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Inhibidores enzimáticos (IE): Estrategia de diseño muy actual
- 1/3 parte de los 50 fármacos más vendidos hoy son IE
- Validez de la estrategia depende del conocimiento de:
- mecanismo de la reacción catalizada
- naturaleza del centro activo de la enzima
- selectividad del proceso bioquímico a inhibir (huéspedmicroorganismo)
Aumentan la respuesta biológica
INHIBIDOR
AGONISTA
C
Enzima BC
A
B
Enzima AB
INHIBIDOR
RECEPTOR de
MEMBRANA
Respuesta
biológica
ANTAGONISTA
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Disminuyen la respuesta biológica
Aproximaciones:
- análogos del sustrato
- análogos del producto
- análogos del estado de transición
Naturaleza de la inhibición
a) estabilidad de la unión E-S: - reversible (competitivo-no competitivo)
- irreversible: inactivadores (alquilantes, ATB)
inhibidores “suicidas” o latentes
( Inh. COX, GABA-transamisa)
b) relación con el sustrato natural: - competitiva: aumenta Km, igual Vm
unión al sitio activo, antimetabolitos (análogos de S)
- no competitiva: aumenta Vm, igual Km
unión al sitio alostérico, diseño no por analogía estructural
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- Catálisis: -covalente
- electrostática
- Especificidad de una enzima:- de sustrato
- de reacción: -oxidorreductasas
- hidrolasas
- transferasas
- ligasas o sintasas
- liasas
- isomerasas
Isoenzimas: similar estructura y función, pero distinta cinética
Enzimas isofuncionales : igual función y distinta estructura
Cofactores: iones o coenzimas (vitaminas)
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INHIBIDORES ENZIMÁTICOS:
FARMACODINÁMICOS: enfermedades por causa interna, inhiben
la degradación o producción de sustancia
endógena
QUIMIOTERÁPICOS: - enfermedades por causas externas
(microorganismos)
- antitumorales ( no es la única aproximación
terapéutica la IE)
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INHIBIDORES ENZIMÁTICOS FARMACODINÁMICOS:
1) Inhibidores de hidrolasas (ruptura de unión C-X por adición de H2O):
A) Estearasas: acetilcolinesterasa y fosfodiesterasas (AMPc y GMPc)
B) Proteasas o peptidasas:- de serina:Tipos: *tripsina (inh. de trombina)
*quimotripsina
*elastasa
- de metaloproteasas: *ECA (Zn2+),
*colagenasas y encefalinasas
- de aspártico: inhibidores de renina (HIV)
C) Lipasas gastrointestinales y fosfolipasas: obesidad
D) Glicosidasas: hipoglucemiantes
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2) Inhibidores de enzimas que usan fosfato de piridoxal como cofactor:
sobre transaminasas generalmente inh. irreversible
- GABA-transamina
- Aspartato-transamina
- decarboxilasas de aas. aromáticos (DOPA-decarboxilasa)
3) Inhibidores del citocromo P-450:
-biosíntesis de hormonas esteroides:
* inh. de aromatasa: producción de estrógenos (anticancerígenos)
* inh. de HMGCoA: producción de colesterol por síntesis de
mevalónico
* inh. de la 5-a-reductasa: produción de andrógenos
4) Inhibidores de MAO y de la COMT: metabolismo dopamina, serotonina
5) Inhibidores de ATP-asas (bombas dependientes de ATP)
6) Inhibidores de la xantina oxidasa: producción de úrico (purinas)
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7) Inhibidores de la anhidrasa carbónica: actúan como diuréticos
Provienen de las modificaciones estructurales de sulfas antibacterianas
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8) Inhibidores de la fosfolipasa A2 y de la ciclooxigenasa COX:
Antiinflamatorios esteroides y no esteroides
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INHIBIDORES ENZIMÁTICOS: QUIMIOTERÁPICOS
A) activos sobre microorganismos:
1) Inhibidores bacterianos:
- de la síntesis del ácido tetrahidrofólico: Sulfas: inhibidores
competitivos reversibles
debe permitir la salificación
para que sea activa pKa=6.6-7.4
H
H2N
amino aromático
necesario para la
actividad
SO2
N
R
generalmente es un heterociclo de
5 o 6 átomos con 1 o 2 átomos de N
otra sustitución disminuye
o anula actividad
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SULFONAMIDAS ANTIBACTERIANAS
O
N
N
R=
SULFAPIRIDINA
H3CO
N
N
N
O
SULFADIAZINA
SULFAMETOXAZOL
H
N
H3C
N
H
S
CH3
OCH3
SULFATRIAZINA
N
N
N
SO2
N
CONHnC4H9
SO2NH2
ACETAZOLAMIDA
Diurético: inh. de AC
TOLBUTAMIDA
hipoglucemiante oral: estimula
liberación de insulina
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- de la biosíntesis de la pared bacteriana:
- ATB b-lactámicos: inhiben a la transpeptidasa
reponsable de la síntesis del péptidoglicano en la formación de la
pared: penicilinas, cefalosporinas, monobactamas, ácido
clavulánico, tienamicina
- cicloserina: antimetabolito de la D-ala
- vancomicina:impide polimeración final del
peptidoglicano
- nitrofuranos: interfieren la síntesis y el metabolismo de
azúcares y respiración celular
- de la síntesis proteica bacteriana: por diferencias en la
composición ribosomal entre mamíferos y bacterias (no mecanismo
enzimático)
- aminoglicósidos (estreptomicina)
- macrólidos (eritromicina)
- tetraciclinas
- cloranfenicol
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2) Inhibidores virales:
- neuraminidasa o sialidasa: enzima esencial de la cubierta del
virus de la gripe para que sea infectivo, antigripales
- inhibidores de proteasas y transcriptasa reversa de HIV
Proteasa: aspartilproteasa (péptido dímerico de 99 aas), hidroliza la
gp160 que da péptidos esenciales para la maduración del virus.
- inhibidores de diseño peptidomiméticos que cambian
resto amida por hidrometilamina o por hidroxietilo, ejps.: indinavir,
saquinavir, ritonavir
- por baja disponibilidad oral: desarrollo de no peptídicos
Transcriptasa reversa: cataliza copia de ADN a partir de ARN viral,
implica inhibición selectiva.
Inh. Nucleosídicos: AZT, DDI, DDC, lamivudina, estavudina
Inh. No nucleosídicos: efavirenz, nevirapina
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INHIBIDORES ENZIMÁTICOS:
QUIMIOTERÁPICOS ANTITUMORALES
Es una de las estrategias usadas pero no la única!!!
CÁNCER:conjunto de más de 100 enfermedades diferentes
caracterizadas por la pérdida del control del crecimiento celular, con
invasión local del tejido normal (neoplasia) y metástasis distantes
- Tumor sólido: primario, por difusión a otros tejidos: metástasis
- Hematopoyético: leucemias y linfomas
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Se da por cambios en la información o expresión genética por factores:
- Internos: - mutaciones de base: codón alterado (cambio de aa)
- translocación de parte de gen (desenmascara oncogén)
- añadido o eliminación de base errónea (altera proteínas)
- cambio en la expresión de un gen
- Externos: - virus
- radiaciones que generan radicales libres
- compuestos químicos que se unen a ADN
- Hereditarios
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Históricamente:- gas mostaza en la Primera Guerra Mundial
- cis-platino (casual)
- cribado al azar de productos naturales:
taxol, vinblastina
Quimioterapia: lleva a la quimiorresistencia adquirida generalmente por
sobreexpresión de: - enzimas detoxificantes
- de proteínas transportadoras de membrana: P-170 (MDR)
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TRATAMIENTO:
1) Inhibidores enzimáticos:
1a) inhibidores de la DHFR (antifolatos)
1b) inhibidores de biosíntesis de purinas y pirimidinas
1c) inhibidores de ADN polimerasas y otras enzimas
1d) inhibidores de la ribonucleótido reductasa (conversión de ribonucleótidos en desorribonucleótidos, hidroxiurea)
2) Quimioterápicos que interactúan con el ADN
2a) covalentemente:- activos “per se”
- profármacos activables fotólisis, oxidación o reduc.
2b) no covalentemente (no intercalante)
3) Quimioterápicos que interactúan con el ADN como: Intercalantes
4) Actúan sobre los microtúbulos inhibiendo la mitosis
5) Quimioterápicos generadores de radicales libres
6) Esteroides
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1) Inhibidores enzimáticos:
1a) inhibidores de la Dihidrofolato reductasa (DHFR) (antifolatos):
- THF interviene en la introducción de un C sobre el C2 de purinas y en otras reacciones
como dador de un átomo de C como COFACTOR (purinas y pirimidinas)
DHFR es una enzima con mucha variación entre especies y entre célula normal y tumoral
Antifolatos:
- Estructuras de molécula compleja o completa: no selectivas
sobre distintas enzimas:Metotrexate R= CH3 (no BHE), Aminopterina R= H
Inhibidores competitivos
- Estructuras de molécula pequeña o corta: selectivas
sobre distintas enzimas: anillo de 2,4-diaminopirimidina con arilo o alquilo
en C5: Trimetoprim (antibacteriano) Trimetrexato (antineoplásico)
Asociación antibacteriana: sulfa-trimetoprim
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METOTREXATO/ AMINOPTERINA
NH2
COOH
N
N
H2 N
CONH
N
R
N
COOH
N
hasta 10000 veces mayor afinidad por la enzima
NH2
OCH3
N
TRIMETOPRIM
H2 N
OCH3
N
OCH3
OCH3
NH2
R=H
N
R
N
TRIMETREXATO
H2 N
CH3
N
OCH3
OCH3
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