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GENOMA HUMANO Y
TALASEMIAS
M en C Bertha Ibarra
División de Genética, CIBO, CMNO, IMSS
Septiembre 2004
GENOMA HUMANO
3,200 Mb 30-40,000 genes
Marcadores Genéticos
Variaciones moleculares en la
secuencia del ADN, identificables por
diferentes tecnologías, que permiten
la localización de un gen o una
secuencia de ADN específica en un
cromosoma determinado.
Primer estudio poblacional
Ludwik y Hanka Hirszfeld, realizaron
un estudio sobre las frecuencias del
grupo sanguíneo ABO en diferentes
poblaciones.
Anthropologie 29: 505-537, 1919.
GENOMA HUMANO
Genoma Nuclear
3,200 Mb
Genes y secuencias
relacionadas 20 %
Genoma Mitocondrial
16.6 Kb
ADN extragénico
80 %
ADN
Codificador
<10 %
No codificador
> 90 %
< 2 % Codifica
(64 Mb)
Copia única o
en bajo número
70-80 %
Repeticiones
VNTR en tandem y
STR
agrupadas
60 %
De moderado
a altamente
repetitivo 20-30%
Repeticiones
intercaladas
40 %
LINES Y SINES
Tipos comunes de variaciones
en la secuencia de ADN
• Polimorfismos de una sola base: SNP’s
• Inserciones y Deleciones de pequeños
o grandes segmentos de ADN
• Variaciones en el número de
repeticiones (Mini y Microsatélites)
POLIMORFISMOS DE
NUCLEOTIDO SIMPLE (SNP’S)
• Se presentan cada 500-1000 pb
• Presentan microheterogeneidad (< 1% son
bialélicos)
• Son muy estables (bajas tasas de mutación)
• Estan relacionados con cambios funcionales
• Se clasifican de acuerdo a su localización:
– SNP’s c Regiones codificadoras
– SNP’s p Regiones perigénicas
– SNP’s r Regiones aleatorias no codificadoras
Mapa sobre la diversidad del
Genoma Humano
• Contenido del gen (RF5’ y 3’, relación
exón/intrón, etc)
• Densidad génica
• Contenido y secuencia de elementos
repetidos
• Ubicación y secuencia de centrómeros y
telómeros
• Frecuencia de recombinación
• Estructura cromatínica
• Etc, etc...
OMIM
(On line Mendelian Inheritance in Man)
Entradas
Loci mapeados
Genes identificados
15,269
9,014
9,592
15 de Abril del 2004
Aplicaciones
Genética de Poblaciones
• Historia de la Evolución Humana
• Estructura genética de las diferentes
poblaciones humanas
• Estudio de la migración de grupos humanos
• Relación entre Genes y medio ambiente
Aplicaciones en Medicina
• Identificación de enfermedades monogénicas
• Identificación de alelos de susceptibilidad o
protección a desarrollar enfermedades
complejas
• Farmacogenómica (aplicación óptima de
fármacos)
• Terapia Génica y el Transplante de órganos
• Medicina Forense
TALASEMIAS
Se caracterizan por un desequilibrio en la síntesis
de las cadenas globínicas de tipo  y no-
AUSENCIA (º) O DISMINUCIÓN (+) DE UNA O
MAS CADENAS GLOBÍNICAS (Talasemia ,
Talasemia , Talasemia   etc..)
CIBO-GENETICA
2004
UBICACIÓN DE LOS GENES GLOBÍNICOS
16 pter-p13.3
(35 kb)
~50 genes (factores
de transcripción,
dedos de zinc,
enzimas,
proteínas estructurales, etc)
11p15.5
(65 kb)
~30 genes (insulina,
oncogenes,
proteÍnas
estructurales,
enzimas, etc)
CIBO-GENETICA
2004
FENOTIPOS DE TALASEMIA
•
•
•
•
TALASEMIA 
Talasemia  mayor
- o /o
- o /+ + +
Talasemia  intermedia
- o /+
- o /A
Talasemia  menor
- o / A
- + / A
Talasemia Dominante
- o /A
•
•
•
•
TALASEMIA 
Portador asintomático
( - /)
Portador del rasgo tal-alfa
(- -/ ,  - / -)
Enfermedad por Hb H ( - /- -)
Síndrome Hidropesía Fetal con
Hb Bart (- -/- -)
CIBO-GENETICA
2004
PATOFISIOLOGIA DE LAS TALASEMIAS
Exceso de 
HbA2 elevada
Síntesis anormal de 
Exceso de 
(Precipitados)
Sangre
Médula Ósea
Hemólisis
Eritropoyesis
inefectiva
Incremento de 
Hb F elevada
Baja producción de
HbA
Incremento de
Afinidad por O2
Incremento de
Eritropoyetina
Cambios
Esqueléticos
ANEMIA
Deficiencia de
Folatos
Proliferación incrementada de
Células eritroides
Transfusión
Sobrecarga de Fe
Esplenomegalia
Daño a:
Hígado
Corazón
Páncreas
CIBO-GENETICA
2004
ANÁLISIS MOLECULAR DE LAS
TALASEMIAS 
1) Región promotora
2) Región flanqueadora 5' (5’-UTR)
3) Exón
4) Exón/intrón
5) Intrón
6) Región flanqueadora 3' (3’-UTR)
CIBO-GENETICA
2004
ALELOS DE
TALASEMIA 
IDENTIFICADOS
EN
ALGUNOS
PAISES DE AL
NIVEL DE
ALTERACIÓN
1. Transcripción
2. Maduración
3. Traducción
3.1 Codón de inicio
3.2 Sin Sentido
3.3 Des. Marco Lect.
4. Deleciones
TOTAL
ALELOS TIPO DE
n
TALASEMIA
7
14
+
7
0
+
4 10
1
4
7
1
34
10
40
0
7
0
1
0
+
17 17
CIBO-GENETICA
2004
No.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
México
(n=16)
1. Transcripción
-101, C-T
-90C-T
-88C-T
-87C-T
-87 C-G
-29A-C
-28A-C
2. Maduración del ARN
IVS1-1, G-A
IVS1-5, G-A
IVS1-5, G-C
IVS1-5, G-T
IVS1-6, T-C
IVS1, 108 T-C
IVS1-110, G-A
IVS2-1, G-A
IVS2-745, C-G
IVS2, 849 A-G
IVS2, 848 C-A
Cd 24, T-A
Cd 30,G-C
PoliA T-C
3. Traducción
Cuba
(n=17)
Jamaica
(n=10)
Brasil
(n=8)
Argentina
(n=11)
+
+
+
+
+
+
+
20.0
13.4
54.0
6.0
14.5
6.0
9.7
13.7
°
+
+
40.7
7.3
13.4
23.8
+
+
+
°
+
°
°
+
+
+
7.0
14.5
8.5
8.5
Tipo
13.0
3.1 Codón de Inicio
22
°
MET1VAL
3.2 Sin Sentido
23
24
25
26
Cd 15, G-A
Cd 17, C-T
Cd 39, C-T
Cd 121, G-T
31.4
30.0
28.6
39.4
°
°
°
°
3.3 Desviación Marco Lectura
27
28
29
30
31
32
33
34
Cd 6, -A
Cd 8/9, +G
Cd 11, –T
Cd 14/15, +G
Cd 41/42, -CTTT
Cd 44, -C
Cd 77/78, –C
4. Deleción
-tipo Español
PORCENTAJE (alelos)
°
°
°
°
°
°
°
6
78.4 (6)
°
60.4 (4)
94 (4)
92.4 (4)
84.2 (4)
ALELOS COMPARTIDOS DE TALASEMIA
 EN DIVERSOS PAISES DE AMÉRICA LATINA
Alelos compartidos
entre diversos
paises de AL
(15/34)
-88C-T
-29A-C
PoliA T-C
IVS1-5, G-A
IVS1-5, G-C
IVS1-6, T-C
MET1VAL
Cd 41/42, -CTTT
IVS2-1, G-A
Cd 6, -A
IVS1-1, G-A
IVS1-110, G-A
Cd 39, C-T
IVS2-745, C-G
Cd 30,G-C
México
(10/16)
Cuba
(12/17)
Jamaica
(6/10)
13.4
20.0
54.0
13.0
Brasil
(6/8)
Argentina
(9/11)
6.0
7.0
40.7
7.3
9.7
13.4
28.6
13.7
23.8
39.4
8.5
14.5
14.5
31.4
8.5
30.0
Tipo
+
+
+
+
+
+
°
°
°
°
°
+
°
+
+
ALELOS DE TALASEMIA  OBSERVADOS EN
DIFERENTES PAISES DE AL
México
(4)
Cuba
(2)
Jamaica
(1)
Brasil
(8)
Argentina
(2)
- 3.7
- 3.7
- 3.7
- 3.7
- 3.7
- 4.2
- Hph
- Hph1
- Nco1
- IVS-II-142, G-A
- 20.5
-TSAUDI
- -SEA
- -SEA
- -Fil
- -MED
- -MM
PERSPECTIVAS
1. Investigación
2. Abordaje Médico
3. Aspectos Sociales
CIBO-GENETICA
2004
1. INVESTIGACIÓN
1.1 Genética de Poblaciones (Frecuencias de
portadores etc...)
1.2 Biología Molecular (Mutaciones, Regulación
de la expresión génica, polimorfismos etc...)
1.3 Evolución (origen de los alelos, factores
que participan en la selección natural etc...)
1.4 Medicina Genómica:
Definición: “APLICACIÓN DEL CONOCIMIENTO Y LAS
HERRAMIENTAS DERIVADAS DEL ESTUDIO DEL
GENOMA HUMANO A LA MEDICINA”
(Terapia génica, Farmacogenómica, analizar la
variabilidad fenotípica etc...)
CIBO-GENETICA
2004
Interrelación de genes que participan en la
diversidad fenotípica de las Talasemias
/
-/
--/
Proteólisis
°, +, ++,
Exceso de cadenas
Cadenas 
(Hb Fetal)
Cuerpos de inclusión,
Eritropoyesis inefectiva y
hemólisis por estrés oxidativo
ANEMIA
Enfermedad ósea
Receptor de Vit. D
Genes de Colágena
Receptor de Estrógeno
Carga de Hierro
Locus de Hemocromatosis
Hereditaria
Receptor de Transferrina
Ictericia
Bilirrubinas
UDP-Glucuroniltransferasa
Weatherall DJ BMJ 321:1117-20, 2000
CIBO-GENETICA
2. ABORDAJE MÉDICO (Unidades de
Atención a pacientes con Talasemia)
Banco de Sangre
Laboratorio
Convencional Investigación
HEMATÓLOGO
Diagnóstico
Tratamiento y Prevención
Transfusión
Tratamiento con Desferal u
otros medicamentos
Vacunas
Apoyo Médico
Enfermeras Especializadas
Dietista
Dentista
MEDICOS ESPECIALISTAS
(Tratamiento y prevención)
Endocrinólogo
Cardiólogo
Oftalmólogo
Psicólogo
Genetista
(Asesoramiento Genético)
CIBO-GENETICA
2004
3. ASPECTOS SOCIALES
•Organización de Asociaciones de
manera similar a lo que ocurre con
otras enfermedades como Hemofilia,
enfermedad de Gaucher etc.
•Redes de apoyo
CIBO-GENETICA
2004