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Exacerbación de la
Bronquitis Crónica
Dr. Nicolás G. Douglas Nazareno
(Hospital E. V. Barros - La Rioja)
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
(EPOC)
• Prevalencia creciente.
• Causa importante de mortalidad.
• Nivel importante de sub diagnóstico.
• Se diagnostica en estadios tardíos. (VEF1<50%)
• Curso progresivo
(agravado por las exacerbaciones).
Exacerbación de la EPOC
Definición
• Episodio agudo y sostenido
• Aumento de alguno (o todos) los síntomas cardinales
(disnea, aumento del volumen o la purulencia del esputo)
que supera la variabilidad diaria
• Justifica un cambio de tratamiento.
Otros síntomas: fiebre, tos, sibilancias, cianosis, edemas,
alteración del sensorio, etc.
Rodriguez-Roisin. Chest 2000; 117: 398-401S
Grados de severidad de las exacerbaciones
(Anthonisen)
Tipo I: Aumento de todos los síntomas cardinales
(disnea, aumento del volumen y la purulencia del esputo).
Tipo II: Aumento de 2 de los 3 síntomas cardinales.
Tipo III: Aumento de alguno de los síntomas cardinales +
infección del tracto respiratorio superior en los últimos 5 días, fiebre,
incremento de la tos o sibilancias o aumento en la frecuencia cardíaca
o respiratoria de al menos un 20% (con respecto a la basal)
Anthonisen. Ann Intern Med 1987; 106: 196-204
Etiología de las exacerbaciones
• Polución ambiental
Ozono, Dióxido de Nitrógeno, Dióxido de Sulfuro.
• Virus (40%)
Rhinovirus, Coronavirus, Influenza, Parainfluenza, Adenovirus, VRS
Metapneumovirus 99.
• Bacterias (mitad a 2/3 de las exacerbaciones de Bronquitis Crónica):
H. Influenzae, S. Pneumoniae, M. Catarrhalis, P. Aeruginosa.
• Origen desconocido
Hurst. Postgrad Med J 2004; 80: 497-505
Sapey. Thorax 2006; 61: 250-258
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
Bronquitis Crónica
Tos con expectoración durante al menos 3 meses
por año en 2 o mas años consecutivos, siempre
que se hallan descartado otras causas.
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Condiciones que favorecen la infección
Bronquitis Crónica
Hipersecreción de moco
(mucinas)
Adhesión de bacterias
Disminución del Cl. mucociliar
(daño epitelial)
Invasión del epitelio o
de la mucosa bronquial
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Mecanismos de defensa bacterianos
Enzimas que destruyen
las Ig locales
Heterogeneidad
antigénica
Adherencia y sobrevida
dentro de células epiteliales
Crecimiento en
biofilms
Formación de microcolonias
Rodeadas por polisacáridos
Liberan factores que favorecen
la producción de moco y el
daño del epitelio
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Colonización Bacteriana
BFC y cultivos de cepillo protegido
(>1000 CFU/ml)
número de pacientes
EPOC estable (n= 40)
EPOC agudizada (n= 29)
12
10
8
6
4
2
0
H.influenzae
S.pneumoniae
M.catarrhalis
Gram -
otros
Monsó et al. AJRCCM 1995; 152: 1316-20
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Colonización Bacteriana
Teoría del Círculo Vicioso (Sethi-Murphy)
Aumento en secreción de moco y disminución del cl. mucociliar
Presencia Bacteriana
( Colonización)
Disminución de los
mecanismos de defensa
Disminución del
cl. mucociliar y
alteración del moco
Mucolisinas
LPS
NO
Daño tisular
IL8, LTB4, otras sust
quimiotácticas
Inflamación
(PMN)
Enzimas proteolíticas
elastolícas y radicales libres
Progresión de la EPOC
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Colonización Bacteriana
Colonización Bacteriana
• Tabaquismo actual
• EPOC severo
Inflamación (
Neutrof, MPO
IL8, LTB4, etc)
• Carga bacteriana
• Tipo de bacterias
Sethi. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: A 815
Bresser. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: A 822
Wilson. Eur Respir J 1999; 13: 233-235
Zalacain. Eur Respir J 1999; 13: 343-1348
Monso Eur Respir J 1999; 13: 338-42
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Colonización Bacteriana y frecuencia de exacerbaciones
N= 29 EPOC estables
Esputo inducido
(Bacterio, CTK)
50% colonizados
50% no colonizados
Registro de exacerbaciones
Durante 18 meses
Conclusión: La colonización modula la frecuencia y el carácter de las exacerbaciones
Patel. Thorax 2002; 57: 759-764
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Colonización Bacteriana y función pulmonar
Seguimiento por 1año
N=30 EPOC
Esputo
VEF1
Registro de exacerbaciones
Esputo
VEF1
Conclusión: En los pacientes colonizados, la mayor carga bacteriana o el cambio en la especie colonizante
Se asocia con mayor inflamación y caída mas rápida de la función respiratoria.
Wilkinson. AJRCCM 2003; 167: 1090-1095
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Colonización Bacteriana
Colonización
Inflamación de la
vía aérea
Frecuencia de
exacerbaciones
VEF1
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Colonización Bacteriana - Macrólidos
MACROLIDOS
Acción Anti-bacteriana
Acción Anti- inflamatoria
Acción Anti- secretoria
Fagocitosis de los Neutrófilos apoptóticos
Reducción de la
carga Bacteriana
Quimiotaxis
Producción de Citoquinas pro- inflamatorias
Expresión de moléculas de adhesión
Producción de especies reactivas deO2
Reducción de la inflamación crónica
y de la producción de moco
Basygit. Am.Pharmacother 2004; 38:783
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Rol de las bacterias
• Las exacerbaciones se asocian con presencia de bacterias, aumento de la carga bacteriana,
adquisición de nuevas cepas (mutación) o nuevas bacterias
• Desarrollo de Ac específicos nuevos luego de una exacerbación
• Exacerbaciones con por lo menos 2 de los 3 síntomas cardinales (sobre todo purulencia del
esputo) se benefician con el uso de ATB.
• Las bacterias y mediadores inflamatorios aumentan en la exacerbación pero diminuyen con
tratamiento con ATB.
• Las exacerbaciones de Bronquitis Crónica donde se usan ATB experimentan recuperación
mas rápida y menos posibilidades de recaídas.
Monsó. Am J Repir Crit Care Med 1995; 152: 173-179
Sethi. N Engl J Med 2002; 347: 465-471
Crooks. Eur Respir J 2000; 15: 274-280
Gompertz. Eur Respir J 2001; 17: 1112- 1119
Adams. Chest 2000; 117: 1345-1352
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Rol de las bacterias
Davies, 1986 (127)
Basran, 1990 (60)
Chodosh, 1990 (134)
Aldons, 1991 (53)
Bachand, 1991 (84)
Lindsay, 1992 (398)
Ball, 1994 (85)
0
H.influenzae
M.catarrhalis
20
40
S.pneumoniae
60
80
100
Virus y atípicas
Ball P & Make B. Chest 1998; 113:199S-240S.
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Rol de las bacterias
S.pneumoniae
M.catarrhalis
15%
11%
otras bacterias
11%
25%
Virus
36%
H.influenzae
ALAT
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Rol de las bacterias
FEV1(%) > 50% (n=27)
FEV1(%) < 50% (n=64)
%
60
50
40
30
20
10
0
H.influenzae S.pneumoniae P.aeruginosa
M.catarrhalis
otros
no MPP
Miravitlles et al. Chest 1999; 116:40-46
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Rol de las bacterias
Factores de riesgo para Pseudomonas:
•
•
•
•
•
EPOC muy severo ( VEF1 < 35% o 1700ml )
Presencia de supuración crónica o bronquiectasias
Indicación frecuente de ATB
Hospitalización reciente
Cultivos (+) anteriores para pseudomona.
Factores de riesgo para H. Influenzae
• Tabaquismo activo
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Criterios de Internación
• Edad > 65 años
• Enfermedades comórbidas importantes ( Insuf cardíaca, renal, hepática, Diabetes, coronariopatía)
• EPOC severo de base
• Disnea severa
• Aparición de edemas o cianosis
• Descompensación hemodinámica ( arritmias)
• Respiración paradojal
• Alteración del sensorio
• Alteración gasométrica severa
• Fracaso del tratamiento ambulatorio
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Recaídas y fracaso de tratamiento
N=2.414 EPOC exacerbados
1 mes
Fracaso
507 (21%)
Cambio de Antibiótico
262 (52%) (6,3%)
Urgencias
161 (32%) (6,6%)
Factores asociados al fracaso del tratamiento de la agudización:
grado de disnea basal
número de consultas /año
cardiopatía
Ingreso
84 (17%) (3,5%)
- OR = 1,31 (1,1-1,5)
- OR = 1,07 (1,04-1,1)
- OR = 1,63 (1,1-2,5)
Miravitlles et al. Eur Respir J 2001; 17: 928-933
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Recaídas y fracaso de tratamiento
Determinantes de internación
Determinantes de fracaso o recaída
• Edad > 65 años
- Edad > 65 años
• Enfermedades comórbidas importantes
- Enfermedades comórbidas importantes
• EPOC severo de base
- EPOC severo de base
• Disnea severa
- Mas de 4 exacerbaciones en el año previo
• Aparición de edemas o cianosis
- Internación en el año previo
• Arritmias
- Uso de esteroides sistémicos en los últimos 3 meses
• Respiración paradojal
- Uso de ATB en los últimos 15 días
• Alteración del sensorio
- Uso de oxigenoterapia domiciliaria o VNI
• Alteración gasométrica severa
• Fracaso del tratamiento ambulatorio
Naresh. Chest 2000; 117: 662-671
Miravitlles. Eur Respir J 2001; 17: 928-933
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Tratamiento
• Incremento de la dosis de broncodilatadores B2 (agregar AC si no se está usando)
• Agregar esteroides sistémicos (10 a 14 días)
• Oxigenoterapia controlada (si es necesario)
• Soporte Ventilatorio Mecánico Invasivo o No Invasivo (si se requiere)
• Control de fluidos y estado nutricional
• Heparino profilaxis (si es conveniente)
• Medidas para aclarar las secreciones
• Tratamiento antibiótico
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Atributos deseables en un antibiótico para infecciones respiratorias
Activo frente a H.influenzae, M.catarrhalis, S.pneumoniae,
M.pneumoniae, C. pneumoniae
Buena penetración en el tejido respiratorio
Relación Cmax/CMI elevada frente los organismos diana
Dosificación cómoda, preferentemente una vez al día
Buena relación costo-efectividad
Buena tolerancia y seguridad
ALAT
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
S. pneumoniae resistente a penicilina
Argentina (165)
Brasil (98)
Chile (33)
Colombia (86)
Ecuador (16)
Guatemala (4)
México (100)
Perú (6)
Uruguay (34)
Venezuela (103)
Total (645)
Resistencia a penicilina
ARTEMIS - Latinoamérica (1997-1998)
N=
%
45
3
14
13
2
21
1
9
11
119
27
3
42
15
13
21
17
26
11
18
ALAT
Resistencia antimicrobiana en las Américas
OPS/HCP/HCT/163/2000
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
H. influenzae productor de b-lactamasa
Argentina (123)
Brasil (93)
Chile (38)
Colombia (102)
Ecuador (62)
Guatemala (3)
México (72)
Perú (13)
Uruguay (27)
Venezuela (72)
Total (605)
b-lactamasa (+)
ARTEMIS - Latinoamérica (1997-1998)
N=
%
29
18
6
6
4
16
1
7
11
98
24
19
16
6
6
22
8
26
15
16
ALAT
Resistencia antimicrobiana en las Américas
OPS/HCP/HCT/163/2000
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
M. catarrhalis productora de b-lactamasas
Argentina (92)
Brasil (39)
Chile (10)
Colombia (17)
Ecuador (12)
Guatemala (-)
México (24)
Perú (22)
Uruguay (32)
Venezuela (27)
Total (275)
b-lactamasa (+)
ARTEMIS - Latinoamérica (1997-1998)
N=
%
86
33
10
16
10
19
2
31
4
211
93
85
100
94
83
79
9
97
15
76
ALAT
Resistencia antimicrobiana en las Américas
OPS/HCP/HCT/163/2000
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Necesidad de Antibióticos
• Exacerbaciones que cursan con aumento de los tres síntomas
cardinales (Evidencia B)
• Exacerbaciones que cursan con aumento de dos síntomas
cardinales, siempre que uno de ellos sea incremento en la
purulencia del esputo (Evidencia C)
• Exacerbaciones severas con necesidad de soporte ventilatorio
mecánico Invasivo o No Invasivo (Evidencia B)
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Necesidad de Antibióticos
Bacteria
Inflamación neutrofílica
N= 121 EPOC exacerbados
Liberación de MPO
Coloración del esputo (purulencia)
(+) 84% de esputos purulentos
Cultivo de esputo
(+) 38% de esputos mucoides
Conclusión: La purulencia del esputo es altamente sensible y específica de carga bacteriana
importante y es indicativa de beneficio con el uso de ATB.
Stockley. Chest 2000; 117: 1638- 1645
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Tratamiento
EPOC leve sin factores de riesgo
FEV1
patógenos
>50%
H. influenzae
M. catarrhalis
S. pneumoniae
C. pneumoniae
tratamiento
Amoxicilina-clavulánico
Cefuroxima
Azirtomicina/claritromicina
ALAT
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Tratamiento
EPOC leve con factores de riesgo
FEV1
>50%
patógenos
H.influenzae
M.catarrhalis
SPRP
tratamiento
los anteriores más
Moxifloxacina, gatifloxacina
levofloxacina.
Telitromicina
SPRP: S.pneumoniae resistente a la penicilina
ALAT
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Tratamiento
EPOC moderada
FEV1
patógenos
tratamiento
35-50%
H.influenzae
Moxifloxacino/gatifloxacino/
levofloxacino
M.catarrhalis
S.pneumoniae
resistente a penicilina
Telitromicina
Amoxicilina-clavulánico
Gram-entéricos
ALAT
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Tratamiento
EPOC severa
FEV1
patógenos
tratamiento
< 35%
H.influenzae
Moxifloxacino/gatifloxacino/
levofloxacino
S.pneumoniae
resistente a penicilina
Gram-entéricos
P.aeruginosa
Ciprofloxacino si se
sospecha Pseudomonas*
Amoxicilina-clavulánico
(si alergia a quinolonas)
* si se precisa tratamiento IV frente a Pseudomonas:
Piperacilina-tazobactam o Imipenem o Cefepime
ALAT
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Tratamiento
Según parámetros clínicos
- Edad, años
- Disnea basal
- Tabaquismo actual
- Comorbilidad
- O2 domiciliario
- Agudizaciones
año previo
- Hospitalizaciones
año previo
- Uso antibióticos
últimos 15 días
- Uso de esteroides
leve
moderada
grave
< 65
leve
no
no
no
<4
> 65
moderada
sí
sí
no
>4
> 65
grave
sí
sí
sí
>4
0
1
>1
no
sí
sí
no
sí
sí
ALAT
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Impacto de las Exacerbaciones
• Caída acelerada de la función pulmonar
• Disminución en la Calidad de Vida
• Aumento de la mortalidad
• Aumento de los gastos en salud
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Impacto de las Exacerbaciones
ENA 78
Eo
T CD4
White, Gompertz, Stockley.Thorax 2003; 58: 73-80
Papi. Proc Am Thorc Soc 2006; 3: 245- 251
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Impacto de las Exacerbaciones
Bhowmik. Thorax 2000; 55: 114-120
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Impacto de las Exacerbaciones
N= 54 EPOC exacerbados
0
Esputo
(Bacterias
CTK)
ATB
10días
Esputo
(Bacterias
CTK)
2 meses (estables)
Esputo
(Bacterias
CTK)
Conclusión: El incremento de la inflamación bronquial que se produce por una exacerbación de origen bacteriano
solo se resuelve con la erradicación del germen en tanto que la resolución será parcial si las bacterias persisten (colonización)
White. Thorax 2003; 58: 680-685
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Impacto de las Exacerbaciones
Recuperación incompleta
(persistencia de gérmenes
exacerbaciones frecuentes)
Aumento del componente
inflamatorio basal de la
vía aérea
Caída acelerada de la
función Respiratoria
y deterioro en la Calidad
de Vida
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Impacto sobre la Calidad de Vida
1 año
Score del SGQ
N = 70 EPOC
Síntomas, PEF, SGRQ.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
*
*
*
*
Total
Síntomas
Actividad
Nº por año
EA 0-2
EA 3-8
Impacto
No hubo diferencia en PEF
Seemungal Am J Respir Crit Care Med 1998;157: 1418
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Impacto sobre la Calidad de Vida
3 años
Exacerbac.
SGRQ
N=613 EPOC
Cada 6 meses
(ISOLDE)
< 1.6
<1.6
> 1.6
>1.6
Conclusión: El efecto benéfico de la Fluticasona sobre la calidad de vida está relacionado con su
capacidad para reducir la frecuencia de las exacerbaciones
Spencer. Eur Repir J 2004; 23: 698-702
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Impacto de las Exacerbaciones
Frecuencia de Exacerbaciones
VEF1
Calidad de vida
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Impacto sobre la mortalidad
Las exacerbaciones son la causa observable de muerte más
frecuente en estudios prospectivos (2)
Los pacientes con EPOC sufren una media de 2
exacerbaciones por año, con un elevado consumo de
fármacos y hasta un 10% requieren internación (1)
ALAT
(1) Miravitlles et al. Respir Med 1999; 93: 173-179
(2) Burrows et al. NEJM 1969; 280: 397-404
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Impacto sobre la mortalidad
• Mortalidad de las exacerbaciones en pacientes internados
5 -10 % pacientes sin fallo respiratorio
11 – 26 % pacientes con fallo respiratorio
• Factores asociados con incremento de la mortalidad:
Edad
Estado funcional previo
Comorbilidades
Severidad de la exacerbación
Readmisión hospitalaria
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Impacto sobre la mortalidad
- 10% mueren en la hospitalización
-
20% mueren a los 2 meses
-
30% mueren a los 6 meses
-
40% mueren a los 12 meses
Connors et al. AJRCCM 1996; 154: 959-967
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Costos en salud
Severo
% Pacientes
100
80
Leve
20 €
Leve/Moderado
60 €
Moderado
60
Moderado
Severo
Leve
355 €
3675 €
40
20
0
Frecuencia
Costos
La exacerbaciones son
responsables del 35-45% de
todos los costos de la EPOC
Andersson et al. Resp Med 2002
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Prevención
• Abandono del hábito tabáquico
• Vacunación Antigripal
(Poole. The Cochrane Library, Issue 4, 2003)
• Vacunación Antineumocócica (polivalente con 23 serotipos)
(Alfageme. Thorax 2006; 61: 189-195)
• Inmunoestimulantes (OM-85 BV)
(Collet. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1719-1724)
(Li. Chin Med J 2004; 117: 828-834)
Antioxidantes (N-acetylcysteína)
(Hansen. Respir Med 1994; 88: 531-535)
• Mucolíticos
• Esteroides Inhalatorios
• BD de acción larga ( B2 , AC)
Exacerbación de la Bronquitis Crónica
Conclusiones
• Las exacerbaciones afectan significativamente el curso natural de la EPOC
• El avance en el conocimiento fisiopatogénico permitirá el desarrollo de nuevas
terapéuticas dirigidas hacia nuevos objetivos
• Los resultados del tratamiento debieran evaluarse con otros parámetros,
además de la curación clínica (erradicación bacteriana, tiempo libre de
síntomas, calidad de vida, disminución de la inflamación, etc.)
• Habrá que focalizar esfuerzos destinados a prevenir estos eventos