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Actualización clínica:
Los tres grandes
Michael D. Ezekowitz
Reducción del riesgo de ictus
Comparación de warfarina con placebo
Reducción del riesgo (%)
Epis. (n) Años-paciente
AFASAK: Peterson P, et al.
Lancet. 1989;1:175-179.
27
811
BAATAF Investigators.
N Engl J Med.
1990;323;1505-1511.
15
922
SPAF Investigators. Stroke.
1990;21:538-545.
23
508
SPINAF: Ezekowitz MD, et al.
N Engl J Med.
1992;327:1406-1412.
29
972
Asociados
106
3.691
100
50
Warfarina
mejor
0
−50
−100
Warfarina
peor
Características de los nuevos
anticoagulantes orales
Dabigatrán
Rivaroxabán
Apixabán
Betrixabán
Edoxabán
Inhibe
Trombina
Factor Xa
Factor Xa
Factor Xa
Factor Xa
T1/2 (h)
14 – 17
5–9
12
19 – 24
6 – 12
Régimen
Dos veces
al día
Una vez o
dos veces
al día
Dos veces
al día
Una vez
al día
Una vez
al día
Pico/valle
2:1
12:1
(una vez al día)
3 – 5:1
≈ 3:1
≈ 3:1
Excreción renal
tras su
absorción (%)
≈ 80
35 – 45
25 – 30
≈ 15
35
Inhibidores de
la P-gp
**Sustratos del
CYP3A4**
e inhibidores
de la P-gp
Medicamento
Posibles
interacciones
medicamentosas
**Sustratos del No es sustrato **Sustratos del
CYP3A4**
de los
CYP3A4**
e inhibidores
principales
e inhibidores
de la P-gp
CYP
de la P-gp
Usman MH, Ezekowitz MD. Curr Treat Cardiovasc Med. 2008;10:388-397.
Piccini JP, et al. Curr Opin Cardiol. 2010;25:312-320.
Los tres grandes:
Comparación del diseño de los ensayos
Ensayo
Inclusión
Duración Inscripción N.º de
Diseño (mediana)
(N)
centros
CHADS2 ≥ 1
RE–LY
(50% sin exp.
previa a AVK)
Abierto
2a
(≈ 730 d)
Exposición
de
589 d; 707 d
CHADS2 ≥ 2
INR
incluye
ROCKET AF
(87% CHADS2 ≥ 3) simulado período sin
medicación
en el
seguimiento
CHADS2 ≥ 1
ARISTOTLE
(30% sin exp.
previa a AVK)
INR
simulado
1,8 años
18.113
951
TTR (media)
64%
67% con exp. previa
a warfarina
61% sin exp. previa
a warfarina
14.264
1.178
55%
18.201
1.034
62%
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
Los tres grandes: Comparación del riesgo
de los pacientes
Ensayo
Media o
mediana
(IQR) de
edad de los
pacientes
(años)
Media
de puntuación
CHADS2
CHADS2
≤ 1*
CHADS2
=2
RE–LY
71.5
2,1
≈ 32
ROCKET AF
73
(65 – 78)
3,5
ARISTOTLE
70
(63 – 76)
2,1
CHADS2
≥3
Ictus/AIT
previos
(%)
Sin exp.
previa a
warfarina
(%)
≈ 35
≈ 33
≈ 20
≈ 50
0
13
87
≈ 55
≈ 38
34
36
30
≈ 20†
≈ 33
* RE–LY incluyó pacientes con CHAD2 = 0, mientras que ARISTOTLE no les incluyó
† Incluye embolia sistémica
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
Métodos estadísticos: Eficacia
RE–LY
• Valoración principal de la eficacia: ictus o embolia sistémica
sin afectación del SNC
– No inferioridad: intención de tratar
– Superioridad: intención de tratar
ROCKET AF
• Valoración principal de la eficacia: ictus o embolia sistémica
sin afectación del SNC
– No inferioridad: población por protocolo, período de tratamiento
– Superioridad: período de tratamiento, luego por intención de tratar
ARISTOTLE
• Valoración principal de la eficacia: ictus o embolia sistémica
sin afectación del SNC
– No inferioridad: intención de tratar
– Superioridad: intención de tratar
En el RE–LY y ARISTOTLE se utilizó un análisis de intención de tratar para evaluar tanto la no inferioridad como la
superioridad; en el ROCKET AF se utilizó un análisis en el período de tratamiento para las primeras evaluaciones de
no inferioridad y de superioridad
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
Métodos estadísticos: Seguridad
RE–LY
– Valoración principal de la seguridad:
hemorragia grave
ROCKET AF
– Valoración principal de la seguridad:
hemorragia grave o no grave, clínicamente
significativa
ARISTOTLE
– Valoración principal de la seguridad:
hemorragia grave
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
RE–LY
Dabigatrán para la prevención del ictus
en la fibrilación auricular
FA no valvular con riesgo de grado moderado
a alto de ictus o embolia sistémica
(por lo menos 1 factor de alto riesgo)
Warfarina
1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2,0 – 3,0)
(n = 6.000)
Dabigatrán etexilato
110 mg dos veces al día
(n = 6.000)
Dabigatrán etexilato
150 mg dos veces al día
(n = 6.000)
• Objetivo principal: no inferioridad en comparación
con warfarina
• Seguimiento: 1 año como mínimo, 3 años como
máximo, media de 2 años
• Variable principal de evaluación: ictus +
embolia sistémica
Ezekowitz MD, et al. Am Heart J. 2009;157:805-810.
RE–LY: Dabigatrán 110 mg dos veces al día
Media de puntuación
CHADS2 = 2,1
Dabigatrán mejor
Warfarina mejor
D110
W
P
—%/año—
Variables de eficacia
Ictus/embolia sistémica
1,54
1,71
0,30
Ictus
1,44
1,57
0,41
Ictus isquémico
1,34
1,20
0,35
Ictus hemorrágico
0,12
0,38
< 0,001
Infarto de miocardio
0,82
0,64
0,09
Mortalidad por cualquier causa
3,75
4,13
0,13
HIC
0,23
0,74
< 0,001
Hemorragia grave
2,87
3,57
0,003
Hemorragia digestiva grave
1,12
1,02
0,43
Hemorragia de cualquier tipo
14,62
18,15
< 0,001
Variables de seguridad
0
0,5
1,0
1,5
Razón de riesgos instantáneos
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2010;363:1875-1876.
2,0
RE–LY: Dabigatrán 150 mg dos veces al día
Media de puntuación
CHADS2 = 2,1
Dabigatrán mejor
Warfarina mejor
D150
W
P
—%/año—
Variables de eficacia
Ictus/embolia sistémica
1,11
1,71
< 0,001
Ictus
1,01
1,57
< 0,001
Ictus isquémico
0,92
1,20
0,03
Ictus hemorrágico
0,10
0,38
< 0,001
Infarto de miocardio
0,81
0,64
0,12
Mortalidad por cualquier causa
3,64
4,13
0,051
HIC
0,30
0,74
< 0,001
Hemorragia grave
3,32
3,57
0,32
Hemorragia digestiva grave
1,51
1,02
< 0,001
16,42
18,5
0,002
Variables de seguridad
Hemorragia de cualquier tipo
0
0,5
1,0
1,5
Razón de riesgos instantáneos
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2010;363:1875-1876.
2,0
RE–LY: Ictus y embolia sistémica según
la puntuación CHADS2
D 110 mg frente a
warfarina
D 150 mg frente a
warfarina
Tasa anual (%)
CHADS2
D 110
D 150
Warfarina
0–1
1,81
1,96
2,70
2
2,71
2,80
3,14
3–6
3,62
4,64
4,28
P = 0,44
0,50
1,00
Dabigatrán
mejor
1,50
Warfarina
mejor
P = 0,82
0,50
1,00
Dabigatrán
mejor
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
1,50
Warfarina
mejor
RE–LY: Hemorragia grave según la
puntuación CHADS2
D 110 mg frente a
warfarina
D 150 mg frente a
warfarina
Tasa anual (%)
CHADS2
D 110
D 150
Warfarina
0–1
1,81
1,96
2,70
2
2,71
2,80
3,14
3–6
3,62
4,64
4,28
P = 0,4
0,50
1,00
Dabigatrán
mejor
1,50
Warfarina
mejor
P = 0,08
0,50
1,00
Dabigatrán
mejor
1,50
Warfarina
mejor
Síntomas gastrointestinales
• Dabigatrán 150 mg dos veces al día
(35% frente a 24% con warfarina)
– Dispepsia (dolor abdominal alto, dolor abdominal,
molestias abdominales, molestias epigástricas)
– Síntomas similares a la gastritis (ERGE, esofagitis,
gastritis erosiva, hemorragia gástrica, gastritis
hemorrágica, gastritis erosiva hemorrágica, úlcera
gastrointestinal)
– La hemorragia digestiva es más frecuente
RE–LY: Suspensión definitiva por
acontecimientos gastrointestinales
D
110 mg
D
150 mg
Warfarina
Sin
exp.
previa
Suspensión
debida a…
D110 frente a
warfarina
(sin exp. previa +
con exp. previa)
Con
exp.
previa
D150 frente a
warfarina (sin
exp. previa y
con exp. previa)
P
—————%—————
Síntomas
gastrointestinales
2,3
2,1
0,9
0,4
< 0,001
< 0,001
Hemorragia
digestiva
1,0
1,3
1,0
0,8
NS
NS
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
Tasas de riesgo instantáneo acumuladas
RE–LY: Infarto de miocardio
0,02
Dabigatrán 150
Dabigatrán 110
Warfarina
0,01
0,0
0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
2.983
3.055
2.926
1.410
1.441
1.339
Años de seguimiento
Número en riesgo
D110
6.015
D150
6.076
W
5.896
5.885
5.941
5.896
5.748
5.799
5.757
4.842
4.706
4.635
Dabigatrán: Riesgo de IM y SCA
en siete estudios
Dabigatrán (n)
Control (n)
Epis.
C.A.*
Sin
epis.
Epis.
C.A.
Sin
epis.
RE–NOVATE (2007)
13
2.296
9
1.133
0,71 (0,30 – 1,67)
RE–MODEL (2007)
10
1.372
4
690
1,26 (0,39 – 4,02)
PETRO (2007)
2
443
0
70
0,79 (0,04 – 16,73)
175
11.916
63
5.959
1,39 (1,04 – 1,86)
RE–COVER (2009)
4
1.269
2
1.264
1,99 (0,36 – 10,90)
RE–DEEM (2011)
32
1.458
4
313
1,72 (0,60 – 4,89)
RE–NOVATE II (2011)
1
1.009
1
1.002
0,99 (0,06 – 15,90)
Estudio (año)
RE–LY original (2009)
Cociente de probabilidades (IC 95%)
1,33 (1,03 – 1,71)
Modelo de efectos fijos
* Episodio coronario agudo
0,04 0,20 1,00 5,00
Cociente de probabilidades
(escala logarítmica)
Uchino K, Hernandez AV. Arch Intern Med. 2012;172:397-402.
Diseño del estudio
Factores de riesgo
Fibrilación auricular
Rivaroxabán
20 mg/d
Aleatorización
Doble ciego/
doble simulación
(N ≈ 14.000)
(15 mg para AclCr 30 – 49 mL/min)
• ICC
• Hipertensión
arterial
• Edad  75 años
• Diabetes
O
• Ictus, AIT o
émbolo sistémico
Se
requieren
por lo
menos
2 ó 3*
Warfarina
INR objetivo: 2,5
(2,0 – 3,0 inclusive)
Seguimiento mensual
Cumplimiento de la norma terapéutica
Variable principal de evaluación: ictus o embolia sistémica
sin afectación del SNC
* La inclusión de pacientes sin ictus previo, AIT previo o embolia sistémica previa y solamente
2 factores se limitó al 10% de la población del estudio
ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J. 2010;159:340-347.e1.
ROCKET AF: Rivaroxabán
Media de puntuación
CHADS2 = 3,5
Rivaroxabán mejor
Warfarina mejor
Riva
W
p
—%/año—
Variables de eficacia
Ictus/embolia sistémica
1,7
2,2
< 0,001*
Ictus
1,65
1,96
0,92
Ictus isquémico
1,34
1,42
0,581
Ictus hemorrágico
0,26
0,44
0,024
Infarto de miocardio
0,9
1,1
0,12
Mortalidad por cualquier causa
1,9
2,2
0,07
HIC
0,5
0,7
0,02
Hemorragia grave
3,6
3,4
0,58
Hemorragia digestiva grave
3,15
2,16
< 0,001
Variables de seguridad
Hemorragia grave y hemorragia
clínicamente significativa no grave
0
0,5
14,9
1,0
1,5
Razón de riesgos instantáneos
Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-891.
14,5
0,44
2,0
* No inferioridad
Resultados de TTR (warfarina) por región:
ROCKET AF y RE–LY
80
RE–LY
ROCKET AF
100%
90%
70
80%
60
70%
50%
30
40%
10
AL
RP
EE
EO
NA
30%
n = 922
n = 316
20
n = 1.034
n = 926
40
n = 2.698
n = 706
60%
n = 1.031
n = 1.552
50
n = 1.327
n = 2.167
% promedio de INR en TTR
Porcentaje de sujetos
del estudio
0
20%
10%
0%
NA
EO
EE
RP
AL
ROCKET AF
RE–LY
Califf RM.
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Car
diovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM272005.pdf
Fibrilación auricular con ≥ 1 factor de riesgo adicional para ictus
Factores de riesgo de inclusión Aleatorización
 Edad ≥ 75 años
doble ciego/doble
 Ictus, AIT o ES previos
simulación
 IC o FEVI ≤ 40%
(N = 18.201)
 Diabetes mellitus
 Hipertensión arterial
Apixabán 5 mg oral dos veces al
día (2,5 mg dos veces al día en
pacientes seleccionados*)
Criterios principales de
exclusión
Prótesis valvular mecánica
Insuficiencia renal grave
Necesidad de aspirina y
tienopiridina
Warfarina
(INR objetivo: 2-3)
Warfarina/placebo de warfarina ajustado según INR/INR simulado
según los códigos generados por un **dispositivo de análisis inmediato**
Variable principal de evaluación: ictus o embolia sistémica
Orden de las evaluaciones: no inferioridad para la variable principal de evaluación,
superioridad para la variable principal de evaluación, hemorragia grave, muerte
* Se usó 2,5 mg en pacientes que cumplían dos o más de los siguientes criterios:
edad ≥ 80 años, peso ≤ 60 kg, creatinina sérica ≥ 1,5 mg /dL.
Lopes RD, et al. Am Heart J. 2010;159:331-339.
ARISTOTLE: Apixabán
Media de puntuación
CHADS2 = 2,1
Apixabán mejor
Warfarina mejor
Apix
W
P
—%/año—
Variables de eficacia
Ictus/embolia sistémica
1,27
1,60
0,01
Ictus
1,19
1,51
0,01
Ictus isquémico
0,97
1,05
0,42
Ictus hemorrágico
0,24
0,47
Infarto de miocardio
0,53
0,61
0,37
Mortalidad por cualquier causa
3,52
3,94
0,047
HIC
0,33
0,80
< 0,001
Hemorragia grave
2,13
3,09
< 0,001
Hemorragia digestiva grave
0,76
0,86
Hemorragia de cualquier tipo
18,1
25,8
< 0,001
Variables de seguridad
0
0,5
1,0
1,5
Razón de riesgos instantáneos
Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
2,0
0,37
< 0,001
Los nuevos tratamientos antitrombóticos
comparados con la warfarina:
Ictus o embolia sistémica
Dabigatrán 150 mg dos
veces al día
Dabigatrán 110 mg dos
veces al día
Rivaroxabán 20 mg* una
vez al día
Apixabán 5 mg† dos veces
al día
0,5
1
2
* Se usó 15 mg en pacientes con AclCr de 30 – 49 mL/min
† Se usó 2,5 mg en pacientes que cumplieron dos o más de los siguientes criterios:
edad ≥ 80 años, peso ≤ 60 kg, creatinina sérica ≥ 1,5 mg /dL.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
Los nuevos tratamientos antitrombóticos
comparados con la warfarina:
Ictus hemorrágico
Dabigatrán 150 mg dos
veces al día
Dabigatrán 110 mg dos
veces al día
Rivaroxabán 20 mg* una
vez al día
Apixabán 5 mg† dos veces
al día
0,5
1
2
* Se usó 15 mg en pacientes con AclCr de 30 – 49 mL/min
† Se usó 2,5 mg en pacientes que cumplieron dos o más de los siguientes criterios:
edad ≥ 80 años, peso ≤ 60 kg, creatinina sérica ≥ 1,5 mg /dL.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
Los nuevos tratamientos antitrombóticos
comparados con la warfarina:
Hemorragia grave
Dabigatrán 150 mg dos
veces al día
Dabigatrán 110 mg dos
veces al día
Rivaroxabán 20 mg* una
vez al día
Apixabán 5 mg† dos veces
al día
0,5
1
2
* Se usó 15 mg en pacientes con AclCr de 30 – 49 mL/min
† Se usó 2,5 mg en pacientes que cumplieron dos o más de los siguientes criterios:
edad ≥ 80 años, peso ≤ 60 kg, creatinina sérica ≥ 1,5 mg /dL.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
Efectos de dabigatrán, rivaroxabán y apixabán
en comparación con warfarina
RE–LY
ROCKET AF
ARISTOTLE
Dabigatrán
110 mg
dos veces
al día
Dabigatrán
150 mg
dos veces
al día
Rivaroxabán
20 mg
una vez al día
Apixabán
5 mg
dos veces
al día
En todos los ensayos, reducción de ictus y
embolia sistémica (superior o no inferior)
X
X
X
X
Reducción de hemorragia grave
X
Reducción de hemorragia intracraneal
X
X
X
Reducción de ictus isquémico
X
Reducción de hemorragia mortal
X
Aumento de IM
±
Reducción de mortalidad por
cualquier causa
X
X
X
X
Reducción de mortalidad cardiovascular
Reducción de hemorragia digestiva
X
Connolly SJ, Ezekowitz MD, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Patel MR, et al. N Engl
J Med. 2011;365:883-891; Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
Guías del ACCP (9.ª ed.):
Tratamiento antitrombótico en
la fibrilación auricular
Gregory Y. H. Lip
Tratamiento antitrombótico en la fibrilación auricular:
Tratamiento antitrombótico y prevención de la trombosis, 9.a
ed.: Guías 2012 de práctica clínica basada en la evidencia del
American College of Chest Physicians (ACCP) [Colegio
Estadounidense de Médicos de Tórax]
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
Guías 2012 del ACCP para el tratamiento
antitrombótico en pacientes con FA (I)
Características del
paciente
Bajo riesgo
(p. ej. CHADS2 = 0)
Riesgo intermedio
(p. ej. CHADS2 = 1)
* Otros factores
que pueden
influir en la
Tratamiento antitrombótico
decisión son el
recomendado
riesgo de
hemorragia y
Ninguno* (no administrar
otros factores de
tratamiento antitrombótico)
riesgo de ictus,
tales como edad
Anticoagulación oral*
de 65 a 74 años,
(en lugar de ningún tratamiento, AAS o sexo femenino y
AAS + clopidogrel)
enfermedad
vascular.
Alto riesgo
(p. ej. CHADS2 ≥ 2)
Anticoagulación oral
(en lugar de ningún tratamiento, AAS o
AAS + clopidogrel)
Ictus previo/AIT
previo
Anticoagulación oral
(en lugar de ningún tratamiento, AAS o
AAS + clopidogrel)
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
La presencia de
múltiples factores
de riesgo no
considerados en la
puntuación CHADS2
pueden inclinar la
decisión a favor de
un tratamiento con
anticoagulantes
orales
Guías 2012 del ACCP para el tratamiento
antitrombótico en pacientes con FA:
Recomendaciones para el dabigatrán
 Se prefiere dabigatrán 150 mg dos veces al día en lugar
de un AVK con ajuste de dosis (INR objetivo: 2,0 – 3,0)
en:
 Pacientes con riesgo intermedio o alto de ictus (p. ej. CHADS2 ≥ 1)
 Prevención secundaria del ictus cardioembólico
 Grado 2B
Comentarios : El dabigatrán es excretado principalmente por el riñón. No se
ha estudiado y está contraindicado en pacientes con disfunción renal grave
(aclaramiento de creatinina calculado < 30 ml/min). Los médicos deben
tener en cuenta que no hay un antídoto para el dabigatrán.
 Dabigatrán como alternativa a un AVK con ajuste de
dosis o a HBPM en pacientes sometidos a cardioversión
programada
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
Guías 2012 del ACCP para el tratamiento
antitrombótico en pacientes con FA (II)
Características del
paciente
Tratamiento antitrombótico
recomendado
Aleteo auricular
Las mismas recomendaciones basadas
en el nivel de riesgo que se
proporcionaron para la FA
Estenosis mitral
Anticoagulación oral
(en lugar de ningún tratamiento, AAS
o AAS + clopidogrel)
 AVK con ajuste de dosis
(INR objetivo: 2,0 – 3,0)
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
Guías 2012 del ACCP para el tratamiento
antitrombótico en pacientes con FA
sometidos a cardioversión
Características del paciente
Tratamiento antitrombótico recomendado
FA > 48 h o
de duración desconocida
con cardioversión
programada
Anticoagulación terapéutica (AVK con ajuste de dosis*, HBPM o dabigatrán)
durante ≥ 3 semanas antes de la cardioversión
O abordaje guiado por ETE con tratamiento anticoagulante abreviado
 Anticoagulación terapéutica ≥ 4 semanas después de una cardioversión
exitosa
FA de duración conocida
≤ 48 h con cardioversión
programada
Anticoagulación inmediata con HNF IV o con HBPM, y luego anticoagulación
terapéutica (AVK con ajuste de dosis*, HBPM o dabigatrán)
 ≥ 4 semanas después de una cardioversión exitosa
Cardioversión urgente
para FA
hemodinámicamente
inestable
Anticoagulación parenteral lo antes posible, luego anticoagulación
terapéutica (AVK con ajuste de dosis*, HBPM o dabigatrán)
 ≥ 4 semanas después de una cardioversión exitosa
Cardioversión del
aleteo auricular
Igual que para pacientes con FA sometidos a cardioversión

Para el tratamiento antitrombótico a largo plazo se deben seguir las recomendaciones basadas en el
riesgo ya comentadas para la FA
*INR objetivo: 2,0 – 3,0
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
Recomendaciones del ACCP (9.a ed., 2012) para
pacientes con FA y síndrome coronario agudo (SCA)
o arteriopatía coronaria (AC) concomitantes


Enfermedad
Recomendaciones de las guías
FA + AC estable
(sin SCA o
revascularización
en el año previo)
 AVK solamente (si el paciente elige anticoagulación oral) en lugar de una
combinación de AVK + AAS (Grado 2C)
CHADS2 ≥ 2
+ SM o SLF
 Tratamiento triple, en lugar de tratamiento antiplaquetario doble durante
el primer mes después de la colocación de un SM, o durante los primeros
3 – 6 meses después de la colocación de un SLF (Grado 2C)
 Después de un período inicial de tratamiento triple, AVK + tratamiento
con un solo agente antiplaquetario, en lugar de AVK solo (Grado 2C)
 A los 12 meses, se sugiere un tratamiento antitrombótico, similar al de
pacientes con FA + AC estable
CHADS2 = 0 / 1
+ SM o SLF
 Tratamiento antiplaquetario doble en lugar de tratamiento triple durante
los primeros 12 meses tras la colocación de un stent (Grado 2C)
 A los 12 meses, se sugiere un tratamiento antitrombótico, similar al de
pacientes con FA + AC estable
Para recomendaciones favorables a la anticoagulación oral, las guías sugieren dabigatrán 150 mg dos
veces al día en lugar de AVK con ajuste de dosis.
Tratamiento triple = AVK + AAS + clopidogrel; tratamiento antiplaquetario doble = AAS + clopidogrel
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
Recomendaciones del ACCP (9.a ed., 2012) para
pacientes con FA y síndrome coronario agudo (SCA)
o arteriopatía coronaria (AC) concomitantes
Enfermedad
CHADS2 ≥ 1 = SCA
(sin colocación de stent)
CHADS2 = 0
(sin colocación de stent)


Recomendaciones de las guías
 AVK + tratamiento con un solo agente antiplaquetario en lugar
de tratamiento antiplaquetario doble o tratamiento triple
durante los primeros 12 meses tras el SCA (Grado 2C)
 A los 12 meses, se sugiere un tratamiento antitrombótico,
similar al de pacientes con FA + AC estable
 Tratamiento antiplaquetario doble en lugar de tratamiento con
AVK + tratamiento con un solo agente antiplaquetario o
tratamiento triple durante los primeros 12 meses tras el SCA
(Grado 2C)
 A los 12 meses, se sugiere un tratamiento antitrombótico,
similar al de pacientes con FA + AC estable
Para recomendaciones favorables a la anticoagulación oral, las guías sugieren dabigatrán 150 mg dos
veces al día en lugar de AVK con ajuste de dosis.
Tratamiento triple = AVK + AAS + clopidogrel; tratamiento antiplaquetario doble = AAS + clopidogrel
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
2.1.6 Los nuevos anticoagulantes orales nuevos
frente a los AVK
“El panel a cargo de
la elaboración de las
guías decidió hacer
recomendaciones solo
para aquellos
fármacos que habían
recibido aprobación
de los organismos
reguladores para su
uso en la FA (p. ej.,
dabigatrán)….”
You JJ, et al. Chest. 2012.141;e531S–e575S.
http://chestjournal.chestpubs.org/content/141/2_suppl/e531S.full.html
9
Anticoagulantes orales:
Farmacología y reversión
de sus efectos
Richard C. Becker
Anticoagulantes orales:
Farmacología y reversión de sus efectos
 Farmacocinética / farmacodinámica
 Efectos sobre los parámetros de
coagulación
 Reversión del efecto anticoagulante
Heparinas no fraccionadas: inhibición dependiente de antitrombina
del FXa y el FIIa
en una relación 1:1
Parenteral
AVK: afectan indirectamente la síntesis de
múltiples factores de coagulación
Oral
1940
HBPM: inhibición dependiente de antitrombina del
FXa > inhibición del FIIa (2:1 – 4:1)
Parenteral
Parenteral
Inhibidores indirectos del FXa
Oral
Inhibidores directos
del FXa
Oral
Inhibidores
directos del
FXa
Perzborn E. Nature Rev Drug Dis. 2011;10:61 – 75.
2008
1980
1990
Inhibidores directos del FIIa
Parenteral
1930
2000
Los anticoagulantes reducen la cantidad de sustratos
procoagulantes próximos a un trombo en desarrollo
Mann KG. Circulation. 2011;124:225 – 235.
Dianas moleculares para el
desarrollo de anticoagulantes
Orales directos
Parenterales indirectos
FT/VIIa
X
IX
VIIIa
IXa
AT
Fondaparinux
Va
Apixabán
Rivaroxabán
Edoxabán
Xa
AT
HBPM
AT
HNF
II
Dabigatrán
IIa
Fibrinógeno
Fibrina
Weitz JI, Bates SM. J Thromb Haemost. 2005;3:1843-1853.
Dabigatrán etexilato
 Inhibidor competitivo de la trombina
 El profármaco dabigatrán etexilato es convertido en el
principio activo dabigatrán
 Activo por vía oral
 Concentración plasmática máxima 2 horas después de la dosis;
biodisponibilidad 3,5 – 6,5%
 Semivida: 14 – 17 horas
 Pocas interacciones medicamentosas y no influyen en las
principales variables de evaluación
 Los inhibidores de la glucoproteína P (p. ej., quinidina
[contraindicada], amiodarona, verapamilo, claritromicina)
incrementan la exposición sistémica
 Los inductores de la glucoproteína P (p. ej., rifampicina)
reducen la exposición sistémica
 Se elimina predominantemente por el riñón (80%)
Stangier J, et al. J Clin Pharmacol. 2005;45:555-563.
Liesenfeld KH, et al. Br J Clin Pharmacol. 2006;62:527-537.
Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol. 2007;64:292-303.
200 –
150 –
100 –
–4
–3
–2
50 –
–1
0–
|
|
|
|
|
|
|
0
4
8
12
16
20
24
Tiempo (h)
van Ryn J, et al. Thromb Haemost. 2010:103:1116-1127.
20 –
16 –
12 –
8–
4–
0–
TT (cociente)
Cociente de TT
Dabigatrán
Cociente de TCE
Cociente de TTPa
INR
INR y TTPa, TCE (cociente)
Concentración de dabigatrán
(ng/mL)
Concentración plasmática de dabigatrán
y parámetros de coagulación
Inhibidores del factor Xa: Propiedades
Biodisponibilidad
Rivaroxabán
Apixabán
Edoxabán
Betrixabán
> 80%
> 50%
> 80%
≈ 35%
1–2
1–3
≈
Comienzo del
efecto (h)
2–4
Semivida (h)
5 – 13
9 – 14
8 – 10
≈ 20
Metabolismo
1/3 renal; 2/3
hepático
(CIP 450)
Múltiples
vías
(25% renal)
Múltiple
(mayormente
renal)
Biliar
(≈ 5% renal)
Probabilidad
de interacciones
medicamentosas
Baja – mod.
Baja
Baja – mod.
Baja
3
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
1000
r = 0,967
b = 0,013
P ≤ 0,0001
Anti-Xa apixabán (ng/mL)
Anti-Xa HBPM (UI/mL)
Apixabán:
Farmacocinética / farmacodinámica
900
800
700
600
500
400
300
r = 0,967
b = 0,812
P ≤ 0,0001
200
100
0
0 100 200 300 400 500 600 700 800 9001000
0 100 200 300 400 500 600 700 800 9001000
Concentración plasmática de apixabán (ng/mL)
Becker RC, et al. Thromb Thrombolysis. 2011:32:183-187.
Rivaroxabán: Parámetros de coagulación
Media (± DE): Todos los análisis
40
TTPa (s)
*
30
20
10
A: Pathrombin® SL
B: STA® APPT
C: Pathrombin® SL
D: Actin
E: Actin
F: Actin FS
G: Actin FS
H: HemosiL™, APPT SP
I: Actin FS
* Diferencia estadísticamente significativa
(antes vs. después, P < 0,05)
0
Antes
2–3 h después de la ingestión de rivaroxabán
Asmis LM, et al. Thromb Res. 2012:129:492-498.
Tiempo de protrombina (%)
Rivaroxabán: Parámetros de coagulación
120
Media (± DE): Todos los análisis
100
A: Innovin®
B: Innovin®
C: Innovin®
D: Innovin®
E: Innovin®
F: Innovin®
G: Innovin®
H: Recombiplastin®
I: Innovin®
80
*
60
40
20
* Diferencia estadísticamente significativa
(antes vs. después, P < 0,05)
0
Antes
2–3 h después de la ingestión de rivaroxabán
Asmis LM, et al. Thromb Res. 2012:129:492-498.
Reversión del efecto de los
anticoagulantes orales
 Qué se requiere:
 Concentración plasmática baja de fármaco “libre”
 La cantidad de sustrato del factor de coagulación
(concentración/actividad) administrado debe
superar la capacidad inhibidora del fármaco
 Semivida corta del fármaco
 Capacidad de generar trombina
Productos para reemplazo de
factores de coagulación
 Plasma fresco congelado (PFC)
 Concentrado de complejo
protrombínico (CCP)
 Concentrado de complejo
protrombínico activado
 Factor VIIa recombinante (rFVIIa)
Concentrados de complejo protrombínico
disponibles para la reversión de la
coagulopatía asociada a warfarina
Concentraciones de los factores
II
VII
IX
X
≤ 150
≤ 35
100
≤100
24 – 38
<5
24 – 38
24 – 38
Beriplex (CSL Behring), UI/mL
20 – 48
10 – 25
20 – 31
22 – 60
Octaplex (Octapharma), UI/mL
14 – 38
9 – 24
25
18 – 30
Cofact (Sanquin), UI/mL
14 – 35
7 – 20
25
14 – 35
Prothromplex T (Baxter), UI/mL
30
25
30
30
PPPSB–HT, UI/mL
20
20
20
20
30
—
30
130
Producto (fabricante)
Disponibles en EE. UU.: 3 factores (II, IX, X)
Profilnine SD (Grifols); U/100 FIX U
Bebulin VH (Baxter), UI/mL
Disponibles fuera de EE. UU.: 4 factores (II, VII, IX, X)
Disponibles fuera de EE. UU.: 3 factores (II, IX, X)
Prothromplex HT (Baxter), UI/mL
Manejo de las complicaciones
hemorrágicas secundarias a dabigatrán
Hemorragia en paciente tratado con dabigatrán
Hemorragia
leve
• Retrase la dosis
siguiente o suspenda
el tratamiento
según corresponda
Hemorragia
moderada a grave
Hemorragia
potencialmente mortal
Tratamiento sintomático
Compresión mecánica
Intervención quirúrgica
Reposición de líquidos y
apoyo hemodinámico
• Transfusión de
hemoderivados
• Carbón activado por vía oral*
(si la ingestión de dabig. etex.
fue < 2 horas antes)
• Hemodiálisis
• Considerar
rFVIIa o CCP*
• Hemoperfusión con
carbón activado
•
•
•
•
van Ryn J, et al. Thromb Haem. 2010:103:1116-1127.
* Recomendación basada
solamente en datos
preclínicos limitados; no
hay experiencia en
voluntarios ni en pacientes.
Reversión del efecto de los
anticoagulantes contemporáneos
Rivaroxabán
20 mg
dos veces
al día
(n = 6)
Rivaroxabán
20 mg
dos veces
al día
(n = 6)
CCP o
placebo
CCP o
placebo
Dabigatrán
150 mg
dos veces
al día
(n = 6)
Dabigatrán
150 mg
dos veces
al día
(n = 6)
2,5 días
Período de lavado
(11 días)
Eerenberg ES, et al. Circulation. 2011;124:1573-1579.
2,5 días
Reversión del efecto de dabigatrán con CCP
> 120
100
Segundos
100
80
60
50
40
20
TTPa
0
Tiempo de trombina
0
Tiempo
Dabigatrán
150 mg dos veces al día
durante 2,5 días
Segundos
150
Infusión de PCC o
de placebo
Dabigatrán
150 mg dos veces al día
durante 2,5 días
Infusión de PCC o
de placebo
Tiempo de coagulación de ecarina
Placebo
100
CCP
50
0
Tiempo
Dabigatrán
150 mg dos veces al día
durante 2,5 días
Infusión de PCC o
de placebo
Eerenberg E, et al. Circulation. 2011;124:1573-1579.
Reversión del efecto de rivaroxabán con CCP
Placebo
Concentrado de complejo protrombínico
Potencial endógeno de
trombina
Tiempo de
protrombina
200
Porcentajes
Segundos
18
16
14
12
150
100
50
0
10
Tiempo
Tiempo
Rivaroxabán Infusión de PCC o
20 mg de placebo
dos veces al día
durante 2,5 días
Rivaroxabán Infusión de PCC o
20 mg de placebo
dos veces al día
durante 2,5 días
Eerenberg E, et al. Circulation. 2011;124:1573-1579.
Cambios en el TP / INR con reemplazo de
factores en pacientes tratados con AVK
TP (seg)
FII (%)
INR
FVII (%)
Antitrombina (%)
Período basal 32,4 ± 4,6
3,0 ± 0,5
31,0 ±10,5
32,8 ±16,4
96,0 ± 14,7
+ CCP 3
factores 0,3
U/mL
21,4 ± 1,3*
1,8 ± 0,2*
67,0 ± 12,4*
36,3 ± 17,5
100,2 ± 17,0
+ CCP 4
factores 0,3
U/mL
19,2 ± 2,1*
1,6 ± 0,2*
61,5 ± 11,5*
45,0 ± 23,6
94,3 ± 13,0
+PFC 20%
20,6 ± 1,3*
1,7 ± 0,1*
48,2 ± 9,4
49,5 ± 15,8
98,3 ± 12,7
*P < 0,05 frente a valores del período basal
Ogawa S, et al. Thromb Haemost. 2011;106:1215-1223.
Concentración pico de trombina (nM)
Efectos de CCP y PFC sobre la
generación de trombina
350
300
250
Warfarina plasmática
200
+PFC 20%
+CCP 3-f 0,3 U/mL
150
+CCP +4-f 0,3 U/mL
100
50
0
0
10
20
Demora (minutos)
Ogawa S, et al. Thromb Haemost. 2011;106:1215-1223.
30
40
Reversión de los efectos de los
anticoagulantes orales: Riesgos potenciales




Hipervolemia (PFC)
Lesión pulmonar aguda (PFC)
Heparina (en algunos CCP)
Trombosis (CCP, CCPA)
 Arterial
 Venosa
Complicaciones con los concentrados de
complejo protrombínico
Tasa (IC 95%)
Episodios tromboembólicos (TE)
1,4%
Mortalidad por cualquier causa
10,6% (5,9 – 16,6)
Episodios TE en pacientes tratados por hemorragia
1,9%
(1,0 – 3,1)
Episodios TE en pacientes tratados antes de cirugía de urgencia
o procedimientos invasivos
0,8%
(0,1 – 2,0)
Episodios TE en pacientes tratados con CCP de 4 factores
1,8%
(1,0 – 3,0)
Episodios TE en pacientes tratados con CCP de 3 factores
0,7%
(0,0 – 0,4)
Episodios TE en estudios de alta calidad
2,3%
(0,5 – 5,4)
Transmisión viral tras la administración de CCP
1,9%
(0,3 – 4,9)
N = 27 estudios en metaanálisis
Dentali F, et al. Thromb Haemost. 2011;106:429-438.
(0,8 – 2,1)
Anticoagulantes orales:
Farmacología y reversión de sus efectos
 Farmacocinética / farmacodinámica
 Efectos sobre los parámetros de
coagulación
 Reversión del efecto anticoagulante
Prevención del ictus en
pacientes con FA y
enfermedad renal crónica:
¿warfarina o…?
John W. Eikelboom
Preguntas
1.
¿Qué es la “enfermedad renal crónica” (ERC) y
por qué es importante respecto a la prevención
del ictus en la FA?
2.
¿Cuál es la eficacia y seguridad de warfarina y de
los nuevos ACO para la prevención del ictus en
pacientes con FA y ERC?
3.
¿Qué recomiendan las guías?
Definición e importancia de la ERC

Daño renal o deterioro de la función renal durante
≥ 3 meses

Afecta al 10% de los adultos

Se asocia con un aumento del riesgo de ictus
y hemorragia

El 30% de los pacientes con FA tienen ERC
moderada o grave, o IRCT

Los ensayos excluyen a los pacientes con ERC
grave o IRCT
Herzog CA, et al. Kidney Int. 2011;80:572-586.
Grand’Maison A, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2005; 5:291-305.
Levey A, Coresh J. Lancet. 2012;379:165-180.
Clasificación de la disfunción renal
Estadio según el
IFG
Descripción
IFG (mL/min)*
1
Función normal o
elevada
≥ 90
2
Leve
60 – 89
3
Moderada
30 – 59
4
Grave
15 – 29
5
IRCT
< 15 (o diálisis)
*O aclaramiento de creatinina calculado
Levey A, Coresh J. Lancet. 2012;379:165-180.
Importancia de la ERC: datos estadísticos


Moderada a grave (estadio 3/4)

15% de prevalencia de FA

1,4 veces más de riesgo de ictus que la población general
Insuficiencia renal crónica terminal (estadio 5)


20% de prevalencia de FA
5 a 10 veces más de riesgo de ictus que la población general

4 – 5% de los pacientes con FA tienen enfermedad en estadio 5
Herzog CA, et al. Kidney Int. 2011;80:572-586.
Grand’Maison A, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2005; 5:291-305.
Prevalencia de la FA en la IRCT
Muestras al azar de pacientes en diálisis (N = 17.513)
Estudio Internacional de los Resultados de la Diálisis y de los Modelos de Práctica
Población general de EE. UU. (1996 – 1997)
Prevalencia (%)
30
27
25
22
20
20
18
15
13
12
9
10
5
6
4
7
< 55 años
55 – 64 años
65 –74 años
≥ 75 años
5
3
0
Norteamérica
(EE. UU. y
Canadà)
Japón
Europa/Australia
y Nueva Zelanda
Wizemann V, et al. Kidney Int. 2010;77:1098-1106.
Ictus y hemorragia en pacientes con FA y ERC
moderada (estadio 3)
Pacientes con ERC en estadio 3 tratados con aspirina
Ensayo AVERROES
|
|
Porcentaje/año
Porcentaje/año
12 –
11 – Ictus o ES
10 –
9–
8–
7–
6–
5–
4–
3–
2–
1–
0–
|
|
|
|
|
35,1 45,3 55,2 64,8 74,9 84,6 96,5
30 – 39
50 – 59
70 – 79
≥ 90
40 – 49
60 – 69
80 – 89
IFGc (mL/min)
10 –
9 – Hemorragia grave
8–
7–
6–
5–
4–
3–
2–
1–
0–
|
|
|
|
39,0
53,2
67,4
86,4
30 – 34
45 – 59
60 – 74
≥ 75
IFGc (mL/min)
Hart RG, et al. Presentado en las sesiones científicas de la AHA, 2011.
Ictus y hemorragia en pacientes con FA y ERC
moderada (estadio 3)
Pacientes con ERC en estadio 3 tratados con aspirina
comparados con pacientes con IFGc ≥ 60 mL/min
Ensayo AVERROES
ERC estadio
IFGc ≥ 60
mL/min
3
——%/año——
Variable de
evaluación
Ictus/ES
Hemorragia
grave
Mortalidad por
cualquier
causa
HR (IC 95%)
2,8
5,6
2,0 (1,4 – 2,9)
0,8
2,2
2,6 (1,4 – 4,9)
3,3
7,1
2,2 (1,6 – 3,0)
Hart RG, et al. Presentado en las sesiones científicas de la AHA, 2011.
Mecanismo del aumento del riesgo de ictus y
hemorragia en los pacientes con ERC

La ERC se asocia con hipertensión y
enfermedad cardíaca

La uremia interfiere en la hemostasia normal

La ERC se asocia a enfermedades concomitantes
con pronóstico de hemorragia

Acumulación de anticoagulantes que se eliminan
por vía renal... pero no de warfarina (¿una ventaja
de warfarina en la ERC?)
Herzog CA, et al. Kidney Int. 2011;80:572-586.
Levey A, Coresh J. Lancet. 2012;379:165-180.
Preguntas
1.
¿Qué es la “enfermedad renal crónica” (ERC) y
por qué es importante respecto a la prevención
del ictus en la FA?
2.
¿Cuál es la eficacia y seguridad de warfarina y de
los nuevos ACO para la prevención del ictus en
pacientes con FA y ERC?
3.
¿Qué recomiendan las guías?
Anticoagulantes para pacientes con
FA y ERC Controversias

Dosis de warfarina

Calidad del control del INR

Eficacia y seguridad de los anticoagulantes frente a
no usar anticoagulación

Eficacia y seguridad de los nuevos anticoagulantes
orales en comparación con warfarina
…en la ERC moderada (estadio 3) (hay datos de
ensayos clínicos) y en la enfermedad renal
grave/insuficiencia renal crónica terminal (estadio
4/5) (no hay datos de ensayos aleatorizados)
Los pacientes con disfunción renal requieren
dosis más bajas de warfarina
Dosis de warfarina
(mg/d)
7
6
5
4
P = 0,02
3
2
> 60 mL/min
30 – 59 mL/min
1
< 30 mL/min
0
P < 0,001
To
do
wt
wt
vC
vC
CY
CY
YP
YP
P2
P2
sl
2C
2C
os
C9
C9
9/
9/
pa
/
/
w
vV
wt
vV
tVK
cie
KO
V
K
KO
nte
OR
OR
RC
RC
s
C1
C1
1
1
Limdi NA, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:912-921.
TTR en pacientes con FA e IRCT (estadio 5)
tratados con warfarina

ERC moderada (estadio 3)


ROCKET AF (AclCr 30 – 49 mL/min): TTR 58%
IRCT (estadio 5)

Pocos datos y de baja calidad

TTR < 50%?
Hart RG, et al. Nat Rev Nephrol. En preparación.
ACO para la prevención del ictus en la
ERC moderada (estadio 3)
HR (IC 95%)
RR (IC 95 %)
Warfarin INR 2 – 3
0,24 (0,10 – 0,38)
Apixaban 5 / 2,5 mg
dos veces al día
0,32 (0,18 – 0,55
0,25
0,50
0,75
Anticoagulante mejor
1,00
1,25
Aspirina mejor
Hart RG, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:2599-2604.
Hart RG, et al. Presentado en las sesiones científicas de la AHA, 2011.
Nuevos ACO frente a warfarina en
pacientes con ERC (estadio 3)
Ictus o embolia sistémica
HR (IC 95%)
RR (IC 95%)
Dabigatrán 110 mg dos veces al día
0,77 (0,51 – 1,18)
Dabigatrán 150 mg dos veces al día
0,55 (0,40 – 0,81)
Rivaroxabán 15 mg una vez al día
0,86 (0,63 – 1,17)
Apixabán 5/2,5 mg dos veces al día
0,79 (0,57 – 1,20)
0,50
0,75
1,00
Nuevo fármaco mejor
1,25
1,50
Warfarina mejor
Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
Fox KA, et al. Eur Heart J. 2011;32:2387-2394.
Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
Nuevos anticoagulantes orales en pacientes
con ERC moderada (estadio 3)
Dabigatrán 110 mg
frente a warfarina
Dabigatrán 150 mg
frente a warfarina
Tasa (%/años)
D110
D150
W
AclCr* 30 – 51
4,39
3,44
5,56
AclCr 50 – 11
1,85
2,17
3,20
AclCr > 80
1,13
1,49
2,06
AclCr 30 – 51
5,36
5,39
5,03
AclCr 50 – 11
3,64
4,09
3,76
AclCr > 80
2,98
5,04
2,90
Pinter
Pinter
0,5
0,88
0,09
0,4
Edad < 75 años
Edad ≥ 75 años
0,50 1,00 1,50
* Aclaramiento de creatinina
en mL/min
Dabigatrán
mejor
Warfarina
mejor
0,50 1,00 1,50
Dabigatrán
mejor
Warfarina
mejor
Aspirina, clopidogrel y warfarina en la IRCT
Seguimiento de 5 años de 41.425 pacientes en diálisis
1,0
Nada (n = 24,740)
Supervivencia
0,9
Aspirina (n = 9,332)
0,8
Clopidogrel (n = 1,624)
Warfarina (n = 2,369)
0,7
0,6
0,5
0,4
P < 0.0001
0,3
0
1
2
3
4
5
6
7
Años
Chan KE, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:872-881.
Warfarina en pacientes con FA e IRCT
Sin ictus
Seguimiento de 1,6 años de 1.671 pacientes con FA en diálisis
1,00
0,98
0,96
0,94
0,92
0,90
0,88
0,86
0,84
0,82
0,80
0,78
0,76
0,74
P < 0,0001
Nada (n = 480)
Clopidogrel o
aspirina (n = 347)
Warfarina (n = 508)
0
1
2
3
4
5
Años
Chan KE, et al, J Am Soc Nephrol, 2009;20:2223-2233.
Warfarina en pacientes con IRCT que
desarrollan FA
Pacientes en diálisis, con FA en el momento de la inclusión en el estudio (N = 3.245)
Estudio Internacional de los Resultados de la Diálisis y de los Modelos de Práctica
HR para ictus (IC 95%)
4,00
2,17
(1,04 – 4,53)
2,00
1,29
(0,45 – 3,68)
1,35
(0,69 – 2,63)
1,00
0,75
0,50
≤ 65 años
66 – 75 años
> 75 años
0,25
Wizemann V, et al. Kidney Int. 2010;77:1098-1106.
Preguntas
1.
¿Qué es la “enfermedad renal crónica” (ERC) y
por qué es importante respecto a la prevención
del ictus en la FA?
2.
¿Cuál es la eficacia y seguridad de warfarina y de
los nuevos ACO para la prevención del ictus en
pacientes con FA y ERC?
3.
¿Qué recomiendan las guías?
Guías de tratamiento antitrombótico para la
prevencióndel ictus en la fibrilación auricular

ACCP 2012


“…sugerimos el uso de dabigatrán 150 mg dos veces al día en lugar
de un tratamiento con AVK con ajuste de dosis…”.
CCS 2012

“…sugerimos… que… en general los pacientes deberían recibir
dabigatrán, rivaroxabán o apixabán, en lugar de warfarina...”
You JJ, et al. I. 2012;141:e531S-575S.
Skanes AC, et al. Can J Cardiol. 2012;28:125-136.
Prevención del ictus en
pacientes con FA y ERC
Guías para la fibrilación auricular, de la Sociedad Cardiovascular de Canadá
Actualización de 2012
Se proporcionan las siguientes guías para el tratamiento antitrombótico
en pacientes con enfermedad renal crónica en relación
con el IFG calculado:
a) IFGc 30 > mL/min: Recomendamos que estos
pacientes reciban tratamiento antitrombótico
según su puntuación CHADS2 tal como se
describe en las recomendaciones para los
pacientes con función renal normal
Recomendación
fuerte:
evidencias de alta
calidad
Skanes AC, et al. Can J Cardiol. 2012;28:125-136.
Prevención del ictus en
pacientes con FA y ERC
Guías para la fibrilación auricular, de la Sociedad Cardiovascular de Canadá
Actualización de 2012
b) IFGc 15 – 30 mL/min y no dializados:
Sugerimos que estos pacientes reciban
tratamiento antitrombótico según su puntuación
CHADS2, igual que los pacientes con función
renal normal. El agente farmacológico de
preferencia para estos pacientes es la warfarina.
c) IFGc < 15 mL/min (en diálisis): Sugerimos
que estos pacientes no reciban rutinariamente
ni ACO ni AAS para la prevención del ictus en
la fibrilación auricular
Recomendación
débil:
evidencias de baja
calidad
Recomendación
débil; ACO:
evidencias de
calidad intermedia;
AAS: evidencias
de baja calidad
Skanes AC, et al. Can J Cardiol. 2012;28:125-136.
Guías para la prevención del ictus en
pacientes con FA e IRCT

Kidney Disease Outcomes Quality Initiative
(KDOQI, Iniciativa para la Calidad de los
Resultados en la Enfermedad Renal) 2005


Anticoagulación con control cuidadoso debido al aumento del riesgo
de hemorragia
Kidney Disease Improving Global Outcomes
(KDIGO, Mejora de los Resultados Globales de la
Insuficiencia Renal) 2011

La anticoagulación no se recomienda para la prevención primaria;
está indicada para la prevención secundaria (antecedentes de ictus)
KDOQI Clinical Practice Guidelines. Am J Kidney Dis. 2005;45:S1-S153.
Herzog CA, et al. Kidney Int. 2011;80:572-586.
Resumen

Los pacientes con FA tienen alta prevalencia de ERC

Los pacientes con FA y ERC tienen alto riesgo de ictus y
hemorragia

Tanto warfarina como los nuevos ACO son eficaces en la
ERC moderada; se prefieren los nuevos ACO

Los anticoagulantes no han sido evaluados
rigurosamente en la ERC grave/IRCT; se prefiere warfarina
(EE. UU.: dabigatrán 75 mg dos veces al día)

Las guías no recomiendan los ACO para la prevención del
ictus primario en pacientes con FA e IRCT