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Tema 3
El Meta-análisis como
herramienta de investigación
en Ciencias de la Salud
(Medicina basada en la evidencia)
Francisco Javier Burguillo
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
¿Por qué los meta-análisis se están
haciendo tan importantes?
• Los usan médicos y farmacéuticos para mantenerse
al día ante la imposibilidad de leer todos los estudios
que se publican.
• Los organismos de financiación los valoran como
parte de los proyectos, para asegurarse de que la
investigación está justificada.
• Los sistemas de salud basan sus guías clínicas en
los meta-análisis y revisiones sistemáticas (Medicina
Basada en la Evidencia (MBE)).
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
La “pirámide de la evidencia”
Revisiones sistemáticas
con Metaanálisis
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
“Movimiento” de la Medicina
basada en la evidencia
Revisiones
sistemáticas
con
metaanálisis
• Bases de datos (MBE)
• Cochrane Library
• Biblioteca Cochrane Plus
• TRIP data base
•CRD Center for Review and disemination)
• Revistas (MBE)
• EBM journal (BMJ)
• Best evidence topics
• Guías clínicas (MBE)
• ClinicalEvidence (BMJ)
• ClinicalGuide (Ovid)
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
Terminología usada para las revisiones
•
Revisiones narrativas: Un experto lee las publicaciones
sobre un tema, resume los hallazgos y llega a una conclusión.
- Tienen algo de subjetivas y son cualitativas.
• Revisiones sistemáticas: Existen reglas transparentes para
buscar “todas” las publicaciones y criterios de inclusión y exclusión.
a) Cualitativas: Los resultados se presentan de forma descriptiva,
sin análisis estadístico porque éste no resulta apropiado.
b) Revisiones sistemáticas con metaanálisis: Los datos
de los estudios individuales se combinan cuantitativamente por
métodos estadísticos y se obtiene un valor “promedio” del
efecto.
META-ANÁLISIS
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
Etapas de un meta-análisis (1/2)
1) Formular la pregunta clínica y fijar cómo se va a medir
el resultado
2) Hacer la búsqueda bibliográfica de las publicaciones
3) Extraer los datos usando un protocolo, analizando la
calidad de los estudios (criterio “Jadad score”)
4) Decidir los criterios de inclusión/exclusión de estudios
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
Etapas de un meta-análisis (2/2)
5) Hacer un análisis de la heterogeneidad de los estudios
seleccionados
6) Decidir los métodos estadísticos a emplear para
combinar los resultados
7) Sacar las conclusiones clínicas
8) Analizar un posible sesgo de publicación (“Funnel plot”)
y hacer un análisis de sensibilidad (“Trim an fill”)
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
Etapa 1): Formular la pregunta clínica y
fijar cómo se va a medir el resultado
• ¿Es más eficaz el Prazicuantel frente a Oxamniquina en el
tratamiento de la infección por Schistosoma mansoni?
(El resultado se medirá como cura parasitológica “si” o “no”)
(¡variable dicotómica!)
• ¿Es más efectiva la terapia con metronidazol comparada
con Tinidazol en Giardiasis?
(El resultado se medirá como número de parásitos por gramo de heces)
(¡variable continua!)
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
1) Pregunta clínica y cómo medir el resultado
¿Cómo se miden resultados dicotómicos?
Proporción curados (PZC):
(parecido riesgo absoluto R1)
Efecto
Curación
SI
Curación
NO
Prazicuantel
a
b
Oxamniquina
c
d
Tratamiento
Proporción curados (OXA):
(parecido riesgo absoluto R2 )
Diferencia de proporciones:
(parecido riesgo relativo (RR) )
Odds (PZQ):
Odds (OXA):
Odds ratio (PZQ/OXA):
Metodologías de Investigación
OR 
c
P2 
c +d
D  P1 - P2
(diferencia de riesgos (RD) )
Razón de proporciones:
a
O1 
b
a
P1 
a +b
O2 
c
d
O1 a / b

O2 c / d
Universidad de Salamanca
Ratio 
P1
P2
1) Pregunta clínica y cómo medir el resultado
¿Cómo se miden resultados en var. continua?
Tratamiento
Nº
sujetos
Fármaco
n1
Placebo
n2
Diferencia de medias:
Efecto
Media Desviación
estándar
X1
X2
MD  X 1 - X 2
Diferencia de medias estandarizada:
X1 - X2
SMD 
s
( n1 - 1) s12 + ( n2 - 1) s22
s
n1 + n2 - 2
Metodologías de Investigación
s1
s2
Universidad de Salamanca
Notación Matemática
y (es el nombre genérico para el efecto
correspondiente: OR, RR, MD)
yi (es el efecto (OR, MD) para estudio “i”)
Yp (es el efecto combinado o promedio)
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
Etapa 2): Hacer la búsqueda bibliográfica
• Elegir las bases de datos adecuadas (PubMed, Cochrane, CRD)
• Definir las “palabras claves” de la pregunta
• Combinar las palabras clave correctamente (AND, OR, NOT)
y tomar precauciones para no perder términos equivalentes
• Usar filtros adecuados para encontrar un número de citas
más ajustado
Human, All child (0-18 years), Clinical Trials
• Usar el filtro meta-analysis para encontrar si ya se ha
hecho algún meta-análisis de nuestra pregunta y en qué año
• Luego usar el filtro clinical trials para encontrar cuantos
ensayos clínicos hay de nuestra pregunta.
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
2) Hacer la búsqueda bibliográfica
Elegir las bases de datos adecuadas
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
2) Hacer la búsqueda bibliográfica
Palabras clave y sus combinaciones
• Uso de operadores booleanos
AND
OR
NOT
• El uso de paréntesis es muy recomendable:
(atovaquone AND proguanil) OR (Malarone) AND (malaria)
AND (prophylaxis OR prevention)
(los operadores se suelen escribir con mayúsculas )
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
2) Hacer la búsqueda bibliográfica
Precauciones para hacer búsquedas
• Uso de “comillas”
Fuerza la búsqueda de la frase entera:
“Schistosoma mansoni”
• Conviene usar “guiones” cuando la palabra se escriba así:
Marine-aquaculture
• Uso de truncamientos mediante signo * :
Bacter*
(captaría: bacteria, bacterias, bacterium, bacteriophage, etc.)
(muy importante para capturar singulares y plurales, pero
en general puede ser peligroso por excesivo)
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
2) Hacer la búsqueda bibliográfica
Acotar la búsqueda con filtros adecuados
Filtros
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
2) Hacer la búsqueda bibliográfica
Gestores de citas bibliográficas
(Programas RefWorks, EndNote…)
REFERENCES
AbleBits (2008) Add-in tools for excel. WWW document. URL: http://www.ablebits.com/about-us.php.
ASTERIAS (2008) Applications for the analysis of genomic data. WWW document. URL:
http://asterias.bioinfo.cnio.es/.
Bardsley, W.G. (2009) SIMFIT statistical package. university of manchester (U.K.). WWW document. URL:
http://www.simfit.man.ac.uk.
Bax, L., Yu, L.M., Ikeda, N. & Moons, K.G. (2007) A systematic comparison of software dedicated to metaanalysis of causal studies. BMC Medical Research Methodology, 7, 40.
Benjamini, Y. & Hochberg, Y. (1995) Controlling the false discovery rate: A practical and powerful approach to
multiple testing. J. R. Statis. Soc. B. 57, 289-300.
Breitling, R. & Herzyk, P. (2005) Rank-based methods as a non-parametric alternative of the T-statistic for the
analysis of biological microarray data. Journal of Bioinformatics and Computational Biology, 3, 1171-1189.
Breitling, R., Armengaud, P., Amtmann, A. & Herzyk, P. (2004) Rank products: A simple, yet powerful, new
method to detect differentially regulated genes in replicated microarray experiments. FEBS Letters, 573, 8392.
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
Etapa 3): Extraer datos usando un protocolo
Estudio
Número de pacientes
Localización
De Jonge
Sudan central,
Gezira.
M.L.A. Ferrari, Brazil, Minas
Gerais.
Gryseels
Burundi,
Foekje F.
Stelma
Polderman
Población
Intensidad de
transmisión.
PZQ
OXM
PBO
40
47
21
Varones de 6 a 11 años Alta
36
34
36
Pacientes de 18-65 años Alta,
96
95
------
Niños y adultos
infectados.
Norte de Senegal. 66
72
------
Pacientes de entre 5 y Extremadamente
alta intensidad
75 años con o sin
Rep. Dem. Del
Congo.
95
205
119
Zwingerberger Noreste de Brasil
18
26
-----
da Silva
48
46
-------
Rep. Dem. Del
Congo.
Metodologías de Investigación
tratamiento previo.
Niños y adultos
infectados.
Pacientes de 10 a 62
años infectados.
Pacientes mayores de
14 años
Universidad de Salamanca
Alta
de infección
Alta
Alta
Alta
Etapa 3): Extraer datos usando un protocolo
Estudio
Número de pacientes
Localización
De Jonge
Sudan central,
Gezira.
M.L.A. Ferrari, Brazil, Minas
Gerais.
Gryseels
Burundi,
Foekje F.
Stelma
Polderman
36
34
36
Pacientes de 18-65 años Alta,
96
95
------
Niños y adultos
infectados.
72
------
95
205
119
Zwingerberger Noreste de Brasil
18
26
-----
da Silva
48
46
-------
Rep. Dem. Del
Congo.
Metodologías de Investigación
Intensidad
de
Calidad
transmisión.
de los
PZQ
OXM
PBO
40
47
21
Varones de 6 a 11 años Alta
Norte de Senegal. 66
Rep. Dem. Del
Congo.
Población
estudios
(Jadad
score)
Alta
4
Pacientes de entre 5 y Extremadamente
3
alta intensidad
75 años con o sin
tratamiento previo.
Niños y adultos
infectados.
Pacientes de 10 a 62
años infectados.
Pacientes mayores de
14 años
Universidad de Salamanca
de infección
2
Alta
3
Alta
4
Alta
3
2
Escala de Jadad para calidad de los estudios
1) ¿El estudio se describe como aleatorizado
ramdonizado)? Sí= 1 punto; No= 0 puntos.
2) ¿Se describe el método utilizado para generar la secuencia
de aleatorización y este método es adecuado? Sí= 1 punto; No=
0 puntos; el método es inadecuado= -1 punto.
3)¿El estudio se describe como doble ciego? Sí= 1 punto; No=
0 puntos.
4)¿Se describe el método de cegamiento (=enmascaramiento) y
este método es adecuado? Sí= 1 punto; No= 0 puntos; el
método es inadecuado= -1 punto.
5)¿Hay una descripción de las pérdidas de seguimiento y los
abandonos? Sí= 1 punto; No= 0 puntos.
http://es.wikipedia.org/wiki/Escala_de_Jadad
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
Etapa 4): Decidir criterios de inclusión/exclusión
Inclusión:
a) Población (adultos en zonas endémicas de esquistosomasis)
b) Tipo de tratamiento (Prazicuantel vs. Oxamniquina)
c) Periodo de seguimiento (3 -6 meses)
e) Ensayos aleatorizados, doble ciego
f) Idioma de los estudios (sin restricciones)
Exclusión:
a) Tamaño de muestra < 20
b) Zonas geográficas de bajo riesgo
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
4) Criterios de inclusión/exclusión
Diagrama de flujo con detalles de inclusión/exclusión
50 estudios
potencialmente
relevantes han
sido identificados
y explorados.
37 recuperados
para una revisión
más detallada
9 estudios
incluidos.
1 excluido por ser
estudio a largo
plazo.
2 excluidos por ser
estudios con datos
no combinables
Metodologías de Investigación
6 estudios fueron
sometidos a
tratamiento
estadístico
Universidad de Salamanca
13 excluidos.
(Se comparaban
otras opciones de
tratamiento)
28 excluidos:
Sólo existía el “abstract” (19)
Otras técnicas de diagnóstico (2)
Comparaban otros factores como la
nutrición (2)
No estudio comparativo (5)
Etapa 5): Análisis de heterogeneidad de los estudios
a) Inspección gráfica de la dispersión
0.25
0.5
Heterogéneos
Homogéneos
1
2
4
0.25
Estudio 1
Estudio 1
Estudio 2
Estudio 2
Estudio 3
Estudio 3
Estudio 1
Estudio 1
Estudio 4
Estudio 4
Estudio 5
Estudio 5
Estudio 6
Estudio 6
Estudio 7
Estudio 7
Estudio 8
Estudio 8
Estudio 9
Estudio 9
Estudio 10
Estudio 10
A favor del
A favor del
tratamiento OR control
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
0.5
A favor del
tratamiento
1
OR
2
A favor del
control
4
Notación Matemática
y (es el nombre genérico para el efecto
correspondiente: OR, RR, MD)
yi (es el efecto (OR, MD) para estudio “i”)
Yp(es el efecto combinado o promedio)
(es el efecto combinado o promedio)
wi (es el peso estadístico para estudio “i”)
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
5) Análisis de homogeneidad
Tests estadísticos de heterogeneidad
Test Q
Q   wi ( y i - y p )
wy
yp   i i
 wi
1
wi  2
si
Test
df =Degrees
of freedom
k = nº de estudios
2
I2
Q sigue distribuci ón  2 con k - 1 G rados Libertad
Si p  0. 05 hay heterogene idad
 Q - df
I2  
 Q
df  k - 1

  100

Indica elo % de heterogeneidad
25% heterogeneidad baja
50% heterogeneidad moderada
75% heterogeneidad alta
¿¿¿Si la heterogeneidad es significativa ???
Abandonar la combinación
numérica de los estudios o hacer
metaanálisis por subgrupos
Metodologías de Investigación
Combinar todos los estudios
bajo la hipótesis estadística de
“efectos aleatorios”
Universidad de Salamanca
5) Análisis de homogeneidad
Hipótesis de efecto fijo y de efectos aleatorios
Efecto fijo
Efectos aleatorios
Europeos AsiáticosAfricanos…etc
•Se asume que los estudios proceden de la
misma población origen
• Los estudios se seleccionan “al azar” de
diferentes poblaciones origen
• Hay un solo promedio que estimar (por ej. OR) •Para estimar un parámetro promedio (ej. OR)
que sería común (“fijo”) para todos los estudios. hay que considerar variabilidad intra-estudios e
Se considera sólo variabilidad intra-estudios.
inter-estudios.
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
¿Por qué ese interés en combinar los resultados?
n=200
OR=0.7
s=0.8
n=200O
OR=1.6
s=0.5
0
1
2
n=2000
OR= 2.3
s=0.2
0
1
OR F/P
2
0
OR F/P
ORp  1.7 ( 1.5 a 2.1 )
1
2
OR F/P
Metodologías de Investigación
2
OR F/P
Se combinan los 3 estudios
usando pesos estadísticos que
dan más influencia a los de
menor desviación estándar
0
1
Universidad de Salamanca
(OR promedio (pooled))
(Es más eficaz F que P (MBE))
Software para hacer meta-análisis
CMA
MIX
RevMan
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
SIMFIT
Etapa 6): Decidir el método estadístico para
combinar los resultados (meta-análisis)
Método 1: Cuando los resultados a combinar son
dicotómicos
• Ejemplo: Cura parasitológica “si” o “no”
de un fármaco frente a otro.
Método 2: Cuando los resultados a combinar son
de variable continua
• Ejemplo: Número de parásitos por
gramo de heces.
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
6) Métodos estadísticos
Método 1: Cuando los resultados a combinar son dicotómicos
Ejemplo: Cura parasitológica de Prazicuantel frente a Oxamniquina
Prazicuantel
Estudio
Oxamniquina
Curados
SI
Curados
NO
Curados
SI
Curados
NO
De Jonge 2001
31
9
26
21
Ferrari 2002
26
0
28
3
Stelma 2002
24
42
57
15
Grysseels 2003
87
9
82
13
Polderman 2005
66
29
82
123
Zwingen 2007
17
1
24
2
da Silva 2008
38
10
39
7
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
6) Métodos estadísticos
Método 1: Cuando los resultados son dicotómicos se
suelen combinar los Ln (odds ratio) de todos los estudios
Considerando: “efecto fijo” y pesos por “inverso de la varianza”
Estudio
OR
De Jonge 2001
2.78
Ln(OR)
(yi)
Desv. Estand.
de Ln(OR)
(si)
Peso estadístico
1.022
0.479
4.36
….
….
….
….
(wi = 1/(si)2)
Zwigen 2007
1.42
0.3507
1.27
0.62
da Silva 2008
0.68
-0.386
0.543
3.39
Desv. Estand. de Ln(OR)
s
1 1 1 1
+ + +
a b c d
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
Peso estadístico
wi 
1
1
 2
v arianza
si
6) Métodos estadísticos: método 1
Combinando los Ln (odds ratio) de todos los estudios
Considerando: “efectos fijos” y pesos por “inverso de la varianza”
Estima del efecto combinado (promedio):
1
wi  2
si
yp
wy


w
i
1
Vp 
 wi
i
i
y p  1 .96 V p
En nuestro ejemplo de prazicuantel vs. oxamniquina:
Ln ( OR )p
w Ln ( OR )


w
i
i
 0.32
i
1
Vp 
 0.030
 wi
Ln ( OR )p  0 .32  1 .96  0 .030  0 .32  0 .34
Se deshace el logaritmo
OR p  1.38 ( 0 .99 a 1.93 )
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
(EBM)
6) Métodos estadísticos: método 1
Significancia del valor combinado según el test z
(Considerando: “efectos fijos” y pesos por “inverso de la varianza”)
1) Estima del efecto combinado (promedio) en nuestro ejemplo
de prazicuantel vs. oxamniquina:
Ln ( OR )p
w Ln ( OR )


w
i
i
 0.32
i
Vp 
1
 0.030
 wi
SE p  V p  SE p  0 .030  0 .173
Desviación
estándar
(Standard error)
No efecto : OR p  1  Ln 1  0
2)Test “z” para significancia del valor combinado:
Ln  z  
0 .32 - 0
 1 .8
0 .173
Metodologías de Investigación
p 2 colas  0 .07 (  0 . 05 , no significat iv o )
Universidad de Salamanca
6) Métodos estadísticos
Los detalles para todos los estudios serían:
Considerando: “efecto fijo” y pesos por “inverso de la varianza”
Forest plot
wi 
1
si2
ORi
Estudio 1
Estudio 2
Estudio 3
Estudio 4
Estudio 5
yp
Estudio 6
w LnOR


w
i
i
Estudio 7
(luego
antiLn)
Efecto
promedio
Promedio
Test z significancia
Basado en
programa MIX
Metodologías de Investigación
i
Ojo: hetogeneidad significativa
Universidad de Salamanca
6) Métodos estadísticos
Estudios dicotómicos bajo “efectos aleatorios” (1/5)
Cuando la heterogeneidad entre los estudios es significativa:
Efectos aleatorios
¡Varibilidad intra-estudios!
¡Variabilidad inter-estudios!
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
6) Métodos estadísticos
Estudios dicotómicos bajo “efectos aleatorios” (2/5)
Cuando la heterogeneidad entre los estudios es significativa:
Efectos aleatorios
Efecto fijo
e1 d
1
Variabilidad intraestudios
Variabilidad intraestudios
d2
d3
(efecto verdadero)
Efecto observado de un estudio  yi 
Efecto verdadero de un estudio Q i 
Efecto verdadero combinado (ó Q )
Variabilidad interestudios
Q1
(efecto verdadero)
yi  Qi + e i
; e i  N (0, si2 )
Qi   + di
; d i  N ( 0, 2 )
Efecto combinado estimado Basado en Borestein et al 2009 (Ed. Wiley)
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
6) Métodos estadísticos
Estudios dicotómicos bajo “efectos aleatorios” (3/5)
Cuando la heterogeneidad entre los estudios es significativa:
1) Hay variabilidad “intra”-estudios por error experimental
2) Hay variabilidad “inter”-estudios por otras circunstancias
Hay que minimizar ambos tipos de variabilidad:
yi  Qi + e i ; e i  N (0, s )
2
i
Qi   + di
; d i  N ( 0, 2 )
¡Varianza intra-estudios!
¡Varianza inter-estudios!
Tau cuadrado
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
6) Métodos estadísticos
Estudios dicotómicos bajo “efectos aleatorios” (4/5)
a) Cálculo de 2 Método de DerSimonian and Laird 1986:
Q - ( k - 1)
 
 k 2
  wi 
k
 1
w
1 i  k 
  wi 
 1

Q
w (y
wi 
1
si2
2
i
yp 
i
- yp)
w y
w
i
2
i
i
b) Cálculo del efecto promedio o combinado (pooled en inglés):
Se calcularía de modo análogo a lo visto para efectos fijos:
1
w  2
2
si + 
*
i
y
*
p
w y


w
*
i i
*
i
V p* 
1
 wi*
y  y *p  1 .96 V p*
El asterico denota “bajo efectos aleatorios”
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
6) Métodos estadísticos
Cálculos bajo hipótesis de efectos-aleatorios (5/5)
Estudio 1
Estudio 2
Estudio 3
Estudio 4
Estudio 5
Estudio 6
Estudio 7
Promedio
Efecto promedio
Bajo efectos-fijos el promedio fue: 1.38 (0.99 a 1.89)
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
Ojo: no significativo
6) Métodos estadísticos
Método 2: Cuando los resultados
son de variable continua
Se utilizan las mismas expresiones generales de antes:
1
wi  2
si
yp
wy


w
i
i
i
1
Vp 
 wi
y p  1 .96 V p
Pero ahora el efecto en cada estudio se mide como:
Diferencia entre medias
y i   x1i - x 2 i 
Varianza de las diferencias
( n1i - 1 )s12i + ( n2 i - 1 )s22i n1i + n2 i 
V yi 

n1i + n2 i - 2
n1i n2 i
Peso estadístico
1
wi 
Vi
(Donde “ i ” se refiere al estudio “i” (1 al tratamiento y 2 al placebo))
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
Etapa 7): Sacar conclusiones
clínicamente relevantes
Prazicuantel vs. Oxamniquina
1) El análisis de heterogeneidad confirma que los estudios
publicados son heterogéneos (Q = 49 (p < 0.01)).
2) Por tanto se combinan los resultados bajo la hipótesis de
efectos aleatorios, siendo la ORp de 1.28 (0.43 a 3.83).
Por lo tanto el prazicuantel parece ser un poco más
eficaz que la oxamniquina, pero los estudios disponibles
hasta la fecha no lo sancionan estadísticamente (p >>
0.05) y se recomienda aumentar el número de ensayos
clínicos.
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
Etapa 8) Análisis de sesgo de publicación
Desviación estándar
Funnel plot
Vacío
Ln OR
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
8) Sesgo de publicación
Análisis de sesgo de publicación para
prazicuantel vs. oxamniquina
Ligero sesgo
de publicación
Cierto
vacío
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
Etapa 8) Análisis de sensibilidad del metaanálisis
(Algoritmo de “Trim and Fill”)
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
8) Análisis de sensibilidad
Análisis de sensibilidad para
prazicuantel vs. oxamniquina
(Algoritmo de “Trim and Fill”)
Resultados
parecen
robustos
No hay
imputaciones
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
Caso Práctico: Metaanálisis sobre la eficacia de
la terapia combinada Prazicuantel + Artemisinas
frente a monoterapia de Prazicuantel en
esquistosomosis.
Luis Pérez Villar del Moro, Universidad de Salamanca
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
Introducción
El prazicuantel como tratamiento de
elección en esquistosomosis
Ross et al. 2002
Danso-Appiah et al. 2009
Keiser et al. 2009
Fenwick et al. 2002
…Resistencia al prazicuantel
…solamente actúa sobre las formas adultas
…ineficacia del tratamiento, re-infección,
…necesidad de encontrar otros fármacos,
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
Introducción
Derivados de artemisina como alternativa al
tratamiento con prazicuantel
Ross et al. 2002
Gryssels et al. 2006
Fenwick et al. 2002
Xiao et al. 2005
…Eficaces para el tratamiento de malaria
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
Etapa 1): Pregunta clínica y medida del resultado
Pregunta 1:
¿Los derivados de la Artemisina en combinación con
Prazicuantel son más eficaces que el Prazicuantel
sólo en el tratamiento de la esquistosomosis ?
La eficacia de un tratamiento respecto a otro se medirá mediante odds ratio.
Metodologías de Investigación
Universidad de Salamanca
Etapa 2): Búsqueda bibliográfica
Palabras clave:
“Artemether”, “Artesunate”, “Artemisinin derivates”, “Praziquantel”, “schistosom*”.
Etapa 3): Criterios de selección
Criterios de inclusión:
(1) Los estudios deben valorar la eficacia en el tratamiento de la
esquistosomosis.
(2) La eficacia terapéutica se debe valorar por métodos de análisis parasitológicos.
(3) El seguimiento del paciente será a corto plazo.
Criterios de exclusión:
(1) Revisiones bibliográficas y análisis económicos.
(2) Estudios que comparan los derivados de Artemisina frente a placebo.
(3) Otros fármacos implicados.
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Etapa 3: Diagrama de flujo con la selección de estudios
258 estudios potencialmente
relevantes a través de las bases
de datos.
208 Artículos
excluidos
50 publicaciones seleccionadas
para un mayor análisis
15 estudios incluidos en la
revisión sistemática
(36 grupos de tratamiento)
13 Ensayos (ART vs
PZQ)
5 S. mansoni
8 S. haematobium
(n = 1563)
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7 Ensayos (ART+PZQ vs
PZQ)
3 S. mansoni
2 S. haematobium
2 S. japonicum
(n = 665)
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35 artículos excluidos
24 no en humanos
7 en malaria
2 sólo abstract disponible
1 El diseño no incluye grupo de
referencia
1 Sulfadoxine/pyrimethamine
están implicados en el tratamiento
15 Ensayos (ART vs
PBO)
1 S. mansoni
1 S. haematobium
13 S. japonicum
(n= 7171)
Etapa 4). Extracción de datos
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Etapa 5) Análisis estadístico
Etapa 5a): Evaluación de
la homogeneidad
Etapa 5b): Meta-análisis
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Etapa 5a).Evaluación de la homogeneidad
1) Inspección gráfica de los datos
2) Test Q de Heterogeneidad
H0: la variabilidad encontrada puede explicarse
como meras fluctuaciones aleatorias debidas al
muestreo.
H1: Existe una variabilidad adicional.
p>> 0.05
1) Existe homogeneidad
2) Meta-análisis por efecto
fijo
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Etapa 6). Metaanálisis de efectos fijos
con pesos por Inverso de la Varianza
OR (promedio) = 1.61 (1.08 a 2.39)
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Etapa 7): Conclusiones clínicas
1) The meta-analysis suggests that Praziquantel should remain as the drug of choice for all
Schistosoma spp. that affect humans.
2) Combination therapy offers a great promise appearing to increase the cure rates of
schistosomiasis treatment.
3) Artemisinin derivates significantly reduce the incidence of S.haematobium, S. japonicum
and S. mansoni infections showing a strong prophylactic effect against all sorts of
Schistosomiasis.
6th European Congress on Tropical Medicine and International Health
6-10 Septiembre 2009 (Verona, Italia)
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