos del
rafe del tronco encefálico. Se ha demostrado que ambas coexisten con
la hormona liberadora de tirotropina (TRH).

La depleción de estas tres sustancias tienen lugar cuando se destruyen
las neuronas del rafe con la neurotoxina 5,7-dihidroxitriptamina.
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Receptor de la Sustancia P
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Receptor de Sustancia P

Por medio de estudios de ligandos y de bioanálisis se han detectado
receptores específicos para la sustancia P. Se sabe que las acciones
mediadas por la sustancia P son relativamente lentas y persistentes y se
desencadenan frecuentemente por concentraciones muy bajas del
péptido, lo que indica la existencia de un lugar receptor de alta afinidad.

La interacción del receptor con esta sustancia trae consigo alteraciones
del recambio del fosfatidil inositol y movilización del calcio celular, pero
parece que no está mediada por nucleótidos cíclicos.
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Sustancia P y mecanismo del dolor

Al lesionarse los tejidos, se descargan enzimas proteolíticas, que
actúan a nivel local sobre las proteínas tisulares para librar
sustancias que excitan a nociceptores periféricos, la
estimulación directa de los nociceptores hace que se
descarguen sustancias que incrementan la percepción del dolor,
la sustancia P es el mejor estudiado de estos nociceptores, se
descarga desde las terminales nerviosas de las fibras C en la
piel durante la estimulación nerviosa periférica.

Produce eritema al dilatar los vasos cutáneos, y edema por
descarga de histamina. En animales la sustancia P excita a
neuronas nociceptivas del ganglio de la raíz dorsal y del asta
dorsal, si las fibras que funcionan por medio de la sustancia P
son destruidas produce analgesia.
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
La sustancia P está relacionada con los mecanismos dolorosos,
ya que está presente en las fibras C, que son unos aferentes
primarios relacionados con la neurotransmisión del dolor. Se ha
comprobado que si se inyectan antagonistas de la sustancia P
en la médula espinal sobreviene una acción analgésica, además
ésta también reduce el tiempo de acción frente a los estímulos
dolorosos y da lugar a otras respuestas de comportamiento. Por
lo tanto, la sustancia P media la recepción del dolor.

Los analgésicos opiáceos morfina y las endorfinas inhiben la
liberación de la sustancia P en el núcleo trigeminal, que
transmite la información dolorosa, por lo tanto parece que hay
alguna relación entre la sustancia P y los neurotransmisores
opioides endógenos implicados en los procesos de analgesia del
SNC.
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Neuroquímica del dolor
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Estímulos inmunológicos y no inmunológicos que inducen la degranulación de los mastocitos
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
Neural modulation of inflammation; some of the major pathways.
Neural modulation can have both proinflammatory (left) and antiinflammatory (right) effects. In response to noxious stimuli or
tissue injury, unmyelinated sensory C fibers release
proinflammatory tachykinins such as substance P; substance P
induces vasodilation and increases endothelial permeability and
inflammatory cell influx. In addition, ligation of the neurokinin-1
receptor (NK-1R) on inflammatory cells leads to further release of
substance P and proinflammatory cytokines. The cholinergic antiinflammatory pathway signals through the efferent vagus nerve
and is mediated primarily by nicotinic acetylcholine receptors on
tissue macrophages -- the pathway leads to decreased NF-κB
activation, preservation of HMGB1 nuclear localization and
decreased production of proinflammatory cytokines.
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
Activation of the sympathetic nervous system also has
predominantly anti-inflammatory effects that are mediated
through direct nerve to immune cell interaction or through the
adrenal neuro-endocrine axis. Interaction of norepinephrine and
epinephrine with ß-adrenergic receptors on immune cells leads
to decreased production of proinflammatory cytokines and
increased production of anti-inflammatory cytokines. In the very
early stages of acute inflammation, catecholamines may also
exert some proinflammatory effects through the α2
aderenoreceptor on macrophages. Wang et al. decreased
mortality from sepsis in mice, using nicotine to activate the
cholinergic anti-inflammatory pathway.
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Otros neuropéptidos

Péptidos orexígenos: los más conocidos son el
neuropéptido Y (NPY), hipocretina/orexina.

Péptidos anoréxigenos: se conocen igualmente
dos neuropéptidos anorexígenos o supresores del
apetito: la pro-opiomelanocortina, y la transcriptasa
relacionada con la cocaína-amfetamina (CArT)
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

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El neuropéptido Y (NPY) es un
neurotransmisor péptido de 36
aminoácidos que se encuentra en el
cerebro y el sistema nervioso
autónomo, y actúa aumentando los
efectos vasoconstrictores de las
neuronas noradrenérgicas.
El NPY ha sido asociado con varios
procesos fisiológicos cerebrales,
incluyendo la regulación del balance
energético, la memoria, el aprendizaje y
la epilepsia.
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Esquema de los
mecanismos de
regulación del apetito.
NPY: neuropéptido Y;
AGRP: agouti related
protein; POMC:
proopiomelanocortina;
CART: cocaine and
amphetamine-regulated
transcript; PYY: polipétido
YY; PP: polipéptido
pancreático; CCK:
colecistocinina; GLP-1:
glucagon-like peptide-1;
OXM: oxintomodulina
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Síntesis de Carnosina

La carnosina es un dipéptido endógeno expresado en diversos tejidos
del cuerpo, incluyendo el sistema nervioso central, donde es
principalmente encontrado en las células gliales y ependimales.

Es sintetizada por la carnosina sintetasa, que condensa la alanina e
histidina en presencia de ATP y magnesio, desciende también su
actividad en el bulbo tras la desaferentación que resulta de la
destrucción de las células receptoras epiteliales.
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
Es inactivada por la carnosinasa es una peptidasa que hidroliza
en presencia de manganeso o cualquier otro catión divalente.

La enzima está presente en la mucosa olfatoria y en el bulbo,
siendo en la primera donde tiene mayor actividad.

Estudios in vitro e in vivo han revelado que la carnosina puede
ejercer efectos neuroprotectores a través de varios mecanismos
como buffer citosólico, actividad antioxidante, excitoxicidad
antiglutamaérgico, y propiedades quelantes de metales.
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