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UNIDAD # 3
PATRONES MODIFICADORES DE HERENCIA MENDELIANA Y
PROBABILIDADES
INTRODUCCIÓN
La herencia mendeliana se refiere a la transmisión de un único gen mediante
un patrón dominante, recesivo o ligado al cromosoma X. Los descubrimientos
realizados sobre la estructura del ADN, el código genético, el genoma y la
observación de que algunos caracteres y enfermedades hereditarias no siguen
el patrón clásico de herencia mendeliana ha conducido a los investigadores a
definir otros posibles patrones de transmisión de caracteres hereditarios, en
especial referidos a la herencia multifactorial y a la herencia mitocondrial. La
herencia multifactorial está basada en los efectos conjuntos de los genes y los
factores ambientales. La herencia mitocondrial extranuclear solo es transmitida
por la madre, cuyos óvulos contienen un número variable de estos orgánulos.
Existen varios factores que pueden modificar las proporciones fenotípicas
esperadas. Indudablemente el mejor conocimiento de la estructura de los
genes y su papel, la interacción entre los genes y entre éstos y el ambiente nos
suministrará avances importantes sobre el patrón de herencia de determinados
caracteres y enfermedades.
I HERENCIA MENDELIANA MONOGÉNICA
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Herencia autosómica dominante
Herencia autosómica recesiva
Herencia recesiva ligada al cromosoma X
I.1 Sinopsis
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Un gen eucariota está formado por sucesivos elementos codificantes
(exones) y no codificantes (intrones) ---> pre ARN mensajero (inmaduro);
ayuste (corte y empalme) ---> ARN mensajero.
La meiosis (una célula diploide con 46 cromosomas---> 4 células
haploides con 23 cromosomas) es, junto a las mutaciones, la
responsable de la diversidad y la mezcla del material genético mediante:
o La segregación aleatoria de los gametos durante la meiosis
o El intercambio entre los cromosomas homólogos
(entrecruzamiento).
Los organismos eucariotas poseen dos copias del mensaje hereditario (a
diferencia de procariotas y virus), uno de ellas es de origen paterno y la
otra de origen materno: los dos alelos son dos formas alternativas de un
gen situado en el mismo locus sobre ambas copias del genoma;
cualquier cambio que sufra un carácter hereditario a nivel de una de las
dos copias del genoma (cromosomas homólogos) puede:
o O bien modificar el fenotipo: en cuyo caso se dice que se expresa
con un patrón dominante (D)
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o O bien no modificar el fenotipo: recesivo (R).
Si los dos alelos se expresan de manera simultánea, se dicen que
ambos son codominantes (ejemplo: grupo sanguíneo AB0).
o Un individuo que posee en el mismo locus dos alelos idénticos se
dice que es homocigoto (HOZ, homozygous) para este gen.
o Un individuo que posee en el mismo locus dos alelos distintos es
heterocigoto (HEZ, heterozygous) para este gen.
---> el carácter recesivo se expresa fenotípicamente sólo en
estado homocigoto.
Toda esta visión general explica la herencia autosómica; sin embargo,
en el caso de los genes situados en los cromosomas sexuales la
situación es distinta, ya que la composición de estos cromosomas es
diferente en el varón y la mujer: en la mujer XX, la recesividad y
dominancia de los caracteres ligados al cromosoma X se expresará de
manera semejante a un patrón de herencia autosómico; pero el varón,
XY, es hemicigoto para el cromosoma X, por lo que el fenotipo será la
expresión únicamente del genotipo de su único cromosoma X.
I.2 Herencia autosómica dominante (AD):
El caso más frecuente es: Aa x AA (matrimonio entre un individuo afectado
heterocigoto con otro individuo normal).
Fig. 1
Fig. 2
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Los individuos afectados son siempre descendientes de un progenitor
portador afectado del mismo carácter (excepto en el caso de aparición
por nueva mutación).
El carácter aparece en cada una de las generaciones (no salta
generaciones, salvo en el caso de disminuya su penetrancia).
Tanto las hijas como los hijos están afectados en proporciones similares.
En la descendencia aparecerán tantos individuos afectados como no
afectados.
La mitad de los descendientes del matrimonio entre un afectado
(heterocigoto) y un normal estarán afectados.
Todos los hijos de un matrimonio entre individuos normales serán
normales.
Comentarios:
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La mayor parte de las veces se ignora la posible existencia de individuos
homocigotos para un carácter dominante.
Algunas observaciones sugieren que estos individuos estarían afectados
de manera más temprana y más severa o que la enfermedad
progresaría más rápidamente.
La penetrancia y expresividad del carácter son factores importantes.
Si la enfermedad no es compatible con la reproducción, su frecuencia
sería igual a la de aparición por mutación (tasa de mutación).
El carácter puede aparecer por una mutación, y luego transmitirse, si los
defectos provocados son graves, se eliminará rápidamente.
Ejemplos de enfermedades AD:
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Acondroplasia
Aniridia
Síndrome de Marfan
Distrofia miotónica de Steinert
Polidactilia
Poliposis adenomatosa del colon
I.3 Herencia autosómica recesiva (AR)
El caso más frecuente será: Aa x Aa (matrimonio entre dos individuos normales
heterocigotos portadores).
Genotipo parental: Aa x Aa
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En el caso de una enfermedad rara, los individuos afectados tienen
progenitores normales (sin el carácter).
Tanto las hijas como los hijos están afectados en proporciones similares.
En una descendencia las proporciones pueden ser de un individuo
afectado por cada tres individuos normales.
Un individuo afectado que se casa con otro normal, no consanguíneo,
generalmente tiene hijos normales (ya que será improbable que el otro
sea heterocigoto portador).
La enfermedad puede manifestarse en sólo un individuo: dado el escaso
número de descendientes de las familias ello no significa que se deba a
la aparición por mutación de novo.
Cuando la frecuencia de una enfermedad es rara, se puede pensar en la
existencia de consanguinidad (ya que la probabilidad de reunión de
alelos defectivos aumenta cuando hay un antepasado común).
Cuando sucede una mutación nueva, el fenotipo no aparece en el
individuo portador de ésta.
Comentarios:
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El matrimonio entre individuos homocigotos es frecuente: individuos con
discapacidades similares (sordera, defectos visuales...) a menudo son
tratados en los mismos centros y tienen actividades sociales
semejantes, lo que facilita el establecimiento de relaciones entre ellos.
La mayor parte de enfermedades relacionadas con déficits de funciones
enzimáticas son autosómicas recesivas.
Pocos alelos son completamente recesivos y lo que se detecta son
individuos heterocigotos portadores.
En algunos casos la heterocigosidad es distinta de ambos tipos de
homocigosidad: herencia intermedia; la capacidad de detección de la
heterocigosidad permite el consejo genético.
A menudo, los homocigotos afectados fallecen de manera temprana o
no tienen descendencia.
Sin embargo, algunas veces los homocigotos afectados sobreviven y
tienen descendientes (ejemplo: albinismo). Si estos individuos afectados
se casan con individuos portadores de fenotipo normal, el patrón de
herencia observado se asemeja de manera incorrecta al de una
transmisión dominante.
Incluso cuando la enfermedad sea rara, la frecuencia de individuos
heterocigotos puede ser elevada (la incidencia de la fibrosis quística es
de 4/10,000. ---> la frecuencia de heterocigotos portadores es de 4/100).
Siempre deben considerarse la penetrancia y expresividad del carácter,
que puede ser variable.
Ejemplos de enfermedades AR:
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Los VI tipos de glucogenosis.
Las intolerancias a los azúcares: galactosa, fructosa, sacarosa y lactosa.
Los VI tipos de mucopolisacaridosis, excepto la II (enfermedad de
Hunter, recesiva ligada al cromosoma X).
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La mayor parte de las enfermedades metabólicas de los aminoácidos:
fenilcetonuria, tirosinosis, cistinosis, leucinosis, variantes del albinismo
(excepto el albinismo ocular, que es recesiva ligada al cromosoma X),
etc...
Numerosas enfermedades relacionadas con el metabolismo lipídico.
Enfermedad de Wilson.
Numerosas enfermedades relacionadas con la síntesis de hormonas,
principalmente tiroideas y adrenales.
Anemia falciforme, talasemia.
Deficiencias de los factores I, II, V, VII, XII y XIII.
Fibrosis quística.
I.4 Herencia recesiva ligada al cromosoma X (RLX)
I.4.1 Caso más frecuente: matrimonio entre una mujer heterocigota y un
varón normal
Fig. 4
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Los individuos afectados generalmente son descendientes de
progenitores normales.
En la familia paterna todos los individuos son normales para dicho
carácter.
En la familia materna a menudo se encuentran hermanos varones
u otros familiares varones afectados.
Los individuos afectados son generalmente varones.
En la descendencia, uno de cada dos varones estará afectado y
una de cada dos mujeres será portadora.
Casos particulares:
I.4.2 Matrimonio entre mujer normal y varón afectado
Genotipos parentales: XX * xY
Fig. 5
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Todos los hijos varones son normales y no portan la mutación.
Todas las hijas mujeres son normales pero portadoras
heterocigotas.
I.4.3 Matrimonio entre mujer heterocigoto y varón afectado
Genotipos parentales: Xx / xY
Fig. 6
Esta es una situación rara cuando la mutación tiene efectos severos.
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Uno de cada dos hijos varones estará afectado.
Las hijas mujeres normales serán heterocigotas.
Las hijas mujeres pueden estar afectadas (1/2).
Esta situación no es probable que ocurra para alelos raros, pero es más
frecuente cuando la frecuencia de dicho alelo sea elevada (ejemplo:
daltonismo).
---> El hecho de que una enfermedad se encuentre únicamente en varones no
es un criterio absoluto para ser considerada herencia ligada al cromosoma X.
Un criterio más objetivo es considerar una no-transmisión de padre a hijo
varón.
---> (esto permite diferenciarlo de enfermedades autosómicas dominantes
limitadas por el sexo, o con penetrancia nula en el sexo femenino).
Comentarios: para el consejo genético sera necesario hacer un cribado de
heterocigotos.
Ejemplos de enfermedades RLX :
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Daltonismo
Hemofilias A y B
Angioqueratosis (enfermedad de Fabry)
Distrofia mulscular de Duchenne
Incontinencia pigmentaria (incontinentia pigmenti o síndrome de
Bloch-Sulzberger)
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Agammaglobulinemia, tipo de Bruton
Deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD)
I.5 Factores que afectan al fenotipo
I.5.1 Penetrancia
Algunos individuos que portan el alelo deletéreo (por ejemplo, en una
enfermedad autosómica dominante) no muestran el fenotipo esperado: en ese
caso decimos que la penetrancia es incompleta. Es el caso en el que el número
de individuos que presentan un fenotipo anormal es inferior al número de
individuos que portan la mutación causante de este fenotipo. La penetrancia es
una estimación cuantitativa.
Por ejemplo, en el caso de la neurofibromatosis de tipo I, se estima que su
penetrancia es del 80% aunque a menudo es difícil detectar variantes leves de
la enfermedad. Por ello, en estos casos sería útil poder detectar en las familias
afectadas las distintas mutaciones y de esta manera establecer más
exactamente el valor de su penetrancia.
--> no se debe confundir un caso aislado debido a una penetrancia escasa con
un caso esporádico debido a la aparición de una mutación.
1.5.2 Expresividad
El fenotipo observado puede ser más o menos severo entre los distintos
individuos afectados. En este caso se habla de que el alelo deletéreo tiene una
expresividad variable. La expresividad es una estimación cualitativa.
En el caso del síndrome de Marfan, para una misma mutación presente en una
familia, algunos individuos muestran una forma severa de la enfermedad que
afecta al sistema cardiovascular, ocular y esquelético mientras que otros sólo
muestran una altura elevada y aracnodactilia, sin problemas oculares o de
aneurisma aórtico.
--->La penetrancia reducida y la expresividad incompleta están descritas
principalmente en las enfermedades autosómicas dominantes.
I.5.3 Edad de aparición de la enfermedad / anticipación
Algunas enfermedades, aunque ya presentes en el momento del nacimiento, se
manifiestan tardíamente. Por ejemplo, un examen físico de un individuo de 20
años procedente de una familia en la que existe la enfermedad de Huntington,
no sería capaz de descartar la posibilidad de que realmente este individuo
desarrolle la enfermedad o no.
---> Si en una familia se conoce la alteración genética, los análisis moleculares
permitirán la detección temprana de la mutación o su descarte de manera
previa a la aparición de enfermedad.
---> La anticipación es un fenómeno por el cual la enfermedad aparece cada
vez de manera más temprana en las sucesivas generaciones y con síntomas
más severos. Este fenómeno se observa principalmente en enfermedades
autosómicas dominantes causadas por expansión de repeticiones de
trinucleótidos en sucesivas generaciones como la distrofia miotónica (CTG) y
enfermedad de Huntington (CAG). En el caso de la ataxia de Friedreich, una
enfermedad autosómica recesiva, también se han descrito varias familias en
las que existe una expansión de repeticiones de trinucleótidos (GAA) en
sucesivas generaciones acompañada por una disminución en la edad de
aparición de la enfermedad y una sintomatología más severa. Sin embargo,
también en el síndrome de X frágil, enfermedad ligada al X, se puede observar
una expresividad más severa asociada a un aumento en el número de
repeticiones pero no a una disminución en la edad de aparición de la
enfermedad, sin ser considerado necesariamente un fenómeno de anticipación.
1.5.4 Plagiotropa
En un cierto número de enfermedades genéticas una mutación puede producir
alteraciones de más de un sistema. Por ejemplo, en el síndrome de BardetBiedl, una enfermedad autosómica recesiva, se pueden observar
malformaciones en el sistema nervioso central, endocrino, esquelético y ocular.
Los efectos del gen mutado se encuentran en distintas etapas del desarrollo.
1.5.5 Mutación / Heterogeneidad
La heterogeneidad de las mutaciones conducirá a manifestaciones variables:
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La misma mutación puede inducir fenotipos distintos.
Algunas enfermedades están causadas por mutaciones distintas
de un gen que afectan a zonas diferentes de éste y susceptibles,
por tanto, de producir distintos efectos fenotípicos. En la fibrosis
quística hay varias mutaciones del gen CFTR. En esta
enfermedad nos podemos encontrar con pacientes más afectados
de enfermedad pulmonar, con insuficiencia pancreática y/o
enfermedad intestinal.
Junto a la existencia de genes implicados en una sola enfermedad, también
hay casos en los que una misma enfermedad puede estar causada por más de
un gen: en el caso del síndrome con displasia ectodérmica, la displasia de las
uñas de los dedos, la oligodoncia y la ausencia de pelo se atribuyen a
mutaciones en tres genes distintos, con patrones de herencia dominante, ligada
al cromosoma X o menos frecuentemente recesiva, y todos ellos producen un
fenotipo similar.
1.5.6 Disomía:
De manera infrecuente, ambos cromosomas homólogos pueden tener un
origen un parental (del mismo progenitor). A este fenómeno se le denomina
disomía un parental materna o paterna. Por ejemplo, un individuo afectado de
fibrosis quística homocigoto para una determinada mutación que tenga un
progenitor portador de dicha mutación. Esto puede ser debido a que ha
heredado los mismos cromosomas 7 del mismo progenitor portador y ninguno
del otro. Las disomías son un hecho raro y su efecto se desconoce en la mayor
parte de los casos.
1.5.7 Impronta / influencia del sexo del progenitor
Durante el curso del desarrollo, los genomas materno y paterno no son
equivalentes sino complementarios debido a un fenómeno epigenético que
tiene lugar durante la gametogénesis.
De hecho, la función de los genes puede ser variable dependiendo del origen
materno o paterno del alelo.
- Una deleción de una porción del cromosoma 15 (15q11-13) paterno produce
el síndrome de Prader Willi, sin embargo si la porción seleccionada
corresponde al cromosoma materno se produce el síndrome de Angelman, que
es distinto.
- En ciertas enfermedades el sexo del progenitor afectado puede tener
influencia en el grado de severidad de la enfermedad en el individuo al que se
ha transmitido el alelo deletéreo.
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En la distrofia miotónica, la enfermedad será más severa, incuso
a menudo congénita, si la transmisora de la enfermedad es la
madre.
En la enfermedad de Huntington, si es el padre el transmisor de la
enfermedad ésta aparece a una edad más temprana y de manera
más severa.
En ambos ejemplos, no ha quedado demostrado todavía que
estos fenómenos se deban a la impronta parental, amplificación
de los tripletes o a una mutación mitocondrial.
--->La fertilización de un óvulo sin núcleo por un espermatozoide que ha
duplicado su genoma haploide o por dos espermatozoides (disperma)
conducen a una mola hidatiforme.
1.5.8 Interacción génica / Co-factores
La acción de los genes se puede encontrar regulada por más de un gen que
actúa como su regulador. Por ello, aunque un gen sea normal, otros genes que
participan en la misma vía metabólica o que los regulan, pueden impedir la
actividad de los productos del primero dando lugar a una enfermedad genética.
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En algunos individuos el raquitismo es debido a una deficiencia
de vitamina D que puede corregirse añadiendo esta vitamina a la
dieta. Sin embargo, en otros la enfermedad es debida a la
ausencia de la forma activa de vitamina D, enfermedad
autosómica recesiva, o a varias mutaciones que regulan el
metabolismo de la vitamina D.
Se han identificado mutaciones en genes supresores de tumores,
reguladores proteicos (enzimas) o genes de reparación del ADN.
Estas mutaciones pueden dar lugar a enfermedades metabólicas
como las mucopolisacaridosis, cáncer de ovario y colon y ataxia
telangiectasia por alteraciones en la reparación del ADN.
1.5.9 Paternidad
Una paternidad falsa puede ser a veces el resultado de la realización de una
historia familiar incompleta o incorrecta. La duda acerca de la paternidad de un
individuo puede surgir cuando los análisis moleculares no encuentran
correlación entre las secuencias de ADN del probando y el supuesto padre.
1.5.10 Errores diagnósticos / clasificación
Algunas veces, las dificultades que se encuentran en la evaluación de un
patrón de transmisión de un carácter pueden deberse a errores de clasificación
o de diagnóstico. Existen varios grupos de enfermedades como las
glucogenosis y las mucopolisacaridosis que e menudo tienen fenotipos
semejantes aunque provienen de déficits enzimáticos distintos confirmados por
la identificación de distintas mutaciones.
II HERENCIA MULTIFACTORIAL
Definiciones:
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Multialélico: existen varios alelos posibles en el mismo locus, cada
individuo tiene sólo 2 y la transmisión se realiza con el patrón
monogénico.
Multifactorial:
o Para un determinado carácter, hay una serie de genes implicados
(otros sinónimos son: sistema poligénico, herencia cuantitativa,
herencia continúa…).
o Su estudio es matemático y complejo.
o Contribuyen los factores ambientales. Ejemplos: peso del
individuo, cardiopatías, epilepsia.
1. Herencia cuantitativa continúa
La población se distribuye de manera normal o en campana de
Gauss (ejemplo: peso).
Establecer valores umbrales es arbitrario.
2. Herencia cuantitativa discontinua
o
o
o
o
o
o
o
o
Bastante a menudo, ciertos caracteres presentan una distribución
discontinua binaria, esto quiere decir que pueden estar presentes
o no en un individuo (pies zambos, paladar hendido, estenosis
pilórica, diabetes, cardiopatías congénitas, etc... ) aunque su
herencia es como la de un carácter multifactorial; esto se debe a
la existencia de un valor umbral que hace que parezcan
discontinuos: herencia multifactorial con valor umbral (caracteres
umbral).
Los individuos que se encuentran por encima de un valor umbral
presentan un riesgo mayor de estar afectados, y este efecto es
mayor si además están relacionados (si p es la frecuencia de un
carácter en la población, el riesgo para personas relacionadas en
primer grado es aproximadamente la raíz cuadrada de p).
En algunas enfermedades el valor umbral es distinto para varones
y mujeres (en la estenosis pilórica los varones se encuentran 5
veces más afectados que las mujeres; en la dislocación congénita
de cadera las mujeres están 7 veces más afectadas que los
varones).
El riesgo de recurrencia es mayor cuando el primer recién nacido
afectado es del sexo menos susceptible de estar afectado.
La enfermedad es más frecuente en individuos relacionados con
un paciente aunque sea rara en la población.
Cuanto más severa es la expresividad de una enfermedad, más
elevado es su riesgo de recurrencia.
El riesgo de recurrencia se incrementa con el número de
individuos afectados de la progenie.
La consanguinidad juega un papel: un individuo cuya pareja está
relacionada familiarmente con él/ella tiene un riesgo superior de
transmitir a sus descendientes copias exactamente iguales de
alelos deletéreos responsables de malformaciones u tras
enfermedades.
Ejemplos de enfermedades multifactoriales
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Paladar hendido
Labio leporino y paladar hendido
Enfermedades cardiovasculares
Esquizofrenia
Diabetes
Gota
Dislocación de cadera
Estrabismo
Psoriasis etc....
III HERENCIA MITOCONDRIAL
Las mitocondrias provienen de bacterias anaerobias ancestrales;---> tienen su
propio ADN. Nosotros tenemos, por tanto, ADN extranuclear en nuestras
células.
ADN MITOCONDRIAL:
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ADN circular de 16 Kb cuya secuencia se conoce por completo.
37 genes que codifican para 13 proteínas, ARN ribosómico y ARN de
transferencia.
Las mitocondrias están presentes en gran número en los ovocitos.
---> herencia no mendeliana: herencia estrictamente materna.
Existen enfermedades hereditarias debidas a mutaciones en genes
mitocondriales.
Las citopatías mitocondriales son generalmente deletéreas con síntomas
pleiotrópicos (múltiples), ya que el déficit va a implicar a varios órganos:
síndrome de Pearson: insuficiencia pancreática exocrina, insuficiencia
medular/mielodisplasia, déficit muscular, hepático, renal y enfermedades
gastrointestinales.
Una enfermedad causada por una alteración en un gen mitocondrial se
transmite:
1. únicamente por mujeres.
2. a todos sus descendientes. A menudo, el defecto genético no está
presente en todas las mitocondrias sino solo en una fracción de
mitocondrias transmitidas; por lo que el efecto dependerá del número de
mitocondrias afectadas.
3. expresividad variable.
El término citopatía mitocondrial puede ser ambiguo: las citopatías
mitocondriales incluyen no sólo las patologías producidas por mutaciones en
genes mitocondriales sino también las producidas por mutaciones en genes
que codifican para proteínas implicadas en la función mitocondrial (enzimas de
la cadena respiratoria).
Ejemplos de enfermedades hereditarias mitocondriales:
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Atrofia óptica de Leber
Miopatías mitocondriales
Síndrome de Pearson...
Traducción: José Luis Vizmanos. Departamento de Genética, Facultad de
Ciencias, Universidad de Navarra, Pamplona, Spain
http://atlasgeneticsoncology.org/Educ/GenetFormelSpaID30025SS.html