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PTEN en cáncer de mama Pablo Cerezuela Adjunto Oncología Médica. Hospital Universitario Santa María del Rosell. Cartagena Terapia Molecular del Cáncer Siglo XX Quimioterapia citotóxica Radioterapia Cirugía Siglo XXI Futuro ?????? Diagnóstico molecular Terapia dirigida Terapia específica de cada paciente Vías de señalización de ErbB Ras Grb2 Sos Grb2 Shc Sos PI3K Akt PTEN mTOR p27 FKHR Cyclin D1, E Progresión del ciclo celular Raf GSK3 MEK1/2 BAD Supervivencia MAPK Proliferación PTEN PTEN (homólogo de la fosfatasa y la tensina) es un GEN SUPRESOR DE TUMORES que se encuentra reducido, mutado o eliminado en diversos cánceres humanos: próstata, mama, endometrio, tiroides, riñón y cerebro. El gen PTEN codifica un lípido doble y la tirosina fosfatasa que regula la vía PI3K/Akt mediante la desfosforilación del lípido de la membrana plasmática PIP3 (fosfatidil inositol 3, 4,5-trifosfato) que da lugar a la forma inactivada PIP2. Activación de PI3K y Ras/MEK/Erk en cáncer de mama TN PIP2 PTEN PTEN El papel principal de PTEN, relacionado con su actividad fosfatasa, es regular negativamente la vía PI3K/Akt, que condiciona la supervivencia celular. El efecto principal de la pérdida de PTEN parece ser un aumento de la proliferación y una disminución de la apoptosis. PTEN regula también la estabilidad de la proteína p53, lo que puede hacer pensar que una pérdida combinada de ambos supresores tumorales es necesaria para un efecto tumorigénico máximo. PTEN En cáncer de próstata la pérdida completa de la expresión de PTEN se correlaciona con CPHR y es responsable de las MTS, en particular parece ser que puede facilitar las MTS óseas. La pérdida completa de la expresión de PTEN podría servir como marcador pronóstico precoz de MTS en cáncer de próstata. En células de cáncer de mama las concentraciones de la proteína 2 de unión al factor de crecimiento tipo insulina (IGFBP-2) son elevadas y pueden suprimir PTEN. PTEN Existen también alteraciones de PTEN en cáncer de endometrio, observándose que cuando se asocia a deficiencias en los mecanismos de reparación de ADN, se acelera la formación del cáncer de endometrio en ratones heterozigóticos para PTEN. Recientemente se ha comunicado que los pacientes con NSCLC con PTEN-nulo tenían una peor SG. Se sabe que las mutaciones de PTEN aparecen con frecuencia en los gliobastomas y acelera la progresión tumoral (sobre todo en GM). Actualmente no hay agentes eficientes para activar PTEN. Mecanismos de resistencia a trastuzumab Activación de la señalización (Downstream): Déficit de PTEN o activación de Akt. La sobre-espresión de Erb-B2 conduce a su activación por autofosforilación (P); este estado activo se mantiene por el reclutamiento de Src cinasa y PI3K por parte del receptor. La activación de PI3K conduce a la activación de la vía proto-oncogénica de señalización Akt-mTOR (mammalian target of rapamycin) a través de PIP3 (fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato). Nagata et al demuestran que Src activo puede inactivar PTEN mediante la fosforilación de su carbono terminal, ocasionando un aumento de los niveles y activación de PIP3 y una posterior activación de PI3K. Nagata Y et al. Cancer Cell. 2004; 6: 117-27 Cuando trastuzumab se une a Erb-B2 se inactiva por mecanismos desconocidos de Src, lo que libera PTEN que antagoniza la activación de la vía de señalización PI3K-Akt-mTOR. La combinación de trastuzumab con inhibidores de m-TOR podría bloquear esta vía a dos niveles. Niveles bajos de PTEN o mutaciones de Akt se han asociado a resistencia a trastuzumab. Nagata Y et al. Cancer Cell. 2004; 6: 117-27 Mecanismo de Acción: Trastuzumab Trastuzumab HER2 HER1/EGFR TK HER2 HER3 HER4 TK X TK TK PI3K/ AKT • Aumenta la función de PTEN • Apoptosis (PI3/AKT) P P TF CoA P CoR Supervivencia celular Mecanismo de acción: Lapatinib HER2 HER1/EGFR TK HER2 TK HER3 HER4 X TK TK Lapatinib Ras/ Raf/ MEK/MAPK Proliferación PI3K/ AKT Supervivencia celular Implicaciones de los recientes avances en la investigación de PI3K/PTEN Es una vía crítica en cáncer de mama. Los activadores e inhibidores de esta vía están siendo investigados. La comprensión de los mecanismos de sobre y retroalimentación y de las vías alternativas es crucial para poder desarrollar fármacos eficientes. Nuevos hallazgos en PI3K/PTEN Rak P-REX2a PTEN Yim et al. Cancer Cell, 2009:15; 304-314. Fine B et al. Science, 2009:325; 1261-5. Fosforila PTEN Se une e inhibe PTEN Estabiliza sus niveles PI3K Sobreexpresado bloquea el tumor SGK3 Vasudevan et al. Cancer Cell, 2009:16; 21-32. Regula la casacda PDK1/PI3K PI3K mutado puede usar SKG3 en vez de Akt Estimula el crecimiento tumoral en cooperación con PI3K mutado Akt INPP4B Gewinner et al. Cancer Cell, 2009;16: 115-125. Cáncer Su pérdida aumenta la actividad de Akt y el crecimiento tumoral LOH en cáncer de mama basal ¿Qué diana? Shc PI3-K Grb2 Sos-1 Ras AKT MEKK-1 mTOR Raf MEK MKK-7 ERK JNK Apoptosis Proliferación Angiogénesis Metástasis ¿Qué diana? Shc PI3-K Grb2 Sos-1 Ras AKT MEKK-1 mTOR Raf MEK MKK-7 ERK JNK Sos-1 PI3-K Grb2 Shc MEK Ras Raf MEKK-1 JNK MKK-7 ERK AKT Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center. Dónde está la diana Sos-1 PI3-K Grb2 Shc MEK Raf MEKK-1 JNK MKK-7 ERK AKT Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center. Ras Ensayo Fase II neoadyuvante: Trastuzumab trastuzumab/docetaxel 3 semanas 12 semanas Inicial S1 Inicial S3 Lapatinib trastuzumab/docetaxel 6 semanas 12 semanas S2 S4 S6 Respuesta Patológica Respuesta Patológica Es evaluada tras completar el tratamiento neoadyuvante. Definición de pCR: Desaparición completa de cáncer invasor o mínimos focos (<0.5 cm) de enfermedad residual. Biomarcadores Apoptosis (CC3) p-AKT Proliferation (Ki67) High PTEN p-42/44 MAPK Low PTEN Respuesta Patológica Completa (pCR) Con T, pCR de 34% (11/32) Con L, pCR de 68% (23/34) Resumen de resultados: Trastuzumab vs Lapatinib Trastuzumab: Induce apoptosis probablemente a través de la vía PI3/AKT Sin efecto sobre proliferación (Ki67 or p-MAPK) Lapatinib: Disminuye Ki67 Disminuye p-MAPK Sin efecto sobre apoptosis Diferentes mecanismos de acción para T vs. L = ¿Diferentes biomarcadores predictivos? Trastuzumab y vía PI3K activada: PTEN disminuido pCR: 15% (2/13) Non pCR: 85% (11/13) PI3KCA-mut pCR: 20% (2/10) Non pCR: 80% (8/10) PTEN disminuido/PI3KCA-mut pCR: 18% (4/22) Non pCR: 82% (18/22) } p=0.015 PTEN disminuido/PI3KCA mutado PREDICE RESISTENCIA A TRASTUZUMAB Lapatinib y vía PI3K activada: PTEN disminuido pCR: 100% (12/12) Non pCR: 0% (0/0) PI3KCA-mut pCR: 60% (3/5) Non pCR: 40% (2/5) PTEN disminuido/PI3KCA-mut pCR: 87% (13/15) Non pCR: 13% (2/15) } p=0.03 } p=1.00 } p=0.04 PTEN disminuido PREDICE LA RESPUESTA A LAPATINIB PTEN disminuido/PI3KCA-mut Trastuzumab (N), % Lapatinib (N), % pCR 18% (4/22) 87% (13/15) Non pCR 82% (18/22) 13% (2/15) Análisis de regresión logística entre PTEN disminuido/PIK3CA-mut y respuesta al tratamiento, p=0.0016 Conclusiones 1) 2) Trastuzumab • Induce apoptosis • Usa la vía PI3/AKT • PTEN disminuido/PIK3CA-mut predice resistencia Lapatinib • Disminuye Ki67 • Usa la vía RAS/MAPK • PTEN disminuido predice respuesta Lecciones de los ensayos de neoadyuvancia Los ensayos neoadyuvantes de tamaño medio con nuevos fármacos son posibles en cáncer de mama. Pueden proporcionar una decisión de “adelante o alto” antes de proceder a un ensayo (carísimo) fase III. Es relativamente fácil obtener biopsias de alta calidad en casi el 100% de estas pacientes. El perfil molecular de los tumores en esta situación permite la investigación de biomarcadores asociados a la respuesta que puedan ser usados posteriormente en la selección de pacientes. Algunos datos (como Ki67) procedentes de biopsias realizadas poco después del inicio del tratamiento tienen correlación con la evolución clínica. GRACIAS