Download Sindrome de Down

Dr. Alberto Arencibia Núñez.
Síndrome Down o Trisomía del cromosoma 21.
Alteración cromosómica humana más frecuente.
Incidencia: 1/660 recién nacidos vivos que se duplica
al considerar las muertes fetales.
Relacionado con la edad materna avanzada.
Trisomía
Translocación
Mosaicismo
Síndrome Down
Características clínicas:
• Retraso mental.
• Hipotonía generalizada.
• Fenotipo característico.
• Incremento del riesgo de
malformaciones congénitas.
• Alta incidencia de leucemias
pero baja de tumores sólidos.
Sir Joshua Reynolds (1773) “Lady Cockburn y
sus hijos”:
Primer retrato de un Síndrome Down.
Factores relacionados con el icremento del riesgo
de leucemogénesis:
• Errores en el desarrollo fetal con disrupción de la
hematopoyesis.
• Regulación inefectiva de la granulopoyesis.
• Incremento de la fragilidad cromosómica.
• Trastornos en la reparación del ADN.
• Alteraciones en la cinética celular.
• Activación de oncogenes.
• Disminución en la vigilancia inmunológica sobre células
tumorales.
• Susceptibilidad a padecer enfermedades virales.
Genes expresados en el cromosoma 21:
Relacionados con la oncogénesis:
• Gen AML-1.
• Oncogen ETS-2.
• Genes de respuesta al interferón.
• Gen CRF2-4 (receptores de la familia de las cotoquinas).
Relacionados con la farmacocinética:
• Enzima cistation-B-sintetasa (metabolismo del ARA-C).
• Enzima superóxido dismutasa (toxicidad por antraciclinas).
• Transportador del folato reducido (metabolismo del MTX).
• Enzima carbonil reductasa.
Leucemias en en Síndrome Down:
Cronología.
3m
5años
2 años
TMT
LANL
LLA
TMT: Trastorno Mieloproliferativo Transitorio.
LANL: Leucemia Aguda No Linfoblástica.
LLA: Leucemia Linfoide Aguda.
Trastorno Mieloproliferativo Transitorio
Concepto:
Alteración clonal de la hematopoyesis fetal que afecta la
diferenciación de la serie megacariocítica.
Frecuencia:
10-20% de los pacientes con Síndrome Down.
Presentación clínica variable:
Desde el hidropis fetal con muerte intra útero hasta el
hallazgo de blastos circulantes detectados en un examen
rutinario.
Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Manifestaciones clínicas.
Signos clínicos
Frecuencia (%)
Hepatoesplenomegalia.
56
Serositis.
21
Distensión abdominal.
27
Púrpura.
25
Distres respiratorio.
21
Íctero.
13
Rash.
10
Vómitos/diarreas.
4
Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Morfología.
• Se conserva la hematopoyesis
pero con mielodisplasia.
• Puede haber trombocitosis.
• Porcentaje de Blastos en MO
menor que en SP.
• Infiltración medular menor de
60%.
BLOOD, 15 JUNE 2006 VOLUME 107, NUMBER 12
Trastorno Mieloproliferativo Transitorio.
Citogenética y biología molecular:
• Pocas alteraciones citogenéticas además de la trisomía 21.
• Presencia de alteraciones del gen GATA1.
• El cromosoma 21 extra se origina en la meiosis 1 por tanto es
más frecuente entre hijos de madres jóvenes (promedio de
edad: 27 años).
• Se puede producir en pacientes con mosaicismo que tengan la
trisomía 21 sólo en las células hematopoyéticas.
Inmunofenotipo:
• Marcadores linfoides T y mieloides.
• Frecuencia variable de marcadores megacariocíticos.
Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Papel del gen GATA1.
GATA1:
• Factor de transcripción fosforilado que se fija al ADN, con dedo
doble de zinc.
• Codificado en el cromosoma X.
• Elemento regulador clave de la diferenciación megacariocítica,
eritroide, eosinofílica y mastocítica.
Consecuencia de las mutaciones:
• Causan una terminación prematura en el proceso de
transcripción dentro del dominio de activación.
• Se producen versiones más cortas e inactivas de la proteína
GATA1 (GATA1s).
Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Papel del gen GATA1.
Evidencias científicas:
• Las mutaciones del GATA1 se encuentran en el TMT y la LANL
M7 de niños con síndrome de Down aun cuando no hayan
desarrollado previamente TMT.
• No se encuentran mutaciones en la LANL M7 no asociada al
Down.
• En una muestra aleatoria de 21 bebés con síndrome de Down,
sin alteraciones hematológicas, 2 (de 26 y 31 meses)
presentaron mutaciones del GATA1.
Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Evolución.
En la mayoría de los casos el trastorno se resuelve de manera
espontánea entre 1-7 meses. (60%)
20% evoluciona tórpidamente conduciendo a la muerte.
20% desarrolla una LANL M7 en los 3 años siguientes.
Principales causas de muerte:
• Insuficiencia hepática por fibrosis.
• Disfunción cardiovascular.
• Leucoestasis.
Trastorno mieloproliferativo Transitorio:
Comparación con la LANL.
TMT
LANL
4 días
(0-34)
21 meses
(6-30)
73 x 109/L
(27-248)
57 %
(20-89)
10 x 109/L
(2-40)
30 %
(0-68)
Hemoglobina
17 g/L
(15-19)
9 g/L
(4-15)
Plaquetas
137 x 109/L
(29-853)
38 x 109/L
(10-56)
Edad
Conteo de
Leucocitos
Blastos en
periferia
Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Conducta.
Seguimiento y observación hasta la remisión espontánea.
Mantener seguimiento por al menos 3-5 años.
Iniciar tratamiento en presencia de los siguientes criterios:
• Hiperviscosidad.
• Conteo de leucocitos >100,000 x uL.
• Visceromegalia con compromiso respiratorio.
• Fallo cardiaco no atribuible a malformaciones, por fibrosis o
infiltración blástica (FE<47%; FA<27%).
• Hidropis fetal.
• Insuficiencia hepática o renal.
• CID.
Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Tratamiento:
Leucoféresis o Exanguíneotransfusión:
Tratamiento inicial con recambio de uno o dos volúmenes.
Utilizar glóbulos leucodepletados e irradiados.
Se puede repetir tan frecuente como sea preciso por tres días
consecutivos.
Objetivo: Disminuir las manifestaciones clínicas mediante la
reducción del número de blastos circulantes.
*** Si la causa del tratamiento es el compromiso mecánico o
insuficiencia hepática se debe pasar al tratamiento con Citosar.
Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Tratamiento:
Hidroxiurea:
Se puede utilizar como parte del tratamiento citoreductor.
Cytarabina (Ara-C)
Las dosis bajas de este citostático se utilizan en base a la
experiencia de los buenos resultados obtenidos en el
tratamiento de la LANL M7 del Síndrome Down.
Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Evaluación de la respuesta.
Criterios de respuesta terapéutica:
Disminución mayor del 25% de los blastos o la visceromegalia
con desaparición de las manifestaciones que motivaron el
tratamiento.
Remisión completa:
Desaparición de los signos y síntomas y corrección del
hemograma en dos evaluaciones consecutivas separadas por al
menos 7 días.
Recaída:
Reaparición de las alteraciones hemáticas o incremento
progresivo de la viseromegalia después de alcanzada la
remisión.
Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:
Factores pronósticos.
Evolución hacia Leucemia:
• Anomalías citogenéticas clonales.
• Mutaciones del gen GATA1.
Mortalidad:
• Presencia de síntomas al debut.
• Leucocitosis severa.
• Elevación de enzimas hepáticas.
Leucemia Aguda no Linfoblástica:
Características generales.
• 3 % de los casos de LMA en la infancia presenta SD.
• Edad de aparición antes de los 2 años.
• Variedades más frecuentes M-6 y M-7.
• La LANL M7 aparece con una frecuencia 300 veces mayor
que en la población general.
• Predomina la leucopenia al diagnóstico.
• Expresión frecuente de marcadores aberrantes CD7 y CD56.
• Alta frecuencia de hiperdiploidía.
• Responden favorablemente a dosis bajas de Ara-C.
• Alta tasa de curación con respecto al resto de los pacientes.
Leucemia Aguda no Linfoblástica:
Impacto de la edad al debut.
SLE de la LANL en Síndrome Down en relación con la edad al debut.
Leucemia Linfoblástica:
Cuadro Clínico.
2 % de la LLA en la infancia presenta Síndrome Down.
El cuadro clínico no varía de forma importante, aunque:
• No se presenta en lactantes.
• Menor frecuencia de masa mediastinal.
• Menor frecuencia de infiltración del SNC.
• Más frecuente la trombocitopenia.
Leucemia Linfoblástica:
Inmunofenotipo y biología molecular.
•
•
•
•
Predomina el fenotipo pre-B pero son t(12;21) negativos.
El fenotipo T es muy poco frecuente.
Ausencia de translocaciones desfavorables t(9;22) y t(4;11).
Mutación del gen JAK2 en 20% de los casos (diferente a la
detectada en la Policitemia vera).
Leucemia Linfoblástica:
Resultados del grupo BFM.
Mejor respuesta a la prednisona.
Mayor toxicidad al MTX.
Mayor mortalidad por infecciones.
Tasas de respuesta óptimas con
medidas de apoyo eficaces.
SLE en pacientes con Síndrome Down (-------) y sin este ( ____ ).
Leukemia (1998) 12: 645-51.