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ANTIANGIOGÉNICOS
INDICACIONES Y PERFIL DE
TOXICIDAD DE LOS TKIs
INMA GALLEGO JIMÉNEZ. MIR 4º ONCOLOGÍA.
HOSPITAL NUESTRA SEÑORA DE VALME. SEVILLA.
Angiogénesis y cáncer
AMG386
SUNITINIB
- Inhibidor multidiana tirosinquinasa a nivel de
VEGFR, PDGFR, KIT, RET, y FLT3.
- Dosis recomendada 50 mg/día x 4 semanas
seguido de 2 semanas de descanso hasta
progresión o toxicidad inaceptable.
- INDICACIONES:
 Tratamiento de primera línea de
pacientes con cáncer de células
renales metastásico.
 Tumores malignos no resecables y/o
metastásicos del estroma
gastrointestinal (GIST) en adultos,
después del fracaso al tratamiento
con Imatinib debido a resistencia o
intolerancia.
 Tumores neuroendocrinos
pancreáticos bien diferenciados no
resecables o metastásicos con
progresión de la enfermedad en
adultos.
Motzer R. J et al. Journal of Clinical Oncology 2007
Koeberle D et al. Oncologist 2010; 15 (3): 285-92.
SORAFENIB
- Potente inhibidor del receptor
VEGF1, VEFG2, VEGF3, PDFG-α,
PDGF-β , Raf/MEK/ERK, RET y
KIT.
- Dosis recomendada 400 mg cada
12 horas.
INDICACIONES:
• Tratamiento del carcinoma
hepatocelular.
• Tratamiento de carcinoma de
células renales avanzado en los
pacientes en los que ha
fracasado la terapia previa con
interferón-alfa o interleukina-2
o que se consideran inapropiados
para dicha terapia.
Bernard Escudier M.D et al. N Engl J Med 2007
PAZOPANIB
- Inhibidor múltiple tirosinquinasa de VEGFR1,
VEGFR2, VEGFR3, PDFG-α, PDGF-β, FGFR-1
y 3 y c-kit. También tiene actividad frente al
receptor de la interleuquina-2, frente a la
quinasa inducible de células T (ITK), Proteína
tirosinquinasa específica de los leucocitos (LcK)
y del receptor de la tirosinquinasa de
glicoproteínas de transmembrana (c-FMS)
- Dosis recomendada 800 mg/24 horas.
- INDICACIONES:
 Tratamiento de primera línea del
carcinoma de células renales avanzado
en adultos y para los pacientes con
enfermedad avanzada que han recibido
tratamiento previo con citoquinas.
 Determinados subtipos de Sarcomas de
tejidos blandos avanzado que hayan
recibido previamente tratamiento con
quimioterapia para tratar su enfermedad
metastásica o en aquellos pacientes
adultos cuya enfermedad haya
progresado en los 12 meses siguientes
tras recibir tratamiento neoadyuvante
y/o adyuvante.
FDA. Center for drug evaluation and research. Medical
Review. Votrient (Pazopanib). Clinical NDA. Review.
Hutson T et al. J Clin Oncol 2012; 28: 475-480.
AXITINIB
- Inhibidor múltiple tirosinquinasa de
VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3,
PDFGR-α y c-kit.
- Indicado en el tratamiento de
carcinoma avanzado de células
renales tras fracaso a un
tratamiento previo con sunitinib o
citoquinas.
- La dosis de inicio de Axitinib es de
5 mg dos veces al día. Si lo tolera
durante dos semanas, la dosis
puede subir a 7 mg dos veces al día.
La dosis máxima es de 10 mg dos
veces al día.
Rini BI et al. Comparative effectiveness of axitinib versus
sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a
randomised phase 3 trial. 2012; 188 (2): 188: 412-3.
VANDETANIB
- Inhibidor múltiple tirosinquinasa de
VEGFR2, VEGFR3, EGFR y RET.
- Indicado en el tratamiento de
carcinoma medular de tiroides
avanzado no resecable o
metastásico.
- La dosis recomendada es de 300 mg
una vez al día hasta intolerancia o
progresión de la enfermedad.
Thornton et al. Clin Cancer Res 2012
VEGFR1
VEGFR2
VEGFR3
PDGFR
cKIT
RET
Otros
SUNITINIB
-
+
-
+
+
+
FLT3
SORAFENIB
-
+
-
+
+
+
RAF
PAZOPANIB
+
+
+
+
+
-
FGFR
AXITINIB
+
+
+
+
+
-
-
+
+
+
-
-
VANDETANIB
EGFR
EFECTOS SECUNDARIOS
 EFECTOS SECUNDARIOS
HTA
Toxicidad Cardiaca
Síndrome mano-pie
Mucositis
Diarrea
Toxicidad Hematológica
Astenia
TOXICIDAD CARDIACA
TOXICIDAD CARDIACA
 La disfunción ventricular izquierda es el principal efecto adverso
(12% de los pacientes), G3-4 en el 1-2% de los pacientes.
 En el 27% de los pacientes se produce un descenso de la FEVI.
 Las arritmias, y la prolongación del intervelo PR y QT son menos del
1% de los casos.
 Se ha de realizar un estudio basal cardiológico que incluye FEVI y
ECG. Durante el tto se ha de monitorizar trimestralmente la
FEVI.
 Se pueden utilizar IECAs y betabloqueantes. Si aparecen signos de
Insuficiencia Cardiaca se puede utilizar furosemida 80 mg/día.
García Álvarez A, et al. Cardiovascular and Hematological agents in Medicinal Chemistry 2010; 8:11-21
SÍNDROME MANO-PIE
Más frecuente con Sunitinib y Sorafenib. Consiste en la formación de
lesiones hiperqueratósicas en las zonas de presión. Suelen ser molestas y
dolorosas.
Lacouture ME et al. The Oncologist 2008; 13:1001-1011.
SÍNDROME MANO-PIE
-Grados 1-4: 27%. Grados 3-4: 9%.
-Medidas preventivas en manos y pies. Calzado
flexible y ancho. Aplicar cremas hidratantes libres
de alcohol, después del baño.
-Grado 1: Continuar con las medidas preventivas. No
es necesario modificar la dosis.
-Grado 2: Medidas preventivas. Usar corticoides
tópicos y si aparece el dolor analgésicos orales.
-Grado 3-4: Interrumpir el fármaco mínimo una
semana. Reevaluar al paciente. Si se resuelve el
cuadro reiniciar con una escalada de dosis. Si no se
resuelve suspender.
Lacouture ME et al. The Oncologist 2008; 13:1001-1011.
MUCOSITIS
 Se produce en el 10-30% de los pacientes en
tratamiento con ITK, siendo G3-G4 sólo en
el 2% de los pacientes.
 En ocasiones aparece estomatitis sin
lesiones aparentes.
 Mejoran rápidamente durante dos semanas
de descanso, pero suelen reaparecer en los
siguientes ciclos.
Tto: Enjuagues con colutorios sin alcohol, con anestésicos tópicos como
lidocaína, y vaselina para las queilitis.
Si aparece candidiasis oral: enjuagues con nistatina 5 ml 4 veces al día. Y si
es necesario tratamiento oral: Fluconazol 100 mg al día durante 7 días.
Ivanyi P et al. Dtsch Arztebl Int 2008; 105 (13); 232-7.
ASTENIA
• Ocurre en el 65-73% de los pacientes,
aunque sólo el 10% experimenta astenia
severa que interfiere con la actividad
diaria (grado 3).
• Normalmente aparece entre la 2ª y 3ª
semana de iniciar el tto.
• Los síntomas pueden mejorar durante las
dos semana de descanso, sobre todo en
pacientes con baja carga tumoral.
Medidas Preventivas: Identificar posibles causas como dolor,
depresión, hipotiroidismo, anemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia,
malnutrición.
Si la calidad de vida se ve comprometida por la astenia reducir dosis.
Tibes, R., Trent, J., y Kurzrock, R. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45, 357-384.
DIARREA
Todos los grados:
50%.
Especialmente con
Sunitinib y
Pazopanib.
Al contrario de lo que ocurre con la diarrea inducida por la
quimioterapia, que generalmente es continua, la diarrea inducida por
sunitinib puede ocurrir de forma irregular.
La diarrea G1-G2 puede mejorarse con hidratación oral y antidiarreicos
orales como la loperamida.
Si la diarrea es importante y empeora con la ingesta de alimentos, se
puede administrar loperamida 30 minutos antes de la comida y
colestiramina antes de las comidas.
TOXICIDAD HEMATOLÓGICA
- Inducen anemia, neutropenia y
trombocitopenia en un 45% de los
pacientes.
- Sólo el 5-8% de los pacientes
presentaron neutropenia o
trombocitopenia grado 3-4. No hubo
ningún caso de neutropenia febril en los
estudios fase II y fase III.
- Recomendaciones:
- Neutropenia G3-G4: Reducir 1 nivel
de dosis en el siguiente ciclo.
- Anemia G3-G4 generalmente no
requiere reducción ni interrupción.
- Si la trombopenia es de grado 3 se
reduce la dosis.
Bhojani N, Jeldres C, Patard JJ et al. European Urology 2008; 53: 917-930.
CONCLUSIONES:
- La inhibición de la angiogénesis mediante TKIs ha
demostrado su eficacia en términos de respuesta y
supervivencia en el contexto del tratamiento del cáncer renal,
GIST, CMT, tumores neuroendocrinos de origen pancreático,
hepatocarcinoma y algunos subtipos de sarcomas de tejidos
blandos.
- Su perfil de toxicidad especifico (HTA, toxicidad cardíaca,
diarrea, mucositis, astenia y síndrome mano-pie) debe ser
conocido y manejado para un buen cumplimiento terapéutico.
- Importante señalar la ausencia de marcadores pronósticos y
predictivos de respuesta a esta modalidad de tratamiento.
- Considerar la relación coste-eficacia y la posibilidad de
desarrollo de mecanismos de resistencia.
- Numerosos estudios con nuevos fármacos frente a esta vía
de señalización en desarrollo.