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Genética, Genómica
y Trastornos Adictivos
Actualidad y Perspectivas Futuras
Dr. Julio J. Flores A.
Médico Psiquiatra
Universidad Central de Venezuela
SVP
Humana
MA/CNS/OVSA
Agenda
Introducción
 Estudios de ligamiento Genético
 Estudios de asociación
 Estudios del genoma en toda su
extensión
 Aplicabilidad
 Conclusiones

Genitograma de un paciente con
diagnóstico de trastorno de dependencia
Dependencia alcohólica
Dependencia a alcohol y otras sust.
Consumo perjudicial alcohol
Consumo perjudicial alcohol y otras sust
Trastornos Adictivos y Genética

Los familiares consanguíneos de un
individuo afectado con frecuencia tienen
una incidencia mayor que la población
general

Los trastornos adictivos son
enfermedades complejas
Enfermedades Complejas,
Fenotipos Complejos

Tienden a agruparse en individuos de una
misma familia

No ocurren en proporciones mendelianas
dentro de un mismo pedigrí

Pueden manifestarse en forma continua o
dicotómica

Su expresión no puede predecirse por el
efecto aislado de factores individuales
Estudios de Ligamiento y Mapeo
Genético

Dentro de un mismo
cromosoma los genes
se encuentran unidos
en grupos de
encadenamiento que
se heredan como una
unidad aislada.

Los genes que se
heredan de esta forma
se dice que están
ligados
Thomas Hunt Morgan: 1926
Marcadores Genéticos
1. Micro satélites:
2.
Secuencia de ADN:
ATGCCGTATATAG
ATGCCGTAGTGAG
2. SNP:
ATGCCGCAGGGA
Secuencia de ADN:
ATGCCGTAGGGAG
3.
Haplo-Tipos:
Patrón particular
de SNPs secuenciales encontrados en
un cromosoma
Desequilibrio en el Ligamiento
Cosegregación de marcadores genéticos
en una frecuencia mayor a lo esperado
por segregación independiente en
individuos con un rasgo específico
Estudios de Ligamiento: 1

Son estudios de cosegregación de
marcadores genéticos en sujetos que
presentan enfermedades que afectan a
más de un miembro de una misma familia

Su objetivo es precisar en que regiones
particulares del genoma humano podrían
localizarse genes que predisponen al
padecimiento de una enfermedad
Estudios de Ligamiento: 2
1/2
1/2
IDB 0
1/3
1/3
1/2
1/3
IDB 1
1/3
1/4
1/2
2/3
1/3
2/3
IDB 2
The Collaborative on the Genetics of
Alcoholism (COGA):
1




Primera Fase: 987 personas (población general
USA.) pertenecientes a 105 familias cada una con
al menos tres miembros con Dx de dependencia
alcohólica (DSM III R)
291 marcadores genéticos examinados
Los resultados sugieren un fuerte ligamiento con
el riesgo de dependencia alcohólica en los
cromosomas 1 y 7, menos intenso para el
cromosoma 2
Evidencia de locus de protección con ligamiento
a genes que codifican para la enzima alcohol
deshidrogenasa en el cromosoma 4
Reich y cols. Am J med Genet (1998) 81, 207-215
The Collaborative on the Genetics of
Alcoholism (COGA):
2







1295 personas de 157 familias
Dx de dependencia alcohólica (DSM III R y CIE-10)
Identificadas las mismas regiones de los
cromosomas 1 y 7 (menos soporte estadístico en
esta muestra)
La data combinada aumenta el soporte
estadístico en estos cromosomas
Datos que apuntan a los cromosomas 2 y 3 en
solo uno de los análisis
Fuerte evidencia en la data combinada para el
cromosoma 1 en individuos con Dx CIE-10
El intervalo de DNA del cromosoma 1 en el que se
realizaron estos hallazgos es de 30 millones de
pares de bases
Foroud y cols. Alcohol Clin (2000) 24, 933-945
Confirmación de la Existencia de Genes de Riesgo
para la Dependencia Alcohólica en el Cromosoma 1





87 familias europeo
norteamericanas (173 padres y
93 hijos)
Método de mapeo: 30
marcadores STR y Prueba de
Desequilibrio en la Transmisión
(TDT)
Dx dependencia alcohólica
(DSM III R y DSM IV)
El o los genes que confieren
riesgo para dependencia
alcohólica en el cromosoma 1
se ubican próximos al área
126.1 cM
Intervalo conformado por
350.000 pares de bases
*Localización en el Mapa de Marshfield
Lappalainen y cols. Molecular Psychiatry (2004) 9, 312–319
Estudios de asociación: 1
Casos
1/3
2/3
1/2
3/2
1/3
1/3
1/1
3/3
1/2
2/2
1/2
3/2
Controles
2/2
2/3
1/1
2/1
1/2
2/2
1/2
3/2
Estudios de Asociación: 2

Bajo esta aproximación se seleccionan genes
(“candidatos”) sobre la base del conocimiento de
la fisiología de los mismos o por estudios previos
de ligamiento

Usualmente se seleccionan aquellos
involucrados en las acciones farmacodinámicas
de la droga en estudio (receptores, mensajeros
intracelulares, enzimas etc.)

La frecuencia de las variantes alélicas de los
marcadores dentro de los genes candidatos es
determinada en los sujetos afectados y se
compara con la obtenida de los controles
Productos de los genes candidatos más importantes
estudiados por asociación con trastornos adictivos
Conexión con los
trastornos adictivos
Producto Genético
Función
Objetivo de opioides exógenos
MOP
DOP
KOP
Proencefalina
Prodinorfina
Receptor
Receptor
Receptor
Ligando endógeno
Ligando endógeno
Dopaminérgico
Sistema de recompensa
Objetivo de anfetaminas y
cocaína
D2
D4
DAT1
DBH
MAO-A
COMT
Receptor
Receptor
Transportador
Metabolismo
Metabolismo
Metabolismo
5HT
Involucrada en conductas
agresivas
como las observadas en
alcohólicos
HT1B
5-HTT
TPH
Receptor
Transportador
Síntesis
GABA
Posible objetivo para el
alcohol
GABR-A1
GABR-A6
GABR-B1
Sub unidad de receptor
Sub unidad de receptor
Sub unidad de receptor
OH metabolismo
Esencial para desintoxicación
alcohólica
ADH1B
ADH1C
ADH2
ALDH2
Primer paso metabólico
Primer paso metabólico
Primer paso metabólico
Remueve metabolito tóxico
Canabinoide
Objetivo para los compuestos
presentes en el cannabis
FAAH
Síntesis de ligandos
endógenos
Sistema
Opioide
5HTT: transportador de serotonina; ADH: alcohol deshidrogenasa; ALDH: aldehído deshidrogenasa; COMT: catecol-o-metil transferasa; DAT:
Transportador de dopamina; DBH: dopamina beta hidroxilasa; DOP: receptor de opioides ; FAAH: acido graso amino Hidroxilasa; GABA: ácido 
aminobutírico; KOP: receptor de opiáceos ; MAO: mono amino oxidasa; MOP: receptor de opioides ; TPH: triptófano hidroxilasa.
Estudios de Asociación: 3

Dos ejemplos importantes:
- Polimorfismo del gen que codifica para la
enzima aldehído deshidrogenasa
- Receptores de opiáceos: variante A118G
(Asn40Asp) del receptor -opioide
Estudios Genéticos de Asociación con la Variante A118G
(Asn40Asp) del Receptor -Opioide
Caso
asociación
Dependencia a
Opiáceos
No
No
Población (número y grupos
etnicos)
Autor y fecha
de pub.
300; Afro-Americanos, Euro-Americanos, Hispanos
891; Afro-Americanos, Euro Americanos,
Hispanos, Japoneses, Etíopes, Beduinos, Judíos
Bond C. 1998
Gelernter J. 1999
Si (-)
Si (+)
No
No
No
No
Si (-)
Si (+)
540; Chinos
297; Chinos
552; Alemanes
193; Chinos
409; Afro- Americanos, Euro Americanos
109; Afro- Americanos, Euro Americanos
500; Hindúes
309; Suecos
Li T. 2000
Szeto CY. 2001
Franke P. 2001
Shi J. 2002
Crowley JJ. 2003
Compton P. 2003
Tan EC. 2003
Bart G 2004
Dependencia Alcohólica
No
No
Si (+)
No
No
Si (+)
791; Euro Americanos, Finlandeses, Indios
Americanos del suroeste
667; Alemanes
230; Euroamericanos
647; Alemanes
586; Alemanes
476; Euro-Americanos
Bergen AW. 1997
Sander T. 1998
Town T. 1999
Gscheidel N. 2000
Franke P. 2001
Schinka JA 2002
Supersensibilidad
Dopaminérgica
Si
667 Alemanes
Ronnelspacher H. 2001
Respuesta a la
naloxona en alc.
Si
141 Europeos
Oslin DW 2003
Respuesta a la terapia
sustitutiva con nicotina
Si
320 Europeos
Lerman C 2004
(+) indica que el alelo A118G es un factor de riesgo; (-) indica que el alelo A118G es un factor de protección
Estudios del Genoma en Toda su
Extensión

Estudios en los que se cartografían miles de
SNP´s a través de todo el genoma

Cada SNP puede ser evaluado a través de
distintos grupos de pruebas de múltiple
sobrecruzamiento para cada uno de los alelos y
su orientación en la cadena de ADN

De esta manera se pueden determinar patrones
de transmisión genética en los pedigríes
Dichos patrones son de utilidad en los análisis de
ligamiento y ligamiento por desequilibrio en
fenotipos complejos

Abuso de Múltiples Substancias:
Cartografiado del Genoma

1004 sujetos y 1490 SNPs monitoreados

Identificación de marcadores cromosómicos
cuyos alelos distinguen a los individuos
afectados de los controles

Entre los marcadores identificados positivamente
están el locus de la alcohol deshidrogenasa y los
flancos del locus del BDNF
Uhl GR; Am J Hum Genet 2001 Dec;69(6):1290-300
Análisis de ligamiento en toda la extensión
del genoma para el trastorno bipolar


25 familias multinucleares de origen portugués
Cartografiado simultaneo de 11560 SNPs a intervalos de
210.000 pares de bases (HMA10K)

Este estudio encontró evidencia de ligamiento en
regiones cromosómicas de baja cobertura y poco
contenido informativo en estudios previos con
microsatélites

Las medidas estadísticas de ligamiento más altas se
encontraron en el cromosoma 6q22 en la posición 128
Mb

Otras regiones sugestivas de ligamiento se hallaron en
los cromosomas: 2, 4 y 20
Middleton FA: Am J. Genet 74: 886-897 2004
Aplicabilidad

Asesoramiento

Terapia Genética

Farmacogenética
Conclusiones

En la actualidad aún no ha sido posible localizar de
una manera exacta y reproducible un gen que
confiera riesgo para los trastornos de dependencia

Tampoco es posible distinguir entre los genes que
confieren riesgo de dependencia en general y los
relacionados con el consumo perjudicial de
sustancias específicas

Existen resultados de estudios clínicos y nuevas
herramientas a la mano que ofrecen la posibilidad de
identificar genes y combinaciones que contribuyen al
proceso de producción de los trastornos de
dependencia

Estos hallazgos tendrán un impacto de gran
importancia en la identificación de personas
susceptibles y en el desarrollo de nuevas estrategias
terapéuticas
Muchas Gracias