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Antivirales
Dr. Monge
Resumen por: Abigail González
Principios básicos
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Los virus son parásitos intracelulares obligados.
La replicación viral depende de los procesos de síntesis en la célula humana.
Los antivirales pueden tener actividad:
o A nivel de la entrada del virus a la célula
o A nivel de la salida del virus a la célula
o A nivel del interior de la célula
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Los inhibidores no selectivos de la replicación viral pueden interferir con la función celular del huésped y
producir toxicidad, mostrando efectos adversos. Se debe considerar el caso específico de cada paciente
ponderando riesgo vs. beneficio en la administración.
La investigación farmacológica busca compuestos químicos que inhiban funciones específicas de los virus y que
posean las siguientes características:
o Selectividad
o Estabilidad in vivo
o Carencia de efectos tóxicos
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Estos son los pasos de la replicación viral en los que se trata de interferir:
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Unión del virus a la célula del huésped
Adsorción y penetración celular
Descubrimiento del ácido nucleico del virus
Síntesis temprana de proteínas regulatorias
Síntesis de ARN o ADN
Síntesis tardía de proteínas estructurales (proteasas)
Ensamblaje de proteínas estructurales
Liberación de partículas virales
Medicamentos
A continuación se citan algunos de los medicamentos usados para el tratamiento de infecciones por virus del herpes
simple (HSV) y virus varicela zoster (VZV).
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Aciclovir (Oral, IV, tópico)
Valaciclovir (VO)
Famciclovir (VO)
Penciclovir (Tópico)
Docosanol (Tópico)
Trifluridina (Tópico)
Aciclovir (ACV) (Zovirax®)
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VO, IV, tópico
Presenta actividad contra:
o HSV-1
o HSV-2
o VZV
Presenta menor actividad contra:
o CMV
o Virus Epstein-Barr (EBV)
o HHV-6
Timidin cinasa viral
Mecanismo
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Necesita fosforilación en 3 pasos para su activación.
La timidin cinasa viral realiza la fosforilación inicial.
Tiene una gran selectividad por las células infectadas.
Finalmente se forma el Trifosfato de Aciclovir, este
inhibe la síntesis del ADN viral. Ver imagen a mano
derecha.
Trifosfato de Aciclovir
Farmacocinética
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Biodisponibilidad oral es del 15-20%. Este es el motivo por el cual se deben utilizar tantas dosis y su principal
inconveniente.
No se modifica con la ingesta de alimentos.
Tiene excreción por filtración glomerular y secreción tubular, tiene índice terapéutico bastante amplio.
Distribución amplia en líquidos y tejidos.
El LCR alcanza concentraciones del 50% de la concentración sérica.
Usos Clínicos
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Herpes Genital Primario
Herpes Genital Recurrente
o Se acorta el cuadro clínico.
o No cambia la frecuencia o gravedad de las recurrencias.
o Disminuye la transmisión sexual.
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Herpes labial: Mínimo efecto.
Varicela
o Disminución en el número total de lesiones.
o Menor duración de la enfermedad.
o Iniciar tx dentro de las primeras 24 horas de la erupción. Si se inicia después de 48 horas de iniciado el
cuadro la efectividad varía de manera importante.
o No afecta la adquisición de la inmunidad contra varicela.
Zoster
o Disminución en el número total de lesiones
o Menor duración de la enfermedad
o Iniciar tx dentro de las primeras 72 horas
Profilaxis en transplante de órganos (HSV)
Uso parenteral:
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Encefalitis por herpes simple
Infección neonatal por VHS
Varicela o zoster en huésped inmunocomprometido
Herpes mucocutáneo en huésped inmunocomprometido.
Dosis según cada caso:
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Herpes zoster: 400mg VO 5 veces al día, durante 5-10 días.
Herpes simple: 400 mg VO TID, durante 5-10 días.
Uso parenteral: 5 mg/kg c/8 horas.
o Si se está tratando una encefalitis (o mielitis transversa): 10 mg/kg IV cada 8 horas por 14-21 días.
Mecanismos de resistencia
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Alteración a nivel de la cinasa de timidita viral. No se da la fosforilación inicial y se genera la resistencia.
Alteración a nivel de la polimerasa de ADN.
Puede hacer resistencia cruzada con: ganciclovir, famciclovir, valanciclovir.
Foscamet, cidofovir y trifluridina, no requieren activarse por timidin cinasa, por lo cual son una alternativa para
la resistencia.
Efectos adversos
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Generalmente es bien tolerado.
Náusea, diarrea y cefalea.
Administración intravenosa relacionada con nefropatía cristalina (insuficiencia renal reversible). Pueden cursar
con obstrucción renal.
Toxicidad neurológica:
o Temblores
o Delirio
o Convulsiones
 Se previene con adecuada hidratación y administración lenta.
Valaciclovir (Rapivir®)
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Administración únicamente oral.
Se convierte en Aciclovir después de su administración oral.
Logra concentraciones séricas de 3 a 5 veces mayores que con Aciclovir.
Tiene mejor biodisponibilidad oral: 54%.
La CCSS no lo tiene, pero se puede solicitar.
Usos clínicos
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Herpes genital primario o recurrente.
Supresión de recurrencias frecuentes de herpes genital.
Herpes zoster
Herpes orolabial (tx de 1 día)
Prevención de CMV en trasplante de órganos.
Las ventajas del valaciclovir sobre el aciclovir en infecciones por herpes zoster:
1. Hay menor duración del dolor asociado a Zoster.
2. Menor frecuencia de neuralgia post-herpética.
3. Los índices de curación son similares. La eficacia clínica es similar a Aciclovir.
Efectos adversos
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Es bien tolerado.
Náusea, vómito o erupciones cutáneas.
Agitación, mareo, cefalea, aumento de enzimas hepáticas, anemia, neutropenia (raro)
A dosis elevadas: confusión, alucinaciones y crisis convulsivas.
En pacientes con SIDA:
o Intolerancia gastrointestinal
o Púrpura trombocitopénica
o Síndrome hemolítico urémico
A continuación se mencionan algunos antivirales usados para el tratamiento de las infeciones por CMV:
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Ganciclovir (IV, VO, inyección intra-ocular)
Valganciclovir (VO)
Foscarnet (IV)
Cidofovir (IV)
Ganciclovir (Cymevene®)
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Fue introducido a finales de 1980.
Requiere de tres fosforilaciones para activarse y ello ocurre gracias a la enzima fosfotransferasa UL97 viral.
Tiene gran predisposición para entrar a las células que presentan el CMV.
El ganciclovir inhibe la polimerasa de ADN viral.
Tiene actividad para:
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CMV
Virus Herpes Simple
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Virus Varicela Zoster
Virus Epstein-Barr
Virus Herpes Humano tipo 6 (HHV-6)
Herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV)
Es importante destacar que el ganciclovir es un análogo del Aciclovir pero su actividad es 100 veces mayor que la del
Aciclovir.
Farmacocinética
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Vías de administración: VO, IV, implantes intraoculares (en caso de los que tienen afectación ocular).
Tiene pobre biodisponibilidad oral: 6-9% (menor que el Aciclovir).
Su concentración en LCR alcanza 50% de la concentración sérica.
Es de eliminación renal.
Usos clínicos
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Retinitis por CMV en pacientes con SIDA.
Colitis, esofagitis, neumonitis por CMV.
Reducción de riesgo de sarcoma de Kaposi.
Reducción del riesgo de infección por CMV en receptores de transplante de órgano.
Vía intraocular en retinits por CMV, remplazo quirúrgico en 5-8 meses.
Tratamiento combinado (IV, oral) para CMV en implantes oculares para dar protección sistémica.
Mecanismo de resistencia
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La resistencia incrementa con el tiempo de uso.
El mecanismo más común de resistencia es la mutación de la fosfotransferasa UL97.
Se deben realizar pruebas de susceptibilidad antiviral sobre todo si se sospecha de resistencia clínica.
Reacciones adversas
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Por administración intravenosa: mielosupresión es el más común. Se debe solicitar leucograma cada dos días
para vavlorar al paciente.
Náuseas, diarrea, fiebre, erupción cutánea, cefalea, insomnio, neuropatía periférica.
En implantes oculares: desprendimiento de retina.
Toxicidad del SNC: confusión, crisis convulsivas, alteraciones psiquiátricas.
Hepatotoxicidad
Valganciclovir (Valcyte®)
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Es una prodroga que se hidroliza a ganciclovir, que sería la molécula activa.
Participan enzimas intestinales y hepáticas.
Tiene una mejor biodisponibilidad oral del 60%.
Se debe consumir con alimentos.
Unión a proteínas mínima.
Vía de eliminación renal: filtración glomerular y secreción tubular.
Usos clínicos
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Retinitis por CMV en SIDA.
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Prevención de enfermedad por CMV en pacientes de alto riesgo con transplante renal, de corazón y de riñónpáncreas.
Eventos adversos
Mismos que ganciclovir.
Foscarnet (Ácido fosfonofórmico)
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Se utiliza cuando el CMV tiene resistencia al ganciclovir.
Inhibe la polimerasas de ADN viral.
Inhibe la polimerasa de RNA y la transcriptasa reversa de VIH, por lo que se puede utilizar tanto para CMV como
para VIH.
No requiere fosforilación para su actividad.
Actividad viral:
o HSV
o VZV
o CMV
o EBV
o HHV-6
o HHV-8
o VIH
Farmacocinética
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Sólo para administración intravenosa.
Concentración en LCR 43-67% de la concentración sérica.
30% se deposita en hueso, con vida media de varios meses.
Excreción renal.
Ajustar a función renal.
Usos clínicos
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Retinitis por CMV
Colitis por CMV
Esofagitis por CMV
o Eficacia similar a ganciclovir
Infecciones por VHS resistentes a Aciclovir
Infecciones por VZV resistentes a Aciclovir
Sinergismo con ganciclovir para CMV o en caso de resistencia al mismo.
Efectos adversos
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Insuficiencia renal
Hipo/hiper calcemia
Hipo/hiper fosfatemia
Náusea, vómito, anemia y fatiga
Toxicidad en SNC (cefalea, alucinaciones, crisis convulsivas)
Precauciones:
 Tiene baja solubilidad necesitando de alto volumen de solución para diluirlo.
 Hidratación previene nefrotoxicidad.
Antivirales Anti-hepatitis
Los fármacos que existen son eficaces para suprimir, no son curativos. Estos se utilizan en el manejo
principalmente de la hepatitis B y C. El sistema inmune de un paciente con hepatitis genera interferón. La producción de
interferón por parte del sistema inmune busca “proteger a las células vecinas”. La célula afectada produce interferón.
Este provoca un cambio en los receptores de la membrana celular y el virus no puede ser incorporado a la célula. El
interferón también media la activación de los linfocitos T helper, T citotóxicos y la producción de anticuerpos por parte
de las células B (plasmáticas). La célula infiltrada por el virus anuncia su infección; esta se “suicida” exponiéndose
mediante el interferón. El problema se genera cuando el sistema inmune de un paciente no es capaz de contrarrestar el
ataque viral con el interferón. La respuesta del interferón no es suficiente y persiste la infección viral generándose lo que
conocemos como hepatitis crónica activa. Esta a largo plazo genera cirrosis y eventualmente un carcinoma.
Esto puede ocurrir tanto en pacientes con hepatitis anictérica (no sintomática) como en pacientes con clínica
florida.
Para ilustrar un poco mejor lo que el Dr. Monge explicó busqué un artículo del tema. Adjunto una imagen que explica de
manera gráfica, clara y breve la historia natural de la hepatitis C y el rol que el interferón juega en el proceso. Tomado
de: Heim, M. (2013) 25 years of interferon-based treatment of chronic hepatitis C: an epoch coming to an end. Nature
reviews: Inmunology. Volume 13. Páginas 535-542.
Sólo el 10% de los pacientes que presentan una infección por el virus de la hepatitis B desarrolla una infección
crónica. Estos valores varían si la hepatitis es generada por el virus de la hepatitis C; el 70% de los pacientes que
presentan esta infección cronifican (tal como se ilustra en la imagen). La meta del tratamiento en estos casos es evitar
la progresión de la patología a un proceso cirrótico.
La hepatitis B se puede prevenir mediante la vacunación y dado que la hepatits C se podría transmitir mediante
transfusiones sanguíneas, esta se prevendría mediante un control estricto de los bancos de sangre y sus donantes.
Interferón α
Existen varias formas:
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Interferón α 2a
Interferón α 2b
Interferón α 2a pegilado
Interferón α 2b pegilado
*Pegilado: Esto quiere decir que se le agregó una molécula de poli etilenglicol (PEG). La vida media del producto se
prolonga. Cuando utilizamos las formas NO pegiladas se debe administrar el medicamento aprox. 3-4 veces por semana,
mientras que las formas pegiladas se administran 1-2 veces por semana.
Son citoquinas endógenas con distintos tipos de actividad:
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Actividad antiviral
Actividad inmunomoduladora
Actividad antiproliferativas
Además tiene:
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Unión a receptores de membrana específicos de la superficie celular.
Supresión de proliferación celular e inhibición de la replicación viral.
El uso de las formas pegiladas se ha introducido en el mercado para el manejo de la infección crónica por HBV y HCV,
estas tienen:
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Menor excreción
Mejor absorción
Mayor vida media
Estabilidad en la concentración
Eliminación renal
Vía de administración: SC, IM
Usos clínicos
Interferón α 2b
 Hepatitis C Aguda
 Hepatitis C Crónica
 Hepatitis B Crónica
Interferón α 2a, α 2b, α 2a pegilado, α 2b pegilado
 Hepatitis C crónica
Efectos adversos
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Sd similar a la gripa (flu-like), hasta el 30%, tienen astenia, adinamia, etc.
Trombocitopenia
Granulocitopenia
Transaminasemia transitoria
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Artralgias y erupción cutánea
Síntomas neuropsiquiátricos
Neumonitis, mielosupresión, retinopatía.
Tratamiento para Hepatitis B
Se ha intentado utilizar medicamentos que supriman la replicación del HBV, NO ERRADICA el virus.
Algunos de los fármacos con potente actividad contra HBV son los Inhibidores nucleósidos y nucleótidos de transcriptasa
reversa (NRTIs). Algunos de estos son:
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Lamivudina
Emtricitabina
Tenofivir
Lamivudina
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Antes se llamaba 3TC®, es un análogo de citosina.
Tiene una mejor biodisponibilidad oral que otros (80%), no guarda relación con la ingesta de alimentos. Se
elimina a nivel renal (se reajusta en insf. renal).
 Los efectos adversos son náuseas, fatiga y cefalea.
 La vida media se prolonga en las células que tengan el virus, y se puede administrar aún en hepatopatía
descompensada.
 Inhibe la polimerasa de ADN viral (recordando que la mayoría son ARN virus, excepto el virus de hepatitis B).
 La probabilidad de seroconversión negativa al antígeno HBeAg es sólo del 17% (no se erradica el virus).
 El tratamiento crónico puede generar resistencia, aunque el perfil de seguridad del medicamento es bueno.
*En hepatitis B crónica se suele utilizar Interferón + Lamivudina.
Adefovinir (Dipivoxil)
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Está aprobado para el tratamiento de la infección por HBV. Se puede utilizar en caso de resistencia.
Mecanismo: Inhibición competitiva de polimerasa ADN de HBV.
Eliminación renal.
Se puede administrar en falla hepática descompensada.
Tratamiento prolongado por 72 semanas produce, seroconversión antiHBeAg hasta un 23% y presentan
mejoría histopatológica a nivel hepático.
Efectos adversos:
o Bien tolerado
o Nefrotoxicidad dependiente de dosis
o Acidosis láctica
o Esteatosis hepática
o Cefalea, diarrea, astenia, dolor abdominal.
Tratamiento de la Hepatitis C
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Objetivo primario: Erradicar el virus, aunque generalmente no se logra.
Respuesta viral sostenida: Ausencia de viremia detectable después de 6 meses de terminar el tratamiento.
Correlacionando con reducción del riesgo de carcinoma hepatocelular, mejoría histopatológica y regresión de la
cirrosis.
El medicamento de elección en hepatitis C es:
Interferón α pegilado (1 vez por semana) SC + Ribavirina VO diariamente.
Ribavirina
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Mecanismo de acción desconocido.
Inhibe la ARN polimerasa viral.
Tiene un espectro viral amplio, inhibe tanto ADN como ARN:
o Influenza A y B
o Parainfluenza
o Virus sincitial respiratorio
o Paramoxivirus
o HCV
o HIV-1
Tratamiento para la Influenza
Se abordarán las posibilidades de tx ante el virus de la influenza A y B:
1. Amantadina (Kinestrel®): Más usado.
2. Rimantadina (Gabirol®)
Amantidina y Rimantidina
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La rimantidina es un derivado α metilo de la amantadina, inhibe la denudación del ARN viral dentro de las
células, inhibiendo así la replicación viral. SOLO sirve en la influenza A.
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Como no es curativo, lo que se hace es utilizarlo al inicio de los síntomas.
La rimantidina es de 4-10 veces más activa que amantadina, se metaboliza por hígado y elimina por orina.
La amantadina se elimina por vía renal sin cambios.
Ambos se deben ajustar en Ins. Renal y la rimantidina en Ins. Hepática marcada.
Usos clínicos
Prevención de la enfermedad clínica de la influenza A (70-90%).
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Dosis:
o Amantadina 100mg dos veces al día.
o Rimantidina 200mg una vez al día.
Resultados:
o Tienen buena eficacia (70-90%) si se utilizan antes de la exposición, como preventivos.
o Profilaxis 1 a 2 días después del inicio de la influenza, reduce la fiebre y el malestar general en 1-2 días.
Efectos adversos
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Intolerancia gastrointestinal (náusea, anorexia).
Toxicidad a nivel de SNC (mareo, insomnio, nerviosismo, dificultad para concentrarse).
Mayor toxicidad con amantadina.
Zanamivir y Oseltamivir
El Dr. Monge sólo mencionó la existencia de estos medicamentos indicando que son inhibidores de neuroaminidasas
virales que se utilizan para infecciones por virus de influenza tipo A y B. Adjunto las diapositivas de igual manera para
efectos de examen.