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Síndrome Pulmonar por Hantavirus ANLIS “Dr. C. G. Malbrán” Bioq. Gabriela Braidot Bioq. Lorena Ibarra Bioq. Estefanía Biondi Síndrome Pulmonar por Hantavirus Historia Aspectos virológicos Epidemiología Patogenia Clínica Diagnóstico Prevención y Control Conclusiones Síndrome Pulmonar por Hantavirus ¿ Una nueva enfermedad ? Primavera de 1993 Brote de enfermedad respiratoria grave en Four Corners Notificación al CDC Síntomas y signos particulares Enfermedad viral ¡ UN NUEVO HANTAVIRUS ! Síndrome Pulmonar por Hantavirus ¿ Una nueva enfermedad ? HANTAVIRUS Transmitido por roedores OBJETIVO Atrapar a todo tipo de roedores en la región de Four Corners Síndrome Pulmonar por Hantavirus ¿ Una nueva enfermedad ? Peromyscus maniculatus Principal reservorio del nuevo Hantavirus Síndrome Pulmonar por Hantavirus ¿ Una nueva enfermedad ? CDC Aislamiento del nuevo Hantavirus Nueva enfermedad Síndrome Pulmonar por Hantavirus SPH no es realmente una nueva enfermedad !!!! Síndrome Pulmonar por Hantavirus Historia Aspectos virológicos Epidemiología Patogenia Clínica Diagnóstico Prevención y Control Conclusiones Síndrome Pulmonar por Hantavirus Aspectos virológicos Familia Bunyaviridae Género Género Género Género Género Bunyavirus Hantavirus Nairovirus Phlebovirus Tospovirus Virus esféricos , con un diámetro de 90 a 120 nm Síndrome Pulmonar por Hantavirus Aspectos virológicos Estructura del virus Síndrome Pulmonar por Hantavirus Aspectos virológicos Clasificación Para que un nuevo aislamiento sea considerado una especie dentro del género, debe presentar diferencias de al menos 4 veces el título de Acs con las especies previamente identificadas mediante la técnica de seroneutralización, así como diferencias en la secuencia de aa de la nucleoproteína, G1 y G2, de al menos el 7%. ICTV establece como criterios taxonómicos : Especie de roedor que actúa como reservorio principal Ausencia de reordenamiento de segmentos genómicos Síndrome Pulmonar por Hantavirus Hantaan Dobrava FHSR Murinae Seoul NE Puumala Arvicolinae Sin Nombre New York SPH Bayou Black Creek Canal Andes Sigmodontinae F A M I L I A M U R I D A E Síndrome Pulmonar por Hantavirus Reservorio Transmisión Infección crónica y asintomática Eliminación de virus por orina saliva heces Síndrome Pulmonar por Hantavirus Transmisión Síndrome Pulmonar por Hantavirus Enfermedades humanas Dos grandes síndromes: Fiebre hemorrágica con síndrome renal Síndrome Pulmonar por Hantavirus Síndrome Pulmonar por Hantavirus Factores de riesgo Síndrome Pulmonar por Hantavirus Historia Aspectos virológicos Epidemiología Patogenia Clínica Diagnóstico Prevención y Control Conclusiones Síndrome Pulmonar por Hantavirus Hantavirus en el mundo FHSR FHSR SPH Síndrome Pulmonar por Hantavirus Hantavirus en América Síndrome Pulmonar por Hantavirus Hantavirus en América Síndrome Pulmonar por Hantavirus ¿ Qué pasa en nuestro país ? Se han aislado 4 especies virales diferentes Andes (Oligoryzomys longicaudatus ) Bermejo (Oligoryzomys chacoensis) Maciel (Necromys benefactus) Pergamino (Akodon azarae) Virus Andes comprende por lo menos 5 linajes diferentes : AND Sout (sur de Argentina y Chile) AND Nort (ex Orán) en Salta y Jujuy AND Cent Bs As (ex Hu 39694) AND Cent Lec (ex Lechiguanas) AND Cent Plata (Argentina y Uruguay) Síndrome Pulmonar por Hantavirus ¿ Qué pasa en nuestro país ? Síndrome Pulmonar por Hantavirus ¿ Qué pasa en nuestro país ? Síndrome Pulmonar por Hantavirus Distribución de casos de SPH , según meses del año de inicio de los síntomas . Argentina , 1991 - 2002 Fuente : Dto de Zoonosis . MSN % de casos 25 20 15 10 5 1 2 CENTRO 3 4 5 6 7 NORTE 8 9 10 11 ANDINA 12 Síndrome Pulmonar por Hantavirus Distribución de casos de SPH , notificados por año , según regiones . Argentina , 1991 - 2002 Departamento Fuente de Zoonosis . MSN Síndrome Pulmonar por Hantavirus Historia Aspectos virológicos Epidemiología Patogenia Clínica Diagnóstico Prevención y Control Conclusiones Síndrome Pulmonar por Hantavirus Patogenia Hantavirus Rc celular Células target Células endoteliales Macrófagos Integrinas 3 Células endoteliales Macrófagos Plaquetas Función mediar Adhesión célula-célula Síndrome Pulmonar por Hantavirus Glicoproteínas de envoltura G1 y G2 Integrinas 3 Endocitosis de partícula viral (endosoma) Fusión del virión con la membrana del endosoma Nucleocápsides son liberadas al citoplasma Síndrome Pulmonar por Hantavirus En citoplasma Segmentos S , L y M Proteína L (replicasa/transcriptasa) Segmentos genómicos ARN Intermediario ARN polaridad + Segmentos genómicos hijos ARNm ARNm ARNm Proteína N Proteína L Glicoproteínas Traducción en ribosomas libres Ribosomas asociados al RER G1 y G2 : son transportadas hacia el Golgi donde son glicosiladas Proteína N se asocia a genomas hijos Nucleocápsides Síndrome Pulmonar por Hantavirus Nucleocápsides se asocian a Glicoproteínas insertadas en la membrana del Golgi Endocitosis hacia el interior del Golgi Viriones son transportados en vesículas secretorias hacia la membrana plasmática Son liberados por exocitosis Sin producir destrucción celular Síndrome Pulmonar por Hantavirus Células endoteliales NO muestran efecto citopático NO se observa disrupción del Endotelio por microscopía óptica Microscopía electrónica : alteración de las uniones intercelulares Aumento de Permeabilidad Capilar Replicación viral a nivel del endotelio No explica DAÑO Respuesta Inmunológica desencadenada por el virus Síndrome Pulmonar por Hantavirus A nivel pulmonar Infiltrado mononuclear Linfocitos T y macrófagos Producen mediadores inflamatorios : FNT , óxido nítrico y diversas citoquinas Contribuyen al daño vascular Permeabilidad capilar mediado por Respuesta Inmune celular Síndrome Pulmonar por Hantavirus Trombocitopenia aguda Hantavirus Integrinas 3 presentes en membrana plaquetaria Mecanismo aún no esclarecido Síndrome Pulmonar por Hantavirus Virus Andes Pulmón Replica principalmente en Endotelio pulmonar y cardíaco Extravasación de líquido plasmático hacia Intersticio Alvéolos Espacio pleural EDEMA PULMONAR no cardiogénico Hipovolemia Hipotensión Disminución del Intercambio gaseoso Hipoxia Síndrome Pulmonar por Hantavirus Corazón Edema intersticial Infiltrado mononuclear discreto Microhemorragias Bazo, ganglios linfáticos, hígado, otros Infiltrado mononuclear escaso Síndrome Pulmonar por Hantavirus Historia Aspectos virológicos Epidemiología Patogenia Clínica Diagnóstico Prevención y Control Conclusiones Síndrome Pulmonar por Hantavirus Cuadro Clínico Período de incubación Fase prodrómica Fase cardiopulmonar Fase de convalescencia Síndrome Pulmonar por Hantavirus Cuadro Clínico Período de incubación Variable 2 a 45 días Promedio : 2-3 semanas Síndrome Pulmonar por Hantavirus Cuadro Clínico Fase prodrómica Duración : 1 – 6 días ( hasta 15 días) Comienzo AGUDO Fiebre alta ( > 38.3 ºC) Mialgias Cefalea Compromiso del estado general Síndrome Pulmonar por Hantavirus Cuadro Clínico Fase prodrómica 50% casos : naúseas , vómitos y dolor abdominal Tos seca (30 % casos) Inyección conjuntival (18 % casos) Diarrea es poco frecuente Ausencia de signos de compromiso de vía aérea superior No se observan lesiones enantemáticas ni exantemas Petequias : son raras Síndrome Pulmonar por Hantavirus Fase prodrómica Alteraciones hematológicas y de otros parámetros de laboratorio que orientan al diagnóstico Hemograma Trombocitopenia aguda Leucocitosis con neutrofilia y desviación a la izquierda Inmunoblastos ( mas de 10 % en el frotis) Síndrome Pulmonar por Hantavirus Síndrome Pulmonar por Hantavirus Fase prodrómica Alteraciones hematológicas y de otros parámetros de laboratorio que orientan al diagnostico Hemograma Trombocitopenia aguda Leucocitosis con neutrofilia y desviación a la izquierda Inmunoblastos ( mas de 10 % en el frotis) Aumento del Hematocrito por hemoconcentración Síndrome Pulmonar por Hantavirus Fase prodrómica Tetrada : Trombocitopenia Leucocitosis Hemoconcentración Presencia de Inmunoblastos Sugiere fuertemente un SPH Presente en 100 % de casos graves 95 % de casos con evolución benigna Se presenta sólo excepcionalmente en otras patologías Síndrome Pulmonar por Hantavirus Fase prodrómica Aumento de LDH como respuesta inespecífica a la injuria pulmonar Suele haber aumento de transaminasas y de CPK Eritrosedimentación : Normal o levemente aumentada Síndrome Pulmonar por Hantavirus Fase prodrómica Síndrome gripal Difícil de distinguir de otras Enfermedades virales Antecedente epidemiológico de exposición a roedores o situaciones de riesgo Ausencia de síntomas a nivel de vía aérea superior Presencia de alteraciones hematológicas descriptas Orientan al diagnóstico del SPH Síndrome Pulmonar por Hantavirus Fase cardiopulmonar Entre 2-15 días de iniciada la fase prodrómica Al 4º día paciente empeora súbitamente Insuficiencia Respiratoria Disnea progresiva Taquipnea Taquicardia Tos irritativa al inicio, luego productiva sin hemoptisis ni aspecto purulento Duración : 2-10 días Sumamente crítica . Elevado índice de mortalidad Síndrome Pulmonar por Hantavirus Permeabilidad Capilar EDEMA PULMONAR no cardiogénico Insuficiencia respiratoria HIPOXIA HIPOTENSION Frecuencia Cardíaca Shock cardiogénico por depresión miocárdica Lleva a la muerte en 24-48 hs Síndrome Pulmonar por Hantavirus Radiografía de tórax Infiltrados intersticiales bilaterales de predominio basal. Pueden ser unilaterales. Pueden observarse imágenes difusas debidas a la presencia de líquido intraalveolar Síndrome Pulmonar por Hantavirus Fase cardiopulmonar Cumple con criterios clínicos del Síndrome de distress respiratorio agudo Lesión propia de pulmones Se establece en forma AGUDA Infiltrados “difusos” y bilaterales Mecánica pulmonar está severamente afectada Síndrome Pulmonar por Hantavirus SPH causado por virus Sin Nombre NO cursa con trastornos hemorrágicos ni con compromiso renal SPH causado por virus Andes Cursa con trastornos hemorrágicos 30-70 % casos Cursa con compromiso renal 30-50 % casos creatinina plasmática 6 % casos Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis transitoria Síndrome Pulmonar por Hantavirus Fase prodrómica Fase cardiopulmonar típica Evolución sin complicaciones pulmonares sin hipotensión radiografía de tórax normal Síndrome Pulmonar por Hantavirus Tratamiento Antivirales (Ribavirina) No es útil en Fase Cardiopulmonar Podría ser eficaz en Fase Prodrómica No hay estudios que lo demuestren Uso empírico no está recomendado Corticoides Mejor evolución en pacientes que recibieron terapia con corticoides No existe evidencia suficiente acerca de su utilidad Síndrome Pulmonar por Hantavirus Tratamiento sintomático Pacientes en Fase prodrómica o con Enfermedad leve Deben ser hospitalizados Monitoreo de: funcionalidad respiratoria , hemodinámica, hemograma y laboratorio de rutina Pacientes con compromiso respiratorio, infiltrados en Rx de tórax, tétrada hematológica Deben ser internados en Unidad de Cuidados Intensivos Síndrome Pulmonar por Hantavirus Tratamiento Monitoreo de la Oxigenación, del balance de líquidos y la presión arterial Manejo cuidadoso de reposición hídrica Aporte de fluidos aumenta la gravedad del Edema Pulmonar Asistencia respiratoria mecánica en caso de Insuficiencia respiratoria severa Es recomendable el uso de fármacos vasoactivos Síndrome Pulmonar por Hantavirus Factores de mal pronóstico asociados a 100 % de mortalidad Pa O2/Fi O2 50 mmHg Shock cardiogénico con Indice cardíaco < 2.5 L/min/m2 Lactato en sangre > 4 mmol/l Aparición de taquicardia o fibrilación ventricular y disociación electromecánica Síndrome Pulmonar por Hantavirus Evolución Progresión de la enfermedad es rápida Cuando cesan los mecanismos del escape capilar Manejo adecuado de la hipoxia y la administración de líquidos Ausencia de factores de mal pronóstico Fase de recuperación Edema se reabsorbe Poliuria importante La recuperación es completa en mayoría de casos Síndrome Pulmonar por Hantavirus Fiebre 38,3ºC y mialgias Evaluación de riesgo epidemiológico Riesgo bajo Riesgo alto Observación dte 24 hs Rx de Tx Oximetría Investigar otras causas Hemograma Resultados normales Observación dte 24 hs Repetir Resultados alterados Hospitalización Estudios etiológicos Síndrome Pulmonar por Hantavirus Diagnóstico diferencial Neumonías adquiridas en la comunidad Otras causas de SDRA (ej Sepsis) Leptospirosis Fiebre Hemorrágica Argentina (virus Junín) Dengue hemorrágico Síndrome Pulmonar por Hantavirus Historia Aspectos virológicos Epidemiología Patogenia Clínica Diagnóstico Prevención y Control Conclusiones Síndrome Pulmonar por Hantavirus Diagnóstico URGENCIA Medidas preventivas Evitar brote Síndrome Pulmonar por Hantavirus Diagnóstico Serología Ig M / Seroconversión o de IgG IgM Ig A IgG Incicio de síntomas Dirigida hacia proteínas estructurales: Nucleoproteína N y glicoproteínas G1 y G2 Síndrome Pulmonar por Hantavirus Diagnóstico ELISA Ag Nucleoproteína N recombinante del Virus Andes Respuesta fuerte Temprana Perdurable Reactividad cruzada Sensibilidad Ag control negativo Nucleoproteína Nr expresada en el marco inverso de lectura Síndrome Pulmonar por Hantavirus Diagnóstico Otros métodos Detección de Ag Inmunohistoquímica Detección de genoma viral Nested RT- PCR Síndrome Pulmonar por Hantavirus Diagnóstico Nested RT-PCR Utilidad: Diagnóstico en casos especiales: Inmunosuprimidos Pacientes fallecidos Definir el genotipo viral por secuenciación. Detecta genoma desde pocos días antes del comienzo de los síntomas h/ 20-30 días después Síndrome Pulmonar por Hantavirus Diagnóstico Muestras ELISA Nested RT-PCR SUERO COÁGULO Sangre entera Tejidos Fase aguda /Fase de convalescencia Transporte y conservación Suero: 4ºC / -20ºC Tejidos /coágulo: -70ºC Inmunohistoquímica Tejido fijado en formol buffereado Tejido en parafina Síndrome Pulmonar por Hantavirus Diagnóstico Bioseguridad Suero Laboratorio de Nivel de Bioseguridad 2 Tejidos Laboratorio de Nivel de Bioseguridad 3 Roedores Cultivo viral Síndrome Pulmonar por Hantavirus Diagnóstico Muestras FICHA EPIDEMIOLGICA Datos del paciente Sitio de hospitalización Fecha del comienzo de los síntomas Fecha de obtención de la muestra Manifestaciones clínicas más importantes Resultados de Laboratorio Síndrome Pulmonar por Hantavirus Historia Aspectos virológicos Epidemiología Patogenia Clínica Diagnóstico Prevención y Control Conclusiones Síndrome Pulmonar por Hantavirus Prevención y control Vacuna Naturaleza Factores de riesgo Evitar el contacto con roedores y sus excretas Síndrome Pulmonar por Hantavirus Prevención y control 1 Evitar infestación de viviendas, sitios de recreo y trabajo 2 ¿Cómo eliminar la infestación? Síndrome Pulmonar por Hantavirus ¿Cómo evitar infestación de viviendas? Proteja las fuentes de abastecimiento de agua. Elimine malezas y arbustos en un radio de 30 m de la casa. Tape los agujeros de la casa (de 0.5 cm o >) con materiales resistentes. Proteja los alimentos en envases herméticos. Deposite Mantenga trampas basura en contra ratones donde recipientes con se guarden alimentos. tapa. Síndrome Pulmonar por Hantavirus Prevención y control Evitar infestación No eliminar depredadores naturales Síndrome Pulmonar por Hantavirus Prevención y control ¿Cómo eliminar la infestación? ¿Cómo realizar el trampeo? ¿Rodenticidas? ¿Cómo limpiar áreas contaminadas? Síndrome Pulmonar por Hantavirus Eliminación de la infestación ¿Cómo realizar el trampeo? Trampas de resortes automáticas que ocasionen la muerte de los roedores. Síndrome Pulmonar por Hantavirus Eliminación de la infestación ¿Rodenticidas? Solo si el número de roedores es muy alto (trampa cubierta con cebo). Seguir instrucciones del producto. Utilizar antes un insecticida para control de plagas. Síndrome Pulmonar por Hantavirus ¿Cómo limpiar áreas contaminadas? 1 Guantes 2 Ventilar los lugares cerrados 30 minutos. 3 Extraer los roedores de sus trampas. Rociarlos bien con un desinfectante. Colocarlos en una doble bolsa sellada. Lo mismo sus desechos. Enterrarlos de 0,5 a 1 metro de profundidad o quemarlos. No barrer en seco. Humedecer antes 4 los pisos con lavandina. Limpiar con lavandina y/o detergente TODO lo expuesto al roedor. 5 Lavar con agua caliente ropa personal y de cama contaminadas y secar al sol. Lavar los guantes con lavandina Síndrome Pulmonar por Hantavirus ¿Cómo eliminar la infestación? ¿Qué pasa con...? Viviendas con gran infestación Viviendas ocupadas con personas con infección confirmada Personas que manipulen o estén expuestas a roedores Precauciones especiales Síndrome Pulmonar por Hantavirus Precauciones especiales Overoles Botas de goma Guantes de goma o plástico Visores protectores Mascarilla con filtro HEPA Síndrome Pulmonar por Hantavirus Ante un caso sospechoso... Síndrome Pulmonar por Hantavirus Caso sospechoso Epidemiología clínica Médico tratante Autoridad Sanitaria local Notificación Obligatoria Depto. de Epidemiología provincial Dirección de Epidemiología (Ministerio de Salud y Acción Social) ANLIS (Malbrán) Síndrome Pulmonar por Hantavirus Ante un caso sospechoso... ANLIS (Malbrán) Notifica los procedimientos a seguir Confirmación Caso sospechoso IgM + o Aumento 4 veces de IgG o Nested-RT-PCR + o Inmunohistoquímica + Caso Confirmado Síndrome Pulmonar por Hantavirus Ante un caso sospechoso... ANLIS (Malbrán) Notifica los procedimientos a seguir: Se envía Equipo de campaña (técnicos en roedores y epidemiólogos): Entrenar trabajadores de salud locales Evaluar la casa y alrededores buscando evidencias de roedores Realizar el trampeo sistemático en la casa y alrededores Seguimiento de los contactos Síndrome Pulmonar por Hantavirus Historia Aspectos virológicos Epidemiología Patogenia Clínica Diagnóstico Prevención y Control Conclusiones Síndrome Pulmonar por Hantavirus Asia y Europa FHSR América SPH Argentina Virus Andes Tres regiones endémicas Noroeste Centro Sur Transmisión aerosolización de excretas de roedores Síndrome Pulmonar por Hantavirus Cuadro clínico: Fase prodrómica Síndrome gripal Fase cardiopulmonar fase crítica Enfermedad de rápida progresión Diagnóstico: Epidemiología Tétrada hematológica Radiología Serología Prevención: Evitar contacto con roedores y sus excretas. ¿Qué haremos esta noche Cerebro? Lo mismo que hacemos todas las noches Pinky. ¡Tratar de conquistar el mundo! Mientras tanto en el bioterio del Inst. Malbrán...
