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Farmacología de
Antivirales
Virus
“Los virus son parásitos intracelulares
obligados que consisten en DNA o RNA
con cubierta proteica llamada a capside”
•
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 11th Ed. (2006)
Clasificación
Virus DNA
• Poxvirus (viruela)
• Herpesvirus (varicella,
herpes zoster, oral y
genital)
• Adenovirus (conjuntivitis,
dolor de garganta)
• Hepadnavirus (hepatitis B)
• Papillomavirus (verrugas)
Virus RNA
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Rubella virus (German measles)
Rhabdovirus (rabia)
Picornavirus (poliomielitis,
meningitis, resfríos, hepatitis A)
Arenavirus (meningitis, fiebre de
Lassa)
Flavivirus (West Nile
meningoencefalitis, fiebre amarilla,
hepatitis C)
Ortomixovirus (influenza)
Paramixovirus (sarampion,
paperas)
Coronavirus (resfríos, SARS)
Retrovirus (HIV)
Replicación
Replicación
Transmisión
• Vía aérea: ej. virus de
la influenza
• Vía alimentos o agua:
ej. Rotavirus
• Vía sexual: ej. HIV
• Vía vectores: ej. Virus
de la fiebre amarilla
Posibles consecuencias para las células
infectadas
Virology: Principles and Applications John B. Carter and Venetia A. Saunders
2007 John Wiley & Sons, Ltd
Antivirales
• En el 2009, se cumplen 50 años de que la síntesis de 5iodo-2´-deoxiuridina (IDU), el primer antiviral con licencia
para uso clínico fue reportada por Prusoff (1959).
• 50 años después de este reporte, existen
aproximadamente 50 antivirales disponibles en el
mercado, de los cuales 25 son para tratar HIV y los otros
25 para el tratamiento de HSV, CMV, HBV, HCV, o
influenza.
• En 1955, Frank Horsfall Jr. escribió “la mayor dificultad no
ha sido encontrar sustancias que inhiban la reproducción
de virus… sino descubrir sustancias que restrinjan la
multiplicación de virus en el ser humano sin causar al
mismo tiempo daño al paciente”
Antivirales
• En 1972, Schabel y Montgomery presentaron 22
estudios clínicos favorables en la efectividad de IDU
el tratamiento de queratitis herpética.
• En 1960 ara-A (Arabinosiladenina), derivado
arabinosil nucleósido, se sintetizó por Lee et al; el
cual se consideró como un potente agente anti
cáncer (Cohen, 1960; Schabel, 1968).
Posteriormente se mostró que era suficientemente no
tóxico para ser administrado sistémicamente.
• Richard Whitley y sus colegas mostraron en 1976
que ara-A (vidarabina) en la terapia de VZV en
pacientes inmunosuprimidos.
Antivirales
• La selectividad de la acción anti viral del aciclovir,
fue anunciada en la edición de diciembre de 1977
de “Proceedings of the US National Academy of
Sciences” (Elion et al.,1977), y su potencial antiviral
fue documentado meses después en marzo de
1978 en Nature.
• BVDU (descrito en 1979 en “Proc. Natl. Acad. Sci.
USA) De Clerq et al., 1979) y aciclovir fueron los
primeros antivirales verdaderamente selectivos.
Antivirales
Infecciones por HSV
•
•
•
•
•
•
•
Aciclovir
Valaciclovir
Famciclovir
Penciclovir (uso topico)
Idoxuridina (uso topico)
Trifluridina (uso topico)
Vidarabina (ya no es
utilizado)
Infecciones por VZV
•
•
•
•
Aciclovir
Valaciclovir
Famciclovir
Brivudina
Infecciones por CMV
•
•
•
•
•
Ganciclovir
Valganciclovir
Foscanet
Cidofovir
Fomivirsen
Antivirales
Infecciones crónicas por
HBV
•
•
•
•
•
•
Lamivudina
Adefovir dipivoxil
Entecabir
Telvibudina
Clevudina
Tenofovir disoproxil
fumarato (TDF)
Infecciones crónicas por
HCV
• Ribavirina + Interferón apegilado
Infecciones por el virus de
la Influenza
• Amantadina
• Rimantadina
• Zanamivir
• Oseltamivir
Farmacología de
agentes para
infecciones por
HSV y VZV
Aciclovir y Valaciclovir
E. De Clercq / Journal of Clinical Virology 30 (2004) 115–133
Aciclovir
• 200:1 TK HSV>TK
mamíferos
• ACV-TP 41-100 veces más
en células infectadas
• Micofenolato de Mofetilo
acción anti HSV al dGTP
• Mecanismos de resistencia
• Biodisponibilidad oral: 10 –
30%
Aciclovir
• t1/2eliminación plasmática
2.5 horas, rango 1.5 – 6 h
en pacientes con FR
normal
• Eliminación es por FG y ST
principalmente
• Se distribuye ampliamente
en los fluidos corporales,
incluyendo fluido vesicular,
humor acuoso y fluido
cerebroespinal.
• Aciclovir. Es un análogo de la guanidina que
precisa para foforilarse, y por tanto para
inhibir la DNA polimerasa, una enzima
• que sólo poseen los herpesvirus (timidina
cinasa).
ACICLOVIR
• Sus indicaciones
• son las infecciones por herpes simple y
varicela zoster. Un fármaco bastante seguro
que se puede dar en el embarazo.
• Su principal toxicidad, en dosis altas, es
nefrotoxicidad y neurotoxicidad
• El valaciclovir es un profármaco oral del
aciclovir.
• Penciclovir, y su profármaco famciclovir,
tienen las mismas indicaciones que el
aciclovir, con mejor farmacocinética oral.
USOS
APROBADOS
•
•
•
•
•
•
Tratamiento de HSV
Herpes Labial
Herpes Zoster
Encefalitis HSV
HSV Neonatal
HSV Mucocutánea en
inmunocomprometidos
• Varicella-Zoster
EN INVESTIGACIÓN
Prevención de reactivación
de HSV:
• En HIV Positivos
• Durante períodos de
neutropenia en pacientes
con leucemia aguda.
• En Trasplante de células
progenitoras
hematopoyéticas.
Valaciclovir
• Se transforma rápida y
completamente en
aciclovir luego de la
administración oral.
• Metabolismo de primer
paso-hidrólisis
• Biodisponibilidad
relativa de ACV hasta
70%
Usos Valaciclovir
Aprobados
• Tratamiento de Herpes Zoster en pacientes inmuno
comprometidos
• Tratamiento de Herpes Genital de primer episodio.
• Tratamiento para supresión de Herpes Genital recurrente y
reducción de la transmisión heterosexual de Herpes Genital
en pacientes inmuno comprometidos.
• Supresión de Herpes Genital en infectados con HIV.
• Tratamiento de Herpes Labial.
Aciclovir y Valaciclovir
Efectos adversos
•
•
•
Aciclovir, generalmente bien
tolerado.
– Poca frecuencia: nauseas,
diarrea, rash o dolor de cabeza.
Dosis de Valaciclovir, asociado con
confusión, alucinaciones,
nefrotoxicidad.
Aciclovir IV: IR y efectos en SNC; IR
reversible en 5% pacientes.
Neurotoxicidad en 1 a 4% pacientes.
La Hemodialisis podría ser útil en
casos severos.
Interacciones
• Zidovudina + Aciclovir:
somnolencia severa y
letargo
• Ciclosporina + Aciclovir:
riesgo de nefrotoxicidad
• Aciclovir aclaramiento
renal de drogas que se
eliminan por secreción
renal activa como
Metrotexate
Penciclovir y Famciclovir
Penciclovir y Famciclovir
• Mecanismo de acción y
resistencia similar a ACV
• Similar en espectro de
acción y potencia que el
aciclovir en HSV y VZV
• Biodisponibilidad 65 a 77%
tras la administración oral
de Famciclovir
• Se metaboliza por medio
de deacetilación de la
cadena lateral y oxidación
del anillo de purina
(intestino)
• Alimentos retardan absorción
• t1/2 de eliminación plasmática
aprox. 2 h
• 90% de la droga es secretada
sin cambios en orina
• Hemodiálisis remueve
eficientemente el penciclovir
• EA: dolor de cabeza, diarrea
y nauseas. Urticaria, rash,
alucinaciones (adultos
mayores)
USOS
Aprobados para Penciclovir
• Tratamiento tópico para el
Herpes Simple Labial
(ampollas febriles)
Aprobados para
Famciclovir
• Manejo de Herpes Zoster
Agudo
• Tx y supresión de
episodios recurrentes de
Herpes Genital de inmuno
comprometidos.
• Tx de Herpes Simple
Genital y Muco cutáneo en
pacientes con HIV
Idoxuridina (IDU)
• Mecanismo: inhibe la
síntesis de DNA, se
incorpora al DNA tras
ser fosforilado
• Uso aprobado en
queratitis por HSV.
• RA: dolor, inflamación
y prurito en ojos o
párpados
USOS
Aprobados
• Manifestaciones cutáneas del herpes simple
y del herpes zoster.
Trifluridine (TFT)
• Inhibe irreversiblemente la
Timidilato sintasa; y TFTTP es un inhibidor
competitivo de TimidineTP, TFT se incorpora al
DNA viral y celular.
• Tx de queratoconjuntivitis
primaria y queratitis
epitileal recurrente
USOS
Aprobados
• Tratamiento de queratoconjuntivitis y
queratitis recurrente epitelial causada por
HSV de tipo I y II
Brivudina
Brivudina
• Más noble que IDU y TFT
en inhibir la replicación de
HSV-1
• Su actividad se restringe a
HSV-1 y VZV (De Clerq et
al, 1980); pero inactivo
contra HSV-2
• Dosis y frecuencia
recomendadas: 125 mg VO
día por 7 dias
Brivudina
•
•
•
Parámetros farmacocinéticos:
– Concentración máx plasmática:
1.7 mg/ml
– Tiempo para concentración
plasmática máx: 1 h
– Volumen de distribución: 75 L
– t1/2 de eliminación plasmática
aprox. 16 horas.
Efectos adversos
– Nause y otros efectos GI; dolor
de cabeza
Interacciones
– 5-FU ( niveles de 5-FU)
– Capecitabina
Brivudina vs Aciclovir
Brivudina
Farmacología de
agentes para
Infecciones por
CMV
• Ganciclovir. Fármaco con indicación en las
infecciones por citomegalovirus en pacientes
con SIDA y en los receptores de trasplantes.
Se administra por vía intravenosa (el
valganciclovir se administra vía oral)
• Su principal toxicidad es la depresión de la
medula ósea
Ganciclovir y Valganciclovir
• Valganciclovir
prodroga de
ganciclovir
– Biodisponibilidad
oral GCV: 6 a 9%
con alimentos
– Luego de la
administración oral
de VGCV: 61% GCV
Ganciclovir y Valganciclovir
• Mecanismo de acción: GCV
inhibe la síntesis de DNA
– GCV-MP
HSV-TK o
fosfostransferasa codificada
por UL 97 en la infección por
CMV
– GCV-DP y GCV-TP se
forman por enzimas celulares
– GCV-TP se incorpora al DNA
– Al menos 10 veces es la
Conc. de GCV-TP en células
infectadas que en las no
infectadas
• t1/2 de eliminación intracelular>
24 horas
• 90% de GCV se elimina intacto
por secreción renal por medio de
FG y ST
• Efectos adversos:
Mielosupresión principalmente
– Neutropenia: 15 a 40% pacientes
– Trombocitopenia: 5 a 20%
– Tx Neutropenia con G-CSF
(Filgrastim)
• VGCV oral
– Se asocia con dolor de cabeza y
molestias GI + neutropenia
USOS DEL GANCICLOVIR
Aprobados
Parenteral: Tx de retinitis CMV en
inmuno comprometidos incluidos
pacientes con SIDA.
Profilaxis de infección por CMV
en pacientes trasplantados.
Oral: Alternativo a formulación IV
para mantenimiento de tx de
retinitis de CMV en pacientes
inmunocomprometidos incluidos
pacientes con SIDA.
Implante: Tx de retinitis por CMV
En Investigación
En combinación con Foscarnet
en pacientes con recaídas
después de monoterapia con
cualquiera de las dos drogas.
USOS DEL VALGANCICLOVIR
Aprobados
• Tratamiento del CMV
• Retinitis en pacientes con SIDA
• Prevención de enfermedad por CMV en
pacientes de alto riesgo (trasplante de riñón,
corazón, riñón/páncreas)
• cidofovir se caracteriza por una vida media
intracelular muylarga, lo que permite su
administración una vez a la semana, en
infecciones por citomegalovirus.
Cidofovir
• Baja biodisponibilidad oral
• t1/2 de eliminación aprox. 2.6 h
• Vd: 0.54 L/Kg; niveles bajos en
CSF
• Se elimina vía renal por medio
de FG y ST
• Efectos adversos:
– Nefrotoxicidad
principalmente (probenecid
oral y rehidratación reducen
el riesgo)
Cidofovir
• Disfunción tubular proximal:
proteinuria, azotemia, glicosuria,
acidosis metabólica, poco
común Síndrome de Fanconi
• Transportador anionico sensible
a Probenecid media la captura
de Cidofovir en células
epiteliales del túbulo proximal.
• Dosis altas de probenecid
bloquean el transporte tubular de
cidofovir reduciendo el
aclaramiento renal y
nefrotoxicidad asociada.
Mecanismo de acción de Cidofovir
USOS
Aprobados
• Tratamiento de Retinitis por CMV en
pacientes con SIDA
NOTA: Debe ser administrado junto con
Probenecid
• Foscarnet. Es un pirofosfato que inhibe la
DNA polimerasa viral del herpes y la
transcriptasa inversa del VIH-1.
• Es eficaz en el tratmiento de infecciones por
citomegalovirus, herpes simple o varicela
zoster, cuando son resistentes a ganciclovir
y aciclovir respectivamente o hay
mielosupresión previa.
• Es nefrotóxico y altera el metabolismo del
calcio, el potasio y el magnesio,
• pudiendo producir déficit de estos iones
Foscarnet
MECANISMO DE ACCIÓN
Análogo de Pirofosfato que actúa como
inhibidor no competitivo de muchas
ADN y ARN polimerasas virales, así
como con la transcriptasa reversa en
HIV.
No requiere activación por parte de la
Timidina Kinasa.
En la mayoría de los pacientes causa
falla renal durante el tx.
FOSCARNET
t1/2: 3h
Excreción: Urinaria
RA:
>10%:
- SNC: Fiebre (65%), Dolor de cabeza
(26%)
- GI: Náuseas (47%), Diarrea (30%),
Vómito
- Anemia (33%)
- Renal: Función renal anormal/
disminución de aclaramiento de
creatinina (27%)
INTERACCIONES
Aumenta el efecto/Toxicidad:
Ciprofloxacina (o otras FQ’s ). Junto
con ciclosporina efecto sinérgico.
Evitar drogas nefrotóxicas
(Anfotericina B, Aminoglucósidos),
para disminuir riesgo renal con
Foscarnet.
Con Inhibidores de Proteasa se ha
visto asociado con aumento de
riesgo de falla renal
USOS
Aprobados
En investigación
• Tx de infecciones por
Herpes Virus cuando hay
resistencia al Aciclovir
(HSV, VZV) o resistencia al
Ganciclovir (CMV).
• Otras infecciones por CMV
en personas con
intolerancia al Ganciclovir.
• Tx de retinitis por CMV en
personas con SIDA
• Puede darse junto con
Ganciclovir en pacientes
con recaídas después de
monoterapia con
cualquiera de las dos
drogas.
FOMIVIRSEN
Utilizado en el Tx de Retinitis por CMV en
pacientes inmunocomprometidos incluidos
los que tienen SIDA.
Es un oligonucleótido con uniones de
fosforotionaro (resistentes a la
degradación por parte de nucleasas) y
contienen la secuencia:
5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3'
Mecanismo
•
Oligonucleótido que
bloquea la translación
del ARNm viral ya que
se une a un segmento
codificador en una
región específica del
gen del CMV.
•
Es la primer droga
antisense aprobada por
FDA (1998), previene
que se produzcan la
proteína IE2, la cual es
esencial en la
producción de la
infección por CMV.
FOMIVIRSEN
RA:
INTERACCIONES
• Uveitis en 25% de los
pacientes.
• No se recomienda el uso
en pacientes que han
utilizado recientemente IV,
Intravitreal Cidofovir debido
a que aumenta el riesgo de
inflamación ocular.
• 5-20% pacientes: Visión
borrosa, cataratas,
cambios de color en la
visión, aumento de presión
intraocular, fotofobia,
problemas de retina.
Farmacología de
agentes para
infecciones por
Influenza
ADAMANTANOS
• Activas con virus de influenza A.
• Mecanismo de acción: unión a M2 y bloqueo de los
canales iónicos. Impide el desnudamiento (no permite la
disminución del pH en el interior de la partícula viral
contenida en endosoma (función controlada por M2), que es
esencial para inducir cambios conformacionales en la HA
para permitir la fusión de membranas (envoltura viralmembrana del endosoma) y liberación de
ribonucleoproteína al citoplasma.
Mechanism of Action of and Development of Resistance to M2 Inhibitors
Hayden F. N Engl J Med 2006;354:785-788
AMANTADINA
• Buena absorción
• Biodisponibilidad: 86-90%
• Unión a proteínas: Func Renal normal ~ 67%; Hemodiálisis
~ 59%
• Vida media de eliminación: Func Renal normal 16 ± 6h,
Enfermedad renal de último estadío
• Metabolismo: No apreciable.
• Excreción: Orina (80-90% sin cambios) por filtración
glomerular y secreción tubular.
• INTERACCIONES: Aumentan el efecto: a nivel de SNC los
anticolinérgicos. HTC, Trimetroprim.
USOS
Aprobados:
• Profilaxis y Tratamiento de infección por influenza
tipo A.
• Tx de Parkinson
– Altera dopamina, propiedades como anticolinérgico, pero
más importante es el bloqueo de receptores NMDA.
• Tx para síntomas extrapiramidales inducidos por
drogas.
RIMANTADINA
• Vida media de eliminación: 25,4h
• Metabolismo: Hepático
• Excreción: Orina (<25% sin cambios)
INTERACCIONES:
• Aumentan el efecto: Cimetidina
• Disminuyen el efecto: Acetaminofén.
USOS
Aprobados:
• Profilaxis (adultos y niños mayores de un
año) y tratamiento por infección viral →
Influenza tipo A.
Inhibidores de Neuraminidasa
• Todos los virus de la gripe presentan en su superficie dos
glicoproteínas: una hemaglutinina y una neuraminidasa,
que son los antígenos que definen un tipo particular de virus
de la gripe.
• Sin la acción de la neuraminidasa, la infección viral
quedaría limitada a una sola replicación del virus,
insuficiente para causar la enfermedad de la gripe.
• Mecanismo: Inhibe el Virus de Influenza A y B alterando la
agregación y liberación de la partícula viral.
Mechanism of Action of Neuraminidase Inhibitors
Moscona A. N Engl J Med 2005;353:1363-1373
ZANAMIVIR
•
•
•
•
•
Absorción: Inhalación:4-17%
Unión a Proteínas: Plama: <10%
Vida media de eliminación: 2,5-5,1h
Metabolismo: Ninguno
Excreción: Orina y heces
• Interacciones:
• Disminuye el efecto terapéutico de la vacuna viva
atenuada del virus de influenza
USOS
Aprobados
• Tx de enfermedad aguda no complicada
debido a virus de la influenza A y B.
• Profilaxis contra virus influenza A y B
OSETALMIVIR
• Buena absorción
• Biodisponibilidad: 75% como osetalmivir carboxilato.
• Unión a proteínas: Osetalmivir carboxilato (3%), Osetalmivir
(42%)
• Vida media de eliminación: Osetalmivir (1-3h), Osetalmivir
carboxilato (6-10h)
• Metabolismo: Hepático (90%)
• Excreción: Orina (+90%) a Osetalmivir carboxilato, heces
• Interacciones: Disminuye el efecto de la vacuna del virus de
influenza
USOS
Aprobados
•
Tratamiento de enfermedad aguda no complicada debido a
influenza A y B en niños mayores de un año y en adultos
que han manifestado síntomas por más de dos días.
• Profilaxis contra virus influenza A y B en niños mayores de
un año y adultos.
• Se ha convertido en el tratamiento de elección en:
– Gripe aviar
– Gripe por influenza A H1N1
Direrectrices nacionales para prescripción y
despacho de oseltamivir
•
El tratamiento se administrará solamente a:
– Los casos sospechosos, probables o confirmar que, por su condición
clínica de severidad, califican como IRAG. El tratamiento se debe iniciar
en el momento y en el lugar de captación del paciente
– Los casos sospechoso, probables o confirmados que pertenecen a un
grupo de alto riesgo de sufrir complicaciones por influenza.
• Mujeres embarazadas con o sin factores de riesgo asociados
• Personas de cualquier edad que presentan algunas de las siguientes
enfermedades crónicas
–
–
–
–
–
–
–
Enfermedades pulmonares, incluida el asma
Insuficiencia cardiaca congestiva clase 2 o cardiopatías congénitas
Enfermedades renales, hepáticas o hematológicas con imunosupresión
Pacientes con HIV o inmunosuprimidos
Obesidad mórbida
Enfermedades metabólicas en niños
DM descompensada en cualquier edad.
Dosis de Oseltamivir
• Neumonías severas (incluye embarazadas obesas)
– Dosis inicial de carga: 300 mg STAT
– Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 días
• Neumonías en paciente obeso (IMC>30) (incluye embarazadas obesas)
– Dosis inicial de carga: 300 mg STAT
– Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 días
• Neumonías leves y moderadas
– Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 días
• Neumonías en embarazadas no obesas
– Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 días
• Pacientes sospechosos con factores de riesgo
– 75 mg bid por 5 días
Profilaxis
• La profilaxis con antivirales se dará solo en casos
muy calificados y previa valoración médica y
epidemiológica:
– Contactos cercanos de casos confirmados que
pertenecen a un grupo de alto riego
– Trabajadores de salud que no utilizaron el
equipo adecuado y estuvieron en contacto con
un caso confirmado o probable.
Farmacología de
agentes para
infecciones por
HBV y HCB
Interferón a-PEG y Rivabirina
• Interferón descubierto en 1957 por Isaacs y
Lindenmann
• Rivabirina descrita inicialmente por Sidwell et
al. en 1976
• Actualmente la terapia estándar contra HCV
se basa en la combinación de Interferón aPEG y Rivabirina (Manns et al. 2007)
Interferones
• Potentes citoquinas
– Antiviral
– Inmunomodulación
– antiproliferación
• PEG
– Enlentece la absorción
– Disminuye el
aclaramiento
– Concentraciones
séricas mayores y mas
prologadas
• EA:
– Pseudoinfluenza
– Dosis limitante:
mielosupresión con
agranulocitosis y
trombocitopenia;
neurotoxicidad
Tratamiento contra HBV
•
•
•
•
•
•
Lamivudina
Adefovir dipivoxil
Entecabir
Telvibudina
Clevudina
Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)
• Ribavirina. Es un análogo de la purina similar
a la guanosina. Está indicado en el
tratamiento de la infección por Virus Sincitial
• Respiratorio, hepatitis C asociada a
interferón alfa, fiebre de Lassa y fiebre
hemorrágica por Hantavirus. Es teratógeno y
• puede producir anemias severas reversibles
Antirretrovirales.
•
•
•
•
•
•
Zidovudina (AZT)
Mielotoxicidad (anemia
macrocítica, neutropenia
Didanosina (DDI)
Pancreatitis neuropatía
periférica
•
•
•
•
•
•
Zalcitabina (DDC)
Neuropatía periférica,
Estomatitis
Estavudina (d4T)
Pancreatitis *, neuropatía
periférica
•
•
•
•
•
•
•
Lamivudina (3TC)
y Emtricitabina (FTC)
Minima toxicidad
Abacavir (ABC)
Reacción alérgica grave
Síntomas respiratorios
(tos, dolor faringeo,disnea)
•
•
•
•
•
Tenofovir Tubulopatía proximal
Nevirapina
Exantema cutáneo ( 7%),
Hepatitis
Delavirdina Exantema cutáneo, cefalea
•
•
•
•
Efavirenz
Síntomas del SNC (pesadilla,
vértigo). Interferencia con
metadona, teratogéno)
•
•
•
•
•
Saquinavir Cefalea
Indinavir Nefrolitiasis
Ritonavir
Parestesias periorales, hepatitis,
alteración del gusto
•
•
•
•
•
Nelfinavir Diarrea
Fosamprenavir Exantema cutáneo
Lopinavir Astenia
Atazanavir Hiperbilirrubinemia
Tipranavir El más potente de todos