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Microbioma intestinal y trasplante fecal en
infección por C. difficile
Dr. Samuel Ponce de León R.
Academia Nacional de Medicina
8 de abril, 2015
Caso Clínico
• Hombre de 67 años, obeso, con hipertensión arterial, osteo-artrosis,
y alergia a cotrimoxazol
• Tratamiento en hospital con antibióticos por diverticulitis.
Colonoscopía. Egresó con amoxicilina + ac. clavulánico
• Dos semanas post-egreso diarrea con moco y sangre, fiebre y dolor
abdominal. Clostridium difficile positivo. (Elisa, Toxinas, PCR)
• Hospitalización y tratamiento con metronidazol x 10 días
1ª recaída vancomicina oral x 10 días:
2ª recaída vancomicina oral x 30 días,
3ª recaída vancomicina x 15 días
4ª.recaída vancomicina indefinida.
• Se realiza trasplante fecal 8 meses después del Dx inicial
con desaparición de la diarrea al 2º-3er día
• Asintomático 3 años después.
Evolución de la epidemiología de C. difficile
• Incidencia en marcado aumento en los últimos 10 años
• Aumento en el número de casos adquiridos en la
comunidad (30% y más)
• Nuevos grupos de riesgo identificados (embarazadas,
niños)
• Incremento de la morbilidad y mortalidad atribuible a
diarrea por C. difficile en asociación con cepas
hipervirulentas (cepa 027)
• En AL pocos estudios. Actualmente es epidémica en
diversos institutos.
Impacto de la infección por C difficile
Impacto de la infección por
Clostridium difficile
Anualmente ( estimado )
• 453 000 infecciones
• 83 000 recurrencia ( 1º )
• 29 300 muertes
• 5-10% mortalidad atribuible
• 1000 000 000 dólares en exceso
NEJM 2015;372:825
Atención Urgente
Estimación de ICD de acuerdo al sitio de recolección de
muestra de materia fecal y exposición a la atención médica
.
Inicio en la comunidad relacionada a atención médica
Número Estimado de Casos
Casa de ancianos
NEJM 2015;372:825
Inicio hospitalario
Casos
Comunidad
Casos
Nosocomiales
Infect Control Hosp Epidemiol. 1991 Jun;12(6):349-55.
Hospital-acquired diarrhea in adults: a prospective case-controlled
study in Mexico.
NO se encontraron cepas de C.difficile productoras de toxinas
Infección por Clostridium difficile
Manifestaciones clínicas y desenlaces
PORTADOR
DIARREA LEVE
ASINTOMÁTICO AUTOLIMITADA
MODERADA
COLITIS
PSEUDOMEMBRANOSA
PERFORACIÓN
DEL COLON
CHOQUE
SÉPTICO
MUERTE
Nivel medio de toxina fecal (U/gram)
267
6.8
0.5
Infección por Clostridium difficile
Carga de Toxina,manifestaciones clínicas y
desenlaces
Portador Diarrea leve Diarrea
Colitis
Colon Choque Muerte
asintomático autolimitada moderada Pseudomembranosa perforado séptico
Lancet 2001; 357:158-9
Gastroent Clin N A 2001; 30:753-7
Recurrencia de la Infección
• Riesgo
– Diarrea inicial
– 1ª recurrencia
– 2ª recurrencia
15-30%
45%
60%
• La causa es el nuevo crecimiento de bacterias vegetativas de
esporas resistentes al Ab
• Ocurre 1-2 semanas después de completar el Tx
• Factores de riesgo:
– Edad > 65 años,
– Mujer blanca
– Co-morbilidades,
– Recurrencia previa,
– Cepa hiper-virulenta ~ 029 (NAP1)
Microbiota intestinal
La comunidad microbiológica del intestino humano
• La diversidad de la microbiota intestinal disminuye como
resultado de la administración de antibióticos.
• La mayoría de las bacterias es restituida al suspenderse Abs.
• Algunas bacterias permanecen suprimidas por largos
períodos
• Hasta 2 años después del uso de clindamicina
• Hasta 4 años después del Tx de H. pylori c/ claritromicina
+ omeprazo + metronidazol
– Sadowsky MJ, Whitman RL, eds. The Fecal Bacteria 2011.
Intervenciones terapéuticas contra C. difficile
Antibióticos:
Metronidazol, Vancomicina
 Recurrencia
 Luego del primer episodio: 15-30%
 Nueva recurrencia: 65%
 Recurrencia con Vancomicina: 45%
• Reducción progresiva de la dosis: 31%
• Pulsos: 14%
• Fidaxomicina: Menor tasa de
recurrencia, Efectividad en
recurrencias: ?
 Resistencia-cronificación,
mortalidad
 Reinfección con nuevas cepas:
33%
Bakken J y cols. Gastroenterology. 2011;9:1044-9.
Probióticos (cepas únicas):
Saccharomyces boulardii-Tratamiento
adjunto
• Recurrencia
–
–
S. boulardii vs placebo: 19 vs 24% (NS)
Disminuye nuevas recurrencias: 34.6% vs 67%
Restituir microbiota nativa
• Transplante Fecal o Bacterioterapia
Fecal (TMF): >500 casos, >90 efectividad
 Infusión duodenal
 Enemas de retención
 Tubo rectal
 Colonoscopía
Transplante de microbiota fecal (TMF) en
Diarrea por C. difficile (DCd)
Fundamentos
• El problema central no es la presencia per se de
C. difficile sino la ausencia de microbioma que
controle su crecimiento
• La meta del trasplante es re-introducir una renovada
comunidad de microrganismos que permita reestablecer los equilibrios
– Borody TJ, Campbell J. Gastroenterol Clin NA 2012;141:781
Historia
• Coprofagia común en animales
– Uso de veterinaria
• China (300 AD): Ge Hong describe el uso de heces para
diarrea o intoxicaciones por alimentos
• Franz Paulini (1696) publicó un libro sobre usos
médicos de las heces
• 2ª guerra: beduinos ingerían heces de camello en caso
de disentería
• 1957, 4 pacientes con colitis pseudo-membranosa son
tratados con heces humanas
Zhang F. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1055
Eiseman B, et al. Surgery 1958; 44:854
Transplante de Microbiota Fecal
La serie finlandesa
• Revisión retrospectiva de 70 casos de TMF en 5 hospitales
• Vía colonoscópica
• Pre-TMF: vancomicina o metronidazol por > 4 días y
suspendido 2 días antes
• Edad promedio: 70 años
• Tiempo de enfermedad hasta el TMF=133 días
• Número de cursos de Tx previos= 4.5
• Mattila E et al. Gastroenterology 2010; 142:490
TMF vía colonoscopía: La serie finlandesa
70 pacientes
Cepa 027
36 pacientes
32 ( 89% ) curados
64 ( 94% ) curados
Sin Cepa 027
32 pacientes
100% curados
Cepa 027
4 pacientes no
respondieron
3 de 4 murieron por ICD
32 ( 89% ) curados
Seguimiento de un año
4 pacientes recurrieron, 2 Abs, 2 TMF
10 fallecieron de causas no relacionadas
Gastroenterology 2012;142; 490–496
Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent
Clostridium difficile
Estudio abierto controlado
randomizado de 3 modalidades
Terapéuticas:
TMF precedido de vancomicina 500mgx4
y de lavado intestinal
Vancomicina 500mg x4 x 15
Vancomicina y lavado intestinal
El estudio termino temprano
NEJM 2013; 368:407-415
TMF: revisión sistemática
Resultados de 844 casos en 10 países
C. difficile
Enf.inflamatoria intestinal
Otros
91% de curación
Estudios de Seguridad del TMF
Estudio
Vía de administración
Eventos adversos
J Pharm Prac 2013;26:498
TMF: Se requiere educación al público general
Percent (%)*
Have you heard of Fecal Microbiota Transplantion?
Yes
No
I don’t know
24
72
4
40
13
47
20
60
20
26
5
69
4
88
8
86
14
NA
If you knew that the donation of stool is a simple and noninvasive
procedure, would you be donating?
Do you currently have any gastrointestinal infection or any other
gastrointestinal disorder?
The Fecal Microbiota Transplantation is recommended to treat refractory
gut infections and other gastrointestinal disorders. Would you be willing
to receive a Fecal Microbiota Transplantion if the effectiveness was very
high?
Do you know any hospital or other healthcare institution in Mexico where
Fecal Microbiota Transplantation is performed?
Would you like to have more information about this topic?
Orduña P y cols. J Neurogastroenterol Motil. Published on-line, March 2015
Transplante de microbiota intestinal para decolonización
de organismos multiresistentes
Hombre de 65 años de edad con IRCT, historia de 2 transplantes renales
fallidos, el 2º. por Pielonefritis recurrente por E.coli multiresistente requiriendo 8
hospitalizaciones.
Tenía colonización continua con E.coli multiresistente que evitaba ser
transplantado
Se le realizó TMI precedida de lavado intestinal
Seguimiento de 12 semanas con cultivos de materia fecal :
Paciente listo para transplante
Clin Microbiol Infection 2014 : 20:0977-0978
Potencial terapéutico
del transplante de microbiota
•Esclerosis múltiple
•Sind. fatiga crónica
•Ateroesclerosis
•Púrpura Trombocitopénica Idiopática
Diabetes Mellitus tipo 2
resistente a insulina
•Hígado graso
•Obesidad
Gastroenterology 2013;145:946
•Infección C. difficile
•Trastorno funcional digestivo
• Enfermedad inflamatoria intestinal
Verde Eficacia TMF en ERC Azul Eficacia TMF en serie de casos
Negro Enfermedades asociadas a alteraciones de la microbiota intestinal
Transplante de Microbiota Fecal : Escenarios
• Resistencia natural
• Procedimiento complejo con excelentes resultados
• Organización de procura garantizada
• Facultad de Medicina de la UNAM
– Centro Nacional de Microbiota/Microbioma –CenReMi –
»
Financiamiento semilla UNAM
– Biobanco de Microbiota Colónica para trasplante
– Se ofrecerá un servicio de asesoría y trasplante vía sonda
naso-duodenal y capsulas.
Transplante de Microbiota Fecal : Protocolo
• Donadores
– Selección
• Protocolo
– Estudio, conservación, procedimiento,
seguimiento
• Receptores
Agradecimientos
• Laminas de Michael B. Edmond
• Laminas de Max Schmulson
• Facultad de Medicina. UNAM.
• Dr. Enrique Graue W.
• Grupo de la División de Investigación FM
– Grupo de estudio del microbioma y equipo de
trasplante fecal: Yolanda López V., Max Schmulson,
Rene Arredondo, Patricia Orduña, Antonio Villa y el
consorcio de microbioma: HGM, ICdV, INCMNSZ, CCG,
FC, IE. MEBM.
• Gracias.
• [email protected]
Incidencia ICD por exposición
10 342 casos
Exposición médica extrahospitalaria
Exposición médica hospitalaria
Porcentaje
Sin exposición atención médica
Inicio
comunidad
Inicio
Casa ancianos
Inicio
No relacionada
Hospital http://www.cdc.gov/mmwr
Indice recíproco de Simpson
Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent
Clostridium difficile
Donador
Paciente antes Paciente después
MMF
TMF
NEJM 2013; 368:407-415