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Nuevos blancos en el desarrollo de antirretrovirales Jorge Alberto Cortés,MD www.fundapoyarte.org Contenido • Ciclo de vida del VIH • Puntos actuales de actividad de antirretrovirales • Inhibición de la integración • Inhibición de la entrada www.fundapoyarte.org Ciclo de vida www.fundapoyarte.org Dinámica viral • Vida media viral: 6hrs- 2 días • Producción diaria: 10 mil millones de viriones • Tiempo de reproducción: 2.6 días • Vida media de LT infectado: 1.6 días Otras células tienen larga vida www.fundapoyarte.org www.fundapoyarte.org Estructura y ciclo de vida • • • • Retrovirus Virus RNA de cadena sencilla Genoma de aprox. 9000 pb Proteínas integrales y genes reguladores www.fundapoyarte.org Proteínas del VIH Proteínas GAG • Corazón del virus Proteínas ENV • gp 120-41 • Glicoproteína externa Proteínas POL • Transcriptasa reversa (hetrodímero) • Integrasa • Proteasa www.fundapoyarte.org Proteínas reguladoras El virus Proteínas estructurales. ( gen gag-pol) ( proteinas 24, 17, 9) Envoltura ( gen env) ( proteínas 160, 120, 41) Proteínas reguladoras. ( Tat, Rev, Nef, Vif, Vpr, Vpu, Vpx, Tev) www.fundapoyarte.org gp 120 gp 41 Bicapa lipídica P 17 P 15 P 24 Polimerasa Integrasa RNA P 6y 7 Transcripción reversa • Genera una hebra de DNA • Produce errores www.fundapoyarte.org Transcripción • Se transcribe a RNA nuevamente • Depende de numerosos factores de la célula y de proteínas reguladoras www.fundapoyarte.org Traducción y ensamble • Se producen proteínas • La proteasa permite la separación • Se produce un nuevo virión www.fundapoyarte.org EVOLUCION DE LOS TRATAMIENTOS www.fundapoyarte.org Integración • Integra el DNA viral en el hospedero • El corte se hace al azar • Enzimas del hospedero corrigen los errores www.fundapoyarte.org Integración • Asociación con el ADN terminal estable • Digestión 3´ endonucleasa de los fragmentos terminales de ADN • Transferencia de las hebras • Unión de los fragmentos de ADN: virus-hospedero www.fundapoyarte.org Integración www.fundapoyarte.org Science 2000; 287:646 Integrasa Sitios activos www.fundapoyarte.org PNAS 2004; 101:11233 Inhibidores de integrasa Combinación de diceto-ácidos y naftitiridina www.fundapoyarte.org PNAS 2004; 101:11233 Efecto sobre la integración del ADN www.fundapoyarte.org PNAS 2004; 101:11233 Efecto esperado • No integración • No produccción de proteínas • No alteración del ADN celular • NO REPLICACION VIRAL www.fundapoyarte.org Macacos tratados con inhibidores de proteasa (L-870812) www.fundapoyarte.org Science 2004; 305:528 Potenciales mutaciones Mutaciones que afectan la actividad de integrasa www.fundapoyarte.org Entrada • • • • • Usa gp 120 Se une a CD4 y un correceptor El correceptor es CCKR5 Puede usar CXC R4 y otros Hay mutantes de CCK R5 www.fundapoyarte.org Tropismo del virus • Pueden usar varios correceptores • El tropismo celular depende del correceptor utilizado • Tropismo M: Macrófagos, CCKR5, inicio infección 100% • Tropismo T: Linfocitos, CXCR4, infección tardía 50% www.fundapoyarte.org www.fundapoyarte.org • Otros Receptores: CCR2b, CCR3 • Las quimioquinas correspondientes son inhibidores competitivos • Las mutaciones en los receptores confieren resistencia • Nuevos péptidos (nonakinas) www.fundapoyarte.org QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. www.fundapoyarte.org Curr Opin Infect Dis 2004; 17:7 Uso de receptores • Uso exclusivo de CXCR4 en pacientes naïve: <1% CCR5 (%) Naïve Experimentados 81 CCR5/CXCR4 (%) 19 77,6 22,4 www.fundapoyarte.org J Infect Dis 2005; 191:866 Uso de receptores QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. www.fundapoyarte.orgClin Infect Dis 2007; 44:591 QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. www.fundapoyarte.org Curr Opin Infect Dis 2004; 17:7 Beneficios de inhibidores de CCR5 • Demostración natural del efecto del bloqueo de CCR5 – Inmunidad – Progresores lentos • Punto crítico para mantenimiento de la infección • Función dispensable en seres humanos • Efecto potencial sobre transmisibilidad www.fundapoyarte.org Descubrimiento de moléculas • Ensayos de interacción de CCR5 y gp120 • Ensayos de fusión (en pozos múltiples) • Evaluar NO efectos sobre otros receptores proteínas G • Efectuar estudios para mirar efecto sobre la mayoría de subtipos de VIH-1 www.fundapoyarte.org QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. Antimicrob Agent Chemother 2005; 49: 4721 Inhibición de la fusión y a la unión a gp120 QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. www.fundapoyarte.org Inhibición de la replicación viral QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. www.fundapoyarte.org Antimicrob Agent Chemother 2005; 49: 4721 Cómo saber a quién ponerle el medicamento? • Obvio.... hay que medir CCR5 o CXCR4! www.fundapoyarte.org QuickTime™ and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. www.fundapoyarte.org Infectio 2006; 10:266 Puntos para recordar • El ciclo de vida del VIH ofrece varios puntos de intervención farmacológica • Hay nuevas opciones a partir de explotar el desarrollo del conocimiento del virus • El punto clave consiste en el desarrollo de estrategias de tamizaje de potenciales medicamentos • Los estudios clínicos definen el papel final que pueden tener las nuevas alternativas www.fundapoyarte.org