Download distrofia muscular de duchenne - Facultad de Medicina de la UCLA

REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA
UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO
ALVARADO”.
DECANATO DE MEDICINA.
PATOLOGÍA GENERAL: ÁREA GENÉTICA.
HERENCIA MULTIFACTORIAL
PEDRO R. ESTRADA CORONA
TIPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS.
 ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS.
 ENFERMEDADES MONOGÉNICAS O
MENDELIANAS.
 ENFERMEDADES MITOCONDRIALES.
 ENFERMEDADES DE ORIGEN
MULTIFACTORIAL.
HERENCIA MULTIFACTORIAL
Se define como un tipo de herencia
producido por la combinación
compleja de factores genéticos y
ambientales.
HERENCIA POLIGÉNICA
LA HERENCIA OCURRE POR LA
ACCIÓN DE UN GRAN NÚMERO DE
GENES CON EFECTOS PEQUEÑOS,
IGUALES Y ADITIVOS.
MODELO MULTIFACTORIAL.
DISTRIBUCIÓN DE LA ESTATURA EN UNA
POBLACIÓN
6
5
4
FRECUENCIA
3
EN LA
POBLACIÓN
2
1
0
BAJO------------>ALTO
Serie1
Serie7
Serie2
Serie8
Serie3
Serie9
Serie4
Serie10
Serie5
Serie11
Serie6
Serie12
MODELO UMBRAL (DISTRIBUCIÓN
DE PREDISPOSICIÓN)
DISTRIBUCIÓN DE LA ESTATURA EN UNA
POBLACIÓN

6
5
4
DISTRIBUCIÓN DE LA ESTATURA EN UNA
POBLACIÓN
FRECUENCIA
3
EN LA
POBLACIÓN

2
+
6
1
5
0
BAJO------------>ALTO
4
FRECUENCIA
3
EN LA
POBLACIÓN
2
Serie1
Serie7
+
1
0
BAJO------------>ALTO
Serie1
Serie7
Serie2
Serie8
Serie3
Serie9
Serie4
Serie10
Serie5
Serie11
Serie6
Serie12
Serie2
Serie8
Serie3
Serie9
Serie4
Serie10
Serie5
Serie11
Serie6
Serie12
CARACTERÍSTICAS DEL MODELO
UMBRAL.
 ALGUNAS ENFERMEDADES NO SIGUEN EL
MODELO DE CAMPANA.
 EXISTE UNA DISTRIBUCIÓN DE
PREDISPOSICIÓN.
 LOS INDIVIDUOS EN EL EXTREMO BAJO
TIENEN MENOS PROBABILIDAD DE
PADECER LA ENFERMEDAD.
 SE DEBE TRASPASAR EL UMBRAL PARA
QUE LA ENFERMEDAD SE EXPRESE.
CARACTERÍSTICAS DE LA HERENCIA
MULTIFACTORIAL
 No existe un patrón distintivo de herencia en
una familia determinada.
 El riesgo en pacientes de primer grado es
aproximadamente la raiz cuadrada del riesgo
poblacional.
 El riesgo es menor para parientes de segundo
grado que para los de primer grado, pero
disminuye menos rápidamente para familiares
más lejanos.
CARACTERÍSTICAS DE LA HERENCIA
MULTIFACTORIAL
 El riesgo de recurrencia es más alto cuando más
de un miembro de la familia está afectado.
 Cuanto más grave es la malformación mayor es
el riesgo de recurrencia.
 Si un rasgo multifactorial resulta más frecuente
en un sexo que en el otro, el riesgo es mayor para
los parientes de pacientes del sexo menos
susceptible.
 Un riesgo de recurrencia aumentado cuando los
padres son consanguíneos sugiere la implicación
de múltiples factores con efectos aditivos.
ENFERMEDADES
MULTIFACTORIALES
EL RIESGO DE RECURRENCIA SE INCREMENTA
POR:
La presencia de más de un familiar afectado.
Una forma grave del trastorno.
Una persona afectada que pertenece al sexo con
menos posibilidades de sufrir el trastorno.
Consanguinidad en la familia.
DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO
NEURAL.
DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL
 GRADO VARIABLE DE SEVERIDAD.
 Espina bífida oculta.
 Espina bífida abierta.
 Meningocele.
 Mielomeningocele.
 Encefalocele.
 Anencefalia.
DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL
 CARACTERÍSTICAS.
 Incidencia variable: 0,2 - 1%.
 Variación étnica y geográfica.
 Dos tercios de los casos son hembras.
 La frecuencia varía con factores sociales.
 Los factores nutricionales son importantes
(Ácido fólico, timidina, metionina, inositol).
 Pueden ser diagnosticados prenatalmente:
 Niveles elevados de -fetoproteínas.
 Ecografía fetal.
DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL
 ETIOPATOGENIA: Mecanismos heterogéneos.
 A NIVEL DE LOS TEJIDOS:
 Bajo crecimiento del tejido subyacente.
 Defectos del mesénquima del cerebro anterior.
 Defectos de la lámina basal en la superficie del
ectodermo.
 Neuroepitelio anormal.
 Deformación morfológica del pliegue neural.
 Comunicación anormal entre el neuroepitelio y
las células de la cresta neural.
DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL
 ETIOPATOGENIA:
 A NIVEL BIOQUÍMICO:
 Falla en la regulación de la apoptosis (Trp53 ó
p300).
 Diferenciación prematura (Hes 1).
 Disrupción en la función de la actina (Macs ó
Mlp).
 Complejo de las telomerasas anormal (Terc).
 Falla en la síntesis de pirimidinas (Sp).
RIESGOS DE FRECUENCIA (%) PARA DEFECTOS
DEL TUBO NEURAL
Ningún hermano
• Ningún progenitor
•
Ambos progenitores
1 Hermano
• Ningún progenitor
•
Ambos progenitores
0.3
30
4
38
2 Hermanos
•
•
Ningún progenitor
Ambos progenitores
10
43
DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL
 PREVENCIÓN.
Toda mujer en edad reproductiva
debe recibir: 0,4 mgs de ácido fólico
diarios para prevenir su déficit.
Alimentos ricos en ácido fólico:
cereales, vegetales verdes, hígado de res.
CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS.
COMUNICACIÓN
INTERVENTRICULAR
PERSISTENCIA DEL
DUCTO ARTERIOSO
CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS.
 Prevalencia: 4 - 8 por 1000 nacimientos.
 Los afectados pueden presentar diferentes
alteraciones anatómicas.
 Diagnóstico prenatal: Ecocardiografía fetal.
 Grupo heterogéneo:
Monogénicas (3 - 5 %).
Cromosómicas (8 - 10 %).
Por exposición a teratógenos (?).
Multifactorial (85 %).
CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS.
 ETIOPATOGENIA: Mecanismos embrionarios:
 Anomalías de la migración celular: Transposición
de grandes arterias.
 Riego intracardíaco alterado: Hipoplasia del
corazón izquierdo.
 Anomalías por muerte celular: C.I.V. Muscular.
 Anomalías de la matriz extracelular: C.I.V. Tipo
primum.
 Anomalías dirigidas del crecimiento celular:
Conexiones anómalas de venas pulmonares.
 Defectos de sitio y flexión: Situs inverso total.
PORCENTAJE DE RIESGO DE RECURRENCIA PARA
CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS
DEFECTO
HERMANOS
HIJOS
C.I.V
6
4
C.I.A.
3
4
ESTENOSIS
AORTICA
3
5 - 10
ESTENOSIS
PULMONAR
2
6
TETRALOGÍA DE
FALLOT
2
4
LABIO Y PALADAR HENDIDO.
LABIO Y PALADAR HENDIDO.
 CARACTERÍSTICAS.
 Variación en la frecuencia: Japoneses
(1,7/1000 nacimientos), norteamericanos de
raza blanca (1/1000 nacidos), afroamericanos
(0,4/1000 nacidos vivos).
 60 - 80 % de los afectados son varones.
 Es de origen heterogéneo.
 Diagnóstico prenatal: Ecografía fetal.
HIPERTENSIÓN ARTERIAL.
 FACTORES DE RIESGO:
Ingesta de sodio aumentada.
Disminución de la actividad física.
Estrés psicosocial.
Obesidad.
GENES ASOCIADOS A HIPERTENSIÓN ARTERIAL
ESENCIAL
•
•
•
•
•
•
Gen PTGIS (20q13.11- q13.13).
Gen AGT (1q42 – q43).
Gen AGTR (3q21 – q25).
Gen GNB3 (12p13).
Gen TNFR2 (1p36.3 – p36.2).
Loci de susceptibilidad: HYT1 (17q);
HYT2 (15q); HYT3 (2p25 – p24).
• Polimorfismo del Gen ADD1 (4p16.3):
Sensibilidad a la sal en pacientes con HTA.
Dr. Pedro R. Estrada Corona
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
INFARTO AGUDO DEL MIOCARDIO
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
 Primera causa de muerte por enfermedad en
Venezuela.
ESTENOSIS
CORONARIA
Obstrucción fija
Progresión de la
estenosis
FISURA EN
LA PLACA
Angina típica
Cicatrización de la
placa.
Organización del
trombo
OBSTRUCCIÓN VARIABLE
Infarto agudo Angina inestable Muerte súbita
OBSTRUCCIÓN
DINÁMICA
•Vasoconstricción
•Agregación.
•Trombosis.
• Émbolos.
•Disolución del trombo.
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
 FACTORES DE RIESGO:
OBESIDAD.
TABAQUISMO.
HIPERTENSIÓN.
HIPERCOLESTEROLEMIA.
ANTECEDENTES FAMILIARES.
INDIVIDUOS CON ANTECEDENTES (+):
2 A 7 VECES MAYOR RIESGO DE SUFRIR
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA.
CANCER.
FIBROHISTIOCITOMA
MALIGNO DE LARINGE
ADENOCARCINOMA
GÁSTRICO TIPO CÉLULAS
EN ANILLO DE SELLO
CANCER.
.
.
AGENTES AMBIENTALES
QUE LESIONAN EL ADN:
• AGENTES QUÍMICOS.
• RADIACIONES.
• VIRUS.
CÉLULA NORMAL
REPARACIÓN
SATISFACTORIA
LESIÓN DEL ADN
FRACASO EN
REPARACIÓN
ACTIVACIÓN DE
ONCOGENES
MUTACIONES EN
LASCÉLULAS
SOMÁTICAS
MUTACIONES HEREDITARIAS:
• GENES QUE REPARAN EL ADN.
• GENES QUE INTERVIENEN EN
EL CRECIMIENTO Y LA
APOPTOSIS CELULAR
INACTIVACIÓN DE
GENES SUPRESORES
ALTERACIÓN DE
GENES QUE
REGULAN APOPTOSIS
Expansión clonal
Mutaciones adicionales
Heterogeneidad
NEOPLASIA
MALIGNA
HERENCIA MULTIFACTORIAL
ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES:
 TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS:
 Esquizofrenia: Riesgo de recurrencia si hay un
progenitor (8 - 10%), hermano + progenitor (17%),
ambos progenitores (40 - 50%).
 Trastorno afectivo bipolar: Población general
(0,5%), parientes de 1er. Grado (5 - 10%).
 ESTENOSIS PILÓRICA:
Hipertrofia e hiperplasia del músculo liso del píloro
 estrechamiento  obstrucción  trastornos de la
alimentación  vómitos en proyectil.
 Cinco veces más frecuente en niños que en niñas.
HERENCIA MULTIFACTORIAL
ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES:
 DIABETES MELLITUS TIPO II:
 80 - 90% de los casos.
 Existe cierta producción endógena de INSULINA.
 Mayores de 40 años.
 FACTORES DE RIESGO:
 Obesidad.
 Antecedentes familiares.
DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
CAPN10 (2q37.3).
NEUROD1 (2q32).
HNF4A (20q12 – 13.1).
GLUT4 (17p13).
GLUT2 (3q26.1 – q26.3).
MAPK8IP1 (11p12 – p11.2).
GPD2 (2q24.1).
HNF1A (12q24.2).
HNF1B (17cen – q21.3).
IRS1 (2q36).
Dr. Pedro R. Estrada Corona
DISTROFIAS MUSCULARES
Herencia Recesiva ligada al X
Manifestación clínica severa en Distrofia
Muscular de Duchenne y leve a moderada
en la Distrofia Muscular de Becker
Mutación en Xp21 altera la Distrofina y
es responsable de la debilidad muscular
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
Frecuencia 1 : 4.000 RN
Edad de presentación: 3 a 5 años
Debilidad de las extremidades inferiores y
músculos de la cintura pélvica, progresa a la
cintura escapular y extremidades superiores.
Pseudohipertrofia de las pantorrillas
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
Primeros sintomas: Dificultad para subir
escaleras (signo de Gower+)
Enfermedad invalidante- silla de ruedas a
loa 15 años, fallecen hacia los 20 años por
infecciones respiratorias o insuficiencia
cardíaca
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
Frecuencia 1 : 30.000 RN
Edad de presentación: 10 años o mas
Debilidad de las extremidades inferiores y
músculos de la cintura pélvica, progresa a
la cintura escapular y extremidades
superiores.
La progresión es lenta
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
Enfermedad invalidante de progresión
lenta- silla de ruedas a loa 30 años, fallecen
hacia los 60 años por infecciones
respiratorias o insuficiencia cardiaca
Los afectados pueden reproducirse
DISTROFIAS MUSCULARES
Pruebas Diagnósticas
Creatinfosfoquinasa (CPK): Elevada
La EMG y la biopsia muscular :
Proceso miopático
DISTROFIAS MUSCULARES
Pruebas Diagnósticas
Determinación de la Distrofina
Ausencia completa o menor del 3%
Análisis del ADN:Identificación de la
mutación por deleción o duplicación
del gen de la distrofina (PCR)
DISTROFIAS MUSCULARES
Detección de portadoras
70% de las heterocigotas tienen cifras
elevadas de CPK
Análisis del ADN:Identificación de la
mutación por deleción o duplicación
del gen de la distrofina (PCR
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
Pseudohipertrofia de las pantorrillas
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE