Download Genoma Humano y Talasemias
Document related concepts
Transcript
GENOMA HUMANO Y TALASEMIAS M en C Bertha Ibarra División de Genética, CIBO, CMNO, IMSS Septiembre 2004 GENOMA HUMANO 3,200 Mb 30-40,000 genes Marcadores Genéticos Variaciones moleculares en la secuencia del ADN, identificables por diferentes tecnologías, que permiten la localización de un gen o una secuencia de ADN específica en un cromosoma determinado. Primer estudio poblacional Ludwik y Hanka Hirszfeld, realizaron un estudio sobre las frecuencias del grupo sanguíneo ABO en diferentes poblaciones. Anthropologie 29: 505-537, 1919. GENOMA HUMANO Genoma Nuclear 3,200 Mb Genes y secuencias relacionadas 20 % Genoma Mitocondrial 16.6 Kb ADN extragénico 80 % ADN Codificador <10 % No codificador > 90 % < 2 % Codifica (64 Mb) Copia única o en bajo número 70-80 % Repeticiones VNTR en tandem y STR agrupadas 60 % De moderado a altamente repetitivo 20-30% Repeticiones intercaladas 40 % LINES Y SINES Tipos comunes de variaciones en la secuencia de ADN • Polimorfismos de una sola base: SNP’s • Inserciones y Deleciones de pequeños o grandes segmentos de ADN • Variaciones en el número de repeticiones (Mini y Microsatélites) POLIMORFISMOS DE NUCLEOTIDO SIMPLE (SNP’S) • Se presentan cada 500-1000 pb • Presentan microheterogeneidad (< 1% son bialélicos) • Son muy estables (bajas tasas de mutación) • Estan relacionados con cambios funcionales • Se clasifican de acuerdo a su localización: – SNP’s c Regiones codificadoras – SNP’s p Regiones perigénicas – SNP’s r Regiones aleatorias no codificadoras Mapa sobre la diversidad del Genoma Humano • Contenido del gen (RF5’ y 3’, relación exón/intrón, etc) • Densidad génica • Contenido y secuencia de elementos repetidos • Ubicación y secuencia de centrómeros y telómeros • Frecuencia de recombinación • Estructura cromatínica • Etc, etc... OMIM (On line Mendelian Inheritance in Man) Entradas Loci mapeados Genes identificados 15,269 9,014 9,592 15 de Abril del 2004 Aplicaciones Genética de Poblaciones • Historia de la Evolución Humana • Estructura genética de las diferentes poblaciones humanas • Estudio de la migración de grupos humanos • Relación entre Genes y medio ambiente Aplicaciones en Medicina • Identificación de enfermedades monogénicas • Identificación de alelos de susceptibilidad o protección a desarrollar enfermedades complejas • Farmacogenómica (aplicación óptima de fármacos) • Terapia Génica y el Transplante de órganos • Medicina Forense TALASEMIAS Se caracterizan por un desequilibrio en la síntesis de las cadenas globínicas de tipo y no- AUSENCIA (º) O DISMINUCIÓN (+) DE UNA O MAS CADENAS GLOBÍNICAS (Talasemia , Talasemia , Talasemia etc..) CIBO-GENETICA 2004 UBICACIÓN DE LOS GENES GLOBÍNICOS 16 pter-p13.3 (35 kb) ~50 genes (factores de transcripción, dedos de zinc, enzimas, proteínas estructurales, etc) 11p15.5 (65 kb) ~30 genes (insulina, oncogenes, proteÍnas estructurales, enzimas, etc) CIBO-GENETICA 2004 FENOTIPOS DE TALASEMIA • • • • TALASEMIA Talasemia mayor - o /o - o /+ + + Talasemia intermedia - o /+ - o /A Talasemia menor - o / A - + / A Talasemia Dominante - o /A • • • • TALASEMIA Portador asintomático ( - /) Portador del rasgo tal-alfa (- -/ , - / -) Enfermedad por Hb H ( - /- -) Síndrome Hidropesía Fetal con Hb Bart (- -/- -) CIBO-GENETICA 2004 PATOFISIOLOGIA DE LAS TALASEMIAS Exceso de HbA2 elevada Síntesis anormal de Exceso de (Precipitados) Sangre Médula Ósea Hemólisis Eritropoyesis inefectiva Incremento de Hb F elevada Baja producción de HbA Incremento de Afinidad por O2 Incremento de Eritropoyetina Cambios Esqueléticos ANEMIA Deficiencia de Folatos Proliferación incrementada de Células eritroides Transfusión Sobrecarga de Fe Esplenomegalia Daño a: Hígado Corazón Páncreas CIBO-GENETICA 2004 ANÁLISIS MOLECULAR DE LAS TALASEMIAS 1) Región promotora 2) Región flanqueadora 5' (5’-UTR) 3) Exón 4) Exón/intrón 5) Intrón 6) Región flanqueadora 3' (3’-UTR) CIBO-GENETICA 2004 ALELOS DE TALASEMIA IDENTIFICADOS EN ALGUNOS PAISES DE AL NIVEL DE ALTERACIÓN 1. Transcripción 2. Maduración 3. Traducción 3.1 Codón de inicio 3.2 Sin Sentido 3.3 Des. Marco Lect. 4. Deleciones TOTAL ALELOS TIPO DE n TALASEMIA 7 14 + 7 0 + 4 10 1 4 7 1 34 10 40 0 7 0 1 0 + 17 17 CIBO-GENETICA 2004 No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 México (n=16) 1. Transcripción -101, C-T -90C-T -88C-T -87C-T -87 C-G -29A-C -28A-C 2. Maduración del ARN IVS1-1, G-A IVS1-5, G-A IVS1-5, G-C IVS1-5, G-T IVS1-6, T-C IVS1, 108 T-C IVS1-110, G-A IVS2-1, G-A IVS2-745, C-G IVS2, 849 A-G IVS2, 848 C-A Cd 24, T-A Cd 30,G-C PoliA T-C 3. Traducción Cuba (n=17) Jamaica (n=10) Brasil (n=8) Argentina (n=11) + + + + + + + 20.0 13.4 54.0 6.0 14.5 6.0 9.7 13.7 ° + + 40.7 7.3 13.4 23.8 + + + ° + ° ° + + + 7.0 14.5 8.5 8.5 Tipo 13.0 3.1 Codón de Inicio 22 ° MET1VAL 3.2 Sin Sentido 23 24 25 26 Cd 15, G-A Cd 17, C-T Cd 39, C-T Cd 121, G-T 31.4 30.0 28.6 39.4 ° ° ° ° 3.3 Desviación Marco Lectura 27 28 29 30 31 32 33 34 Cd 6, -A Cd 8/9, +G Cd 11, –T Cd 14/15, +G Cd 41/42, -CTTT Cd 44, -C Cd 77/78, –C 4. Deleción -tipo Español PORCENTAJE (alelos) ° ° ° ° ° ° ° 6 78.4 (6) ° 60.4 (4) 94 (4) 92.4 (4) 84.2 (4) ALELOS COMPARTIDOS DE TALASEMIA EN DIVERSOS PAISES DE AMÉRICA LATINA Alelos compartidos entre diversos paises de AL (15/34) -88C-T -29A-C PoliA T-C IVS1-5, G-A IVS1-5, G-C IVS1-6, T-C MET1VAL Cd 41/42, -CTTT IVS2-1, G-A Cd 6, -A IVS1-1, G-A IVS1-110, G-A Cd 39, C-T IVS2-745, C-G Cd 30,G-C México (10/16) Cuba (12/17) Jamaica (6/10) 13.4 20.0 54.0 13.0 Brasil (6/8) Argentina (9/11) 6.0 7.0 40.7 7.3 9.7 13.4 28.6 13.7 23.8 39.4 8.5 14.5 14.5 31.4 8.5 30.0 Tipo + + + + + + ° ° ° ° ° + ° + + ALELOS DE TALASEMIA OBSERVADOS EN DIFERENTES PAISES DE AL México (4) Cuba (2) Jamaica (1) Brasil (8) Argentina (2) - 3.7 - 3.7 - 3.7 - 3.7 - 3.7 - 4.2 - Hph - Hph1 - Nco1 - IVS-II-142, G-A - 20.5 -TSAUDI - -SEA - -SEA - -Fil - -MED - -MM PERSPECTIVAS 1. Investigación 2. Abordaje Médico 3. Aspectos Sociales CIBO-GENETICA 2004 1. INVESTIGACIÓN 1.1 Genética de Poblaciones (Frecuencias de portadores etc...) 1.2 Biología Molecular (Mutaciones, Regulación de la expresión génica, polimorfismos etc...) 1.3 Evolución (origen de los alelos, factores que participan en la selección natural etc...) 1.4 Medicina Genómica: Definición: “APLICACIÓN DEL CONOCIMIENTO Y LAS HERRAMIENTAS DERIVADAS DEL ESTUDIO DEL GENOMA HUMANO A LA MEDICINA” (Terapia génica, Farmacogenómica, analizar la variabilidad fenotípica etc...) CIBO-GENETICA 2004 Interrelación de genes que participan en la diversidad fenotípica de las Talasemias / -/ --/ Proteólisis °, +, ++, Exceso de cadenas Cadenas (Hb Fetal) Cuerpos de inclusión, Eritropoyesis inefectiva y hemólisis por estrés oxidativo ANEMIA Enfermedad ósea Receptor de Vit. D Genes de Colágena Receptor de Estrógeno Carga de Hierro Locus de Hemocromatosis Hereditaria Receptor de Transferrina Ictericia Bilirrubinas UDP-Glucuroniltransferasa Weatherall DJ BMJ 321:1117-20, 2000 CIBO-GENETICA 2. ABORDAJE MÉDICO (Unidades de Atención a pacientes con Talasemia) Banco de Sangre Laboratorio Convencional Investigación HEMATÓLOGO Diagnóstico Tratamiento y Prevención Transfusión Tratamiento con Desferal u otros medicamentos Vacunas Apoyo Médico Enfermeras Especializadas Dietista Dentista MEDICOS ESPECIALISTAS (Tratamiento y prevención) Endocrinólogo Cardiólogo Oftalmólogo Psicólogo Genetista (Asesoramiento Genético) CIBO-GENETICA 2004 3. ASPECTOS SOCIALES •Organización de Asociaciones de manera similar a lo que ocurre con otras enfermedades como Hemofilia, enfermedad de Gaucher etc. •Redes de apoyo CIBO-GENETICA 2004