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PTEN en cáncer de mama
Pablo Cerezuela
Adjunto Oncología Médica.
Hospital Universitario Santa María del Rosell.
Cartagena
Terapia Molecular del Cáncer
Siglo XX
Quimioterapia citotóxica
Radioterapia
Cirugía
Siglo XXI
Futuro
??????
Diagnóstico molecular
Terapia dirigida
Terapia específica de cada paciente
Vías de señalización de ErbB
Ras
Grb2 Sos
Grb2
Shc
Sos
PI3K
Akt
PTEN
mTOR
p27
FKHR
Cyclin D1, E
Progresión del ciclo celular
Raf
GSK3
MEK1/2
BAD
Supervivencia
MAPK
Proliferación
PTEN


PTEN (homólogo de la fosfatasa y la tensina)
es un GEN SUPRESOR DE TUMORES que se
encuentra reducido, mutado o eliminado en
diversos cánceres humanos: próstata, mama,
endometrio, tiroides, riñón y cerebro.
El gen PTEN codifica un lípido doble y la
tirosina fosfatasa que regula la vía PI3K/Akt
mediante la desfosforilación del lípido de la
membrana plasmática PIP3 (fosfatidil inositol
3, 4,5-trifosfato) que da lugar a la forma
inactivada PIP2.
Activación de PI3K y Ras/MEK/Erk en cáncer
de mama TN
PIP2
PTEN
PTEN



El papel principal de PTEN, relacionado con su
actividad fosfatasa, es regular negativamente la vía
PI3K/Akt, que condiciona la supervivencia celular.
El efecto principal de la pérdida de PTEN parece
ser un aumento de la proliferación y una disminución
de la apoptosis.
PTEN regula también la estabilidad de la proteína
p53, lo que puede hacer pensar que una pérdida
combinada de ambos supresores tumorales es
necesaria para un efecto tumorigénico máximo.
PTEN


En cáncer de próstata la pérdida completa de la
expresión de PTEN se correlaciona con CPHR y es
responsable de las MTS, en particular parece ser
que puede facilitar las MTS óseas. La pérdida
completa de la expresión de PTEN podría servir
como marcador pronóstico precoz de MTS en
cáncer de próstata.
En células de cáncer de mama las concentraciones
de la proteína 2 de unión al factor de crecimiento
tipo insulina (IGFBP-2) son elevadas y pueden
suprimir PTEN.
PTEN




Existen también alteraciones de PTEN en cáncer de
endometrio, observándose que cuando se asocia a
deficiencias en los mecanismos de reparación de
ADN, se acelera la formación del cáncer de
endometrio en ratones heterozigóticos para PTEN.
Recientemente se ha comunicado que los pacientes
con NSCLC con PTEN-nulo tenían una peor SG.
Se sabe que las mutaciones de PTEN aparecen con
frecuencia en los gliobastomas y acelera la
progresión tumoral (sobre todo en GM).
Actualmente no hay agentes eficientes para activar
PTEN.
Mecanismos de resistencia a
trastuzumab

Activación de la señalización (Downstream): Déficit de PTEN o activación
de Akt.
La sobre-espresión de Erb-B2 conduce a su activación por autofosforilación (P); este estado activo se
mantiene por el reclutamiento de Src cinasa y PI3K por parte del receptor. La activación de PI3K conduce a
la activación de la vía proto-oncogénica de señalización Akt-mTOR (mammalian target of rapamycin) a través
de PIP3 (fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato). Nagata et al demuestran que Src activo puede inactivar PTEN
mediante la fosforilación de su carbono terminal, ocasionando un aumento de los niveles y activación de PIP3
y una posterior activación de PI3K.
Nagata Y et al. Cancer Cell. 2004; 6: 117-27
Cuando trastuzumab se une a Erb-B2 se inactiva por mecanismos desconocidos de Src, lo que libera PTEN
que antagoniza la activación de la vía de señalización PI3K-Akt-mTOR.
La combinación de trastuzumab con inhibidores de m-TOR podría bloquear esta vía a dos niveles.
Niveles bajos de PTEN o mutaciones de Akt se han asociado a resistencia a trastuzumab.
Nagata Y et al. Cancer Cell. 2004; 6: 117-27
Mecanismo de Acción: Trastuzumab
Trastuzumab
HER2
HER1/EGFR
TK
HER2
HER3
HER4
TK
X
TK
TK
PI3K/
AKT
• Aumenta la función de
PTEN
• Apoptosis (PI3/AKT)
P
P
TF
CoA
P
CoR
Supervivencia
celular
Mecanismo de acción: Lapatinib
HER2
HER1/EGFR
TK
HER2
TK
HER3
HER4
X
TK
TK
Lapatinib
Ras/
Raf/
MEK/MAPK
Proliferación
PI3K/
AKT
Supervivencia celular
Implicaciones de los recientes avances
en la investigación de PI3K/PTEN



Es una vía crítica en cáncer de mama.
Los activadores e inhibidores de esta vía
están siendo investigados.
La comprensión de los mecanismos de sobre y
retroalimentación y de las vías alternativas
es crucial para poder desarrollar fármacos
eficientes.
Nuevos hallazgos en PI3K/PTEN
Rak
P-REX2a
PTEN
Yim et al. Cancer Cell, 2009:15;
304-314.
Fine B et al. Science, 2009:325;
1261-5.
Fosforila PTEN
Se une e inhibe PTEN
Estabiliza sus niveles
PI3K
Sobreexpresado bloquea el tumor
SGK3
Vasudevan et al. Cancer Cell,
2009:16; 21-32.
Regula la casacda PDK1/PI3K
PI3K mutado puede usar SKG3 en
vez de Akt
Estimula el crecimiento tumoral
en cooperación con PI3K mutado
Akt
INPP4B
Gewinner et al. Cancer Cell,
2009;16: 115-125.
Cáncer
Su pérdida aumenta la actividad
de Akt y el crecimiento tumoral
LOH en cáncer de mama basal
¿Qué diana?
Shc
PI3-K
Grb2
Sos-1
Ras
AKT
MEKK-1
mTOR
Raf
MEK
MKK-7
ERK
JNK
Apoptosis
Proliferación Angiogénesis
Metástasis
¿Qué diana?
Shc
PI3-K
Grb2
Sos-1
Ras
AKT
MEKK-1
mTOR
Raf
MEK
MKK-7
ERK
JNK
Sos-1
PI3-K
Grb2
Shc
MEK
Ras
Raf
MEKK-1
JNK
MKK-7
ERK
AKT
Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.
Dónde está la diana
Sos-1
PI3-K
Grb2
Shc
MEK
Raf
MEKK-1
JNK
MKK-7
ERK
AKT
Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.
Ras
Ensayo Fase II neoadyuvante:
Trastuzumab
trastuzumab/docetaxel
3 semanas
12 semanas
Inicial S1
Inicial
S3
Lapatinib
trastuzumab/docetaxel
6 semanas
12 semanas
S2
S4
S6
Respuesta
Patológica
Respuesta Patológica

Es evaluada tras completar el tratamiento
neoadyuvante.

Definición de pCR:

Desaparición completa de cáncer invasor o
mínimos focos (<0.5 cm) de enfermedad
residual.
Biomarcadores
Apoptosis (CC3)
p-AKT
Proliferation (Ki67)
High PTEN
p-42/44 MAPK
Low PTEN
Respuesta Patológica Completa
(pCR)

Con T, pCR de 34% (11/32)

Con L, pCR de 68% (23/34)
Resumen de resultados:
Trastuzumab vs Lapatinib
Trastuzumab:
 Induce apoptosis probablemente a través de la vía
PI3/AKT
 Sin efecto sobre proliferación (Ki67 or p-MAPK)
Lapatinib:
 Disminuye Ki67
 Disminuye p-MAPK
 Sin efecto sobre apoptosis
Diferentes mecanismos de acción para T vs. L
= ¿Diferentes biomarcadores predictivos?
Trastuzumab y vía PI3K activada:
PTEN disminuido
pCR:
15% (2/13)
Non pCR:
85% (11/13)
PI3KCA-mut
pCR:
20% (2/10)
Non pCR:
80% (8/10)
PTEN disminuido/PI3KCA-mut
pCR:
18% (4/22)
Non pCR:
82% (18/22)
}
p=0.015
PTEN disminuido/PI3KCA mutado PREDICE
RESISTENCIA A TRASTUZUMAB
Lapatinib y vía PI3K activada:
PTEN disminuido
pCR:
100% (12/12)
Non pCR:
0% (0/0)
PI3KCA-mut
pCR:
60% (3/5)
Non pCR:
40% (2/5)
PTEN disminuido/PI3KCA-mut
pCR:
87% (13/15)
Non pCR:
13% (2/15)
}
p=0.03
}
p=1.00
}
p=0.04
PTEN disminuido PREDICE LA RESPUESTA A
LAPATINIB
PTEN disminuido/PI3KCA-mut
Trastuzumab
(N), %
Lapatinib
(N), %
pCR
18% (4/22)
87% (13/15)
Non pCR
82% (18/22)
13% (2/15)
Análisis de regresión logística entre PTEN
disminuido/PIK3CA-mut y respuesta al tratamiento,
p=0.0016
Conclusiones
1)
2)
Trastuzumab
•
Induce apoptosis
•
Usa la vía PI3/AKT
•
PTEN disminuido/PIK3CA-mut predice resistencia
Lapatinib
•
Disminuye Ki67
•
Usa la vía RAS/MAPK
•
PTEN disminuido predice respuesta
Lecciones de los ensayos de
neoadyuvancia





Los ensayos neoadyuvantes de tamaño medio con
nuevos fármacos son posibles en cáncer de mama.
Pueden proporcionar una decisión de “adelante o alto”
antes de proceder a un ensayo (carísimo) fase III.
Es relativamente fácil obtener biopsias de alta calidad
en casi el 100% de estas pacientes.
El perfil molecular de los tumores en esta situación
permite la investigación de biomarcadores asociados a
la respuesta que puedan ser usados posteriormente en
la selección de pacientes.
Algunos datos (como Ki67) procedentes de biopsias
realizadas poco después del inicio del tratamiento
tienen correlación con la evolución clínica.
GRACIAS