Download Fisiopatologia de Los Ganglios de la Base

FISIOPATOLOGIA DE
GANGLIOS BASALES
FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES
La principal función de los ganglios
basales es:
La realización automática de actos
motores previamente aprendidos
FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES

Ante un movimiento determinado el Globo
Palido interno (GPi) suele descargar después
que se inicie la actividad EMG

Ante una secuencia de movimientos la actividad
del GPi muestra cambios fásicos que ocurren
después del inicio del movimiento y antes del
siguiente movimiento
FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES

La respuesta del GPi ante la estimulación de la
corteza motora es principalmente excitatoria
(85%)

En forma simultánea, descargas tónicas de un
grupo de neuronas del GPi induce inhibición de
otras proyecciones tálamo - corticales que
aseguran que otros movimientos no interfieran
con la acción principal
FISIOLOGIA DE GANGLIOS BASALES


Esta función dual facilitadora – inhibitoria puede
estar mediada respectivamente por el circuito
“directo” e “indirecto”
Estos circuitos permiten que los ganglio basales,
a través de GPi, provean la codificación temporoespacial necesaria hacia el nivel cortical para
ejecutar un patrón de movimiento dado
ORGANIZACIÓN FUNCIONAL DE LOS
GANGLIOS BASALES


2 Conceptos principales
Los Ganglios Basales son parte de un extenso
circuito cortico – basal – tálamo – cortical que
están anatómica y funcionalmente separados en
paralelo
Organización dual de las proyecciones estriadopalidales (a través del circuito directo e indirecto
mediados por dopamina) sobre poblaciones
distintas y separadas de neuronas estriatales
GABAérgicas
ORGANIZACIÓN FUNCIONAL DE LOS
GANGLIOS BASALES


Este “circuito motor” incluye las áreas motoras
precentrales (área 4, 6, y motora suplementaria)
y áreas somatosensitivas postcentrales (área 3a
- b, 2 y 1) que proyectan impulsos excitatorios al
putamen
Las vías de salida desde el putamen hacia GPi
y sustancia nigra reticutada (SNr) se efectúa a
través de 2 proyecciones diferentes que nacen
de poblaciones neuronales separadas formando
los circuitos “directo” e “indirecto”
CIRCUITO DIRECTO E INDIRECTO
CIRCUITO DIRECTO
El circuito directo es
una vía monosináptica
inhibitoria (mediada por
GABA, sustancia P, y
Dynorphin) que va del
putamen a GPi
CIRCUITO INDIRECTO
El circuito indirecto nace de
neuronas putaminales
inhibitorias (mediadas por
GABA y Encefalinas) que
van hacia el globo palido
externo (GPe) el que envía
proyecciones inhibitorias
GABAérgicas a la región
sensoriomotora del núcleo
subtalámico (NST), el que
envía estímulos excitatorios
directamente al GPi y SNr
A través de GPi/SNr se envían impulsos inhibitorios
GABAérgicos hacia:

Tálamo ventrolateral y anterior (VL/VA) y de ahí a
las áreas corticales motoras mediado por estímulos
excitatorios

Tronco cerebral (núcleos pedúnculopontinos,
colículo superior y tegmento mesopontino); estos
núcleos proyectan hacia ganglios basales vía NST
inputs GABA, colinérgicos y glutamatérgicos, los
que juegan un rol en la postura y otros mecanismos
de control motor (vía neuronas reticuloespinales)
FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD

Neuronas del GPi y SNr tienen un patrón de
descarga tónica alta similar

Activación de vía directa produce inhibición de
GPi y SNr, que se traduce en deshinibición del
tálamo, facilitando la excitación talámica hacia
las áreas motoras precentrales

El efecto de esta vía será un feedback positivo
para el movimiento iniciado corticalmente
FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD

Activación de vía indirecta produce inhibición de
GPe y secundariamente facilitación de NST el
que envía impulsos excitatorios hacia GPi/SNr
produciéndose inhibición de tálamo y núcleos de
tronco cerebral

El efecto final de esta vía será un feedback
negativo para el movimiento (inhibición de
movimientos no deseados o como señal para
detener un movimiento)
FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD
La dopamina modula los efectos glutamatérgicos de las proyecciones de la
corteza ejerciendo un efecto dual sobre neuronas estriatales: excitando D1
en la vía directa e inhibiendo D2 en la vía indirecta
FUNCION EN ESTADO DE NORMALIDAD
Limitaciones del modelo

La simplicidad de considerar que dopamina excita o inhibe directamente
neuronas estriatales, ya que lo que haría sería modular la interacción de
glutamato y receptores dopaminérgicos

No considera la inervación dopaminérgica de regiones extra estriatales,
incluyendo a GPe, GPi, SNr y NST

No considera el rol de interneuronas estriatales colinérgicas y la
existencia de interneuronas dopaminérgicas

No considera diferencias anatómicas y funcionales entre neuronas
originadas en el estriosoma y matriz del estriado

No considera la importancia de regiones como núcleo pedúncuopontino
y complejo centromediano parafascicular en el tálamo
FISIOPATOLOGIA DE GANGLIOS BASALES:
ENFERMEDAD DE PARKINSON

La característica esencial es la hiperactividad
del NST y el aumento de la actividad neuronal
de GPi/SNr que lleva a una excesiva inhibición
tálamo cortical y sistema motor del tronco
cerebral

La reducción de la activación de receptores
dopaminérgicos causada por la deficiencia
dopaminérgica, reduce la inhibición de la vía
indirecta y disminuye la excitación de la vía
directa
ENFERMEDAD DE PARKINSON
Inhibición reducida
de la vía indirecta
lleva a un exceso
de inhibición de
GPe,
desinhibiendo al
NST y aumentando
la excitación de
GPi/SNr
Disminuida activación
de la vía directa causa
una reducción en la
inhibición de GPi/SNr.
El resultado es un
exceso de activación
de output de ganglios
basales que lleva a
una sobre inhibición
talámica y sistemas
motores
ENFERMEDAD DE PARKINSON
CORRELACION CLINICA

La excesiva inhibición tónica sobre tálamo y la
reducida activación cortical serían responsables
de la hipoquinesia

Oscilaciones fásicas y descargas hipersincrónicas
en tálamo, NST, GPi y GPe se relacionan con el
estado parkinsoniano y posiblemente con temblor
ENFERMEDAD DE PARKINSON
FORTALEZAS DEL MODELO

Se demostró que la deficiencia dopaminérgica aumenta la
expresión de receptores D2 y ARNm proencefalina en
neuronas de la vía indiecta, y disminuye la expresión de
ARNm que codifica receptores D1, sustancia P y
Dynorphin en neuronas de la vía directa

Lesiones de NST y GPi produce marcada mejoría en el
control motor en modelos animales MPTP

Estimulación profunda de alta frecuencia en estas áreas
hiperactivas restaura la actividad tálamo cortical y
produce dramático beneficio en pacientes parkinsonianos
ENFERMEDAD DE PARKINSON
LIMITACIONES DEL MODELO

No explica otras manifestaciones motora más complejas
que no afectan a todos los pacientes (movimientos
automáticos complejos, freezing, temblor)

Se cuestiona el rol del GPe en el origen de la
hiperactividad del NST

Lesiones de tálamo no producen parkinsonismo

Palidotomía interna unilateral en humanos sanos no
produce ningún déficit motor
FISIOPATOLOGIA DE GANGLIOS BASALES:
DISKINESIAS (COREA - BALISMO)
El mecanismo propuesto
es la actividad reducida de
neuronas del NST, GPe y
GPi/SNr produciendo una
desinhibición del tálamo
que induce una excesiva
estimulación de las áreas
motoras corticales
COREA – BALISMO – DISQUINESIA
INDUCIDO POR L-DOPA

El origen de las disquinesias requiere de señales
“erróneas” desde GPi a la corteza vía tálamo

Son una consecuencia de una disrupción de la
función “rutinaria” normal de los ganglios basales

El patrón anormal de la actividad neuronal transmitida
desde GPi al tálamo y luego a las áreas motoras
corticales, produce señales de “ruido” en el sistema
llevando a la activación involuntaria de fragmentos de
movimiento que se introducen en el sistema motor
normal
DISKINESIAS (COREA - BALISMO)

LIMITACIONES DEL MODELO
Lesiones de GPi en personas sanas no induce
disquinesia

La palidotomía en parkinsonianos atenúa las
disquinesias inducidas por L-dopa

Lesiones bilaterales de GP (intoxicación por CO)
no producen disquinesia sino parkinsonismo
ENFERMEDAD DE PARKINSON


FISIOPATOLOGIA
El sistema dopaminérgico nigroestriado opera
tónicamente y los circuitos internos de los ganglios
basales se encargan de mantener estabilizado al
sistema de control motor
La disminución dopaminérgica lleva a un gran
aumento de la sincronización y oscilación de la
actividad neuronal
ENFERMEDAD DE PARKINSON

Cuando existe disminución dopaminérgica la
administración intermitente de L-dopa puede actuar
como desestabilizante al exponerse a concentraciones
no reguladas

Estas oscilaciones entre períodos de actividad
dopaminérgica extremadamente bajas y excesivamente
altas puede forzar a los ganglios basales a una
adaptación anormal

Este patrón pulsátil lleva a una disregulación de genes
y proteínas y alteración de los patrones de descarga
neuronal, induciendo la aparición de disquinesias