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Retos en el control de la influenza
W. Paul Glezen, M.D.
Colegio de Medicina Baylor
Houston
Nuevos agentes respiratorios reconocidos
1. Coronavirus SARS – SARS - CoV
2. Metaneumovirus humano - hmpv
3. Virus de la influenza aviar
a) A (H5N1)
b) A (H7N7)
4. Hendra – virus Nipah
Subtipos de hemaglutinina del
virus Influenza A
Subtipo
Humano
Cerdo
Caballo
Aves
Adaptado con permiso de Levine AJ. Viruses. 1992;165.
Epidemia de la influenza – Texas, 2003-2004
Año
Mes en que inició la epidemia
Virus
2000-2001
Noviembre 2000
A (H1N1)
2001-2002
2002-2003
Enero 2002
Noviembre 2002
A (H3N2)
B (Linaje Victoria )
2003-2004
Octubre 2003
A (H3N2)
Nomenclatura del virus de la Influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tipo de nucleoproteína
A/USSR/90/77
Tipo de
virus
Origen
geográfico
(H1N1)
Número de
Año de
cepa
aislamiento
Subtipo de
virus
Variantes antigénicas de Influenza A (H3N2) y posiciones
cambiantes de hemaglutinina amino ácido
Año
Variante
1968-72 A/Hong Kong/68
1972-73A/England/72
1974-75 A/Port Chalmers/73
1975-76 A/Victoria/75
1977-78 A/Texas/77
1980-83 A/Bangkok/79
1984-85 A/Philippines/73 1985-86
A/Stockholm/85 1987-88
A/Sichuan/87
1989-90
A/Shanghai/87
1991-92
A/Beijing/89
1993-94
A/Beijing/92
1994-95
A/Shangdong/93 1995-96
A/Johannesburg/94 1996-97
Posición de diferencias de aminoácido en par 4 sobre el trímero hemaglutinina
A/Wuhan/95
1997-00
hacia abajo del eje tres veces. Aminoácidos 2 y 5 están en término carboxi y no
A/Sydney/97
2001-02
pueden ser visualizados en esta orientación
A/Panama/99
Smith etal J Infect Dis 2002;185:980-5.
Muertes estimadas anuales específicas por edad por influenza
desde estaciones 1990-1991 hasta 1998-1999*
Grupo de
edad
Influenza
A (H1N1)
Influenza
A (H3N2)
<1
0
3
85
88
1-4
34
103
38
175
5 - 49
501
1,685
383
2569
50 - 64
348
3,360
684
4,392
65+
1954
34,866
7,159
43,979
Totales
2,837
40,017
8,349
51,203
*Thompson, WW, et al, JAMA 2003; 289:179-86
Influenza
B
Total
Estimado anual de muertes asociadas a influenza en temporadas
desde 1990-1991 hasta 1998-1999 usando el modelo de influenza
Muertes todas las causas
No. de muertes por influenza
Temporada
1990-1991
1991-1992
1992-1993
1993-1994
1994-1995
1995-1996
1996-1997
1997-1998
1998-1999
Mean (SD)
A(H1N1)
A(H3N2)
B
Total
1,988
6,518
1,190
173
572
14,727
0
66
293
2,836 (4,909)
6,033
45,928
19,892
48,923
33,767
23,605
55,937
70,701
55,367
40,017 (20,656)
17,549
566
19,030
404
7,129
7,509
12,609
649
9,698
8,349 (7,105)
25,570
53,012
40,112
49,500
41,468
45,841
68,546
71,416
65,358
51,203 (15,081)
Abreviaturas: NA, no aplicable.
*Estimaciones de neumonía e influenza están basadas en las temporadas desde 1990-1991 hasta 1997-1998.
Thompson WW et al. JAMA. 2003;289:179-186.
Tasas promedio anuales específicas por edad para
hospitalizaciones relacionadas a influenza, 1979-2001
Edad
Número
<5
5 - 49
50 - 64
65-69
70-74
75-79
80-84
>85
21,156
47,745
39,198
22,168
40,552
31,319
34,640
57,350
11.4
2.8
11.1
23.0
49.2
48.9
82.9
166.9
Total
294,128
11.5
Tasa/10,000
Hospitalizaciones anuales asociadas a influenza, EUA,
1990-2001
Año
Virus
predominante
Número
1990-91
1991-92
1992-93
1993-94
1994-95
1995-96
1996-97
1997-98
1998-99
1999-00
2000-01
B
A(H3N2)
B+A(H3N2)
A(H3N2)
A(H3N2)+B
A(H1N1)+(H3N2)
A(H3N2)+B
A(H3N2)
A(H3N2)+B
A(H3N2)
A(H1N1)+B
221,412
326,331
304,898
322,736
288,417
296,312
490,246
530,225
503,896
544,909
316,588
Tasa/10,000
8.8
12.8
11.9
12.4
11.0
11.2
18.3
19.6
18.4
19.7
11.3
Diámica poblacional de EUA
Viaje aéreo (millones)
Población
Año
1918
1957
1968
2002
2025
No.
Densidad Urbano(%) EUA
(millones) /milla2
100
175
200
282
350
28
50
56
80
97
51
70
74
79
80
n.a.
49
162
632
?
Internacional
n.a.
52
?
Número estimado de personas, grupos de enfoque para
vacuna de la influenza, Estados Unidos, Julio 1, 2002.
Grupo
Población (millones)
Aumento de riesgo
82.8
Edad > 65 años
35.6
Enfermedad crónica
39.7
Embarazadas
2
Niños de 6-23 meses
5.5
Otros grupos (sanos)
102.6
Personal de atención en salud < 65 años
7
Contactos en casa con personas en alto riesgo
75.5
Otras personas de edad entre 50-64 años
20.1
Total, grupos de interés
185.4
Total, personas con edad > 6 mo
286.4
O’Mara etal, Infect Med 2003 (Nov) 548-54.
Problemas enfocándose en pacientes
con alto riesgo


Pacientes con alto riesgo no son
fácilmente accesibles para vacunación
Muchos pacientes con alto riesgo están
débiles o inmunocomprometidos y no
responden óptimamente a la vacuna
Vigilancia de influenza en Texas
Temporada 2003-04
250
Casos reportados
200
150
100
50
0
40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 1
Semana
Temple
Waco
Houston
Austin
B-Cs
Total
Figura 3 Número de muertes asociadas a influenza entre menores de 18 años por día de muerte – Estados Unidos,
2003-2005
Update: Influenza Activity, US. January 18--24, 2004 - Centers for Disease Control and Prevention.
www.cdc.gov/flu. MMRW January 30, 2004 / 53(03);63-65
Mortalidad por influenza en niños de EUA 2003/04
152 niños <18 años se reportó, murieron por causas relacionadas a
la influenza*
<6 mese
6-23 meses
2-5 años
>5 años
Condición de alto riesgo ACIP
Otras condiciones médicas
subyacentes
Previamente sano
Desconocido
*70 % de esos niños no habían sido vacunados.
Bhat N. ACIP, June 23, 2004.
11%
30%
22%
37%
27%
31%
40%
2%
Infección del virus de la influenza y tasa de
enfermedad en el estudio familiar de Houston,19761984
Tasa por 100 Personas
50
Infección
ARI
LRI
40
30
20
10
0
<2
2-5
6-10
11-17
18-24
Edad (años)
25-34
35
Impacto de la Influenza en escolares y sus familias
Resultados asociados a influenza
Tasa/100*
Exceso de episodios de enfermedad
28*
Episodios de enfermedad secundaria (miembros familiares)
22*
Días de trabajo perdidos por los padres
20*
Promedio de días escolares perdidos/niño
2.25*
*Estudio cohorte prospectivo de 313 niños (K-8) en 216 familias seguidos durante una temporada de
influenza.
Neuzil KM, et al. Arch Pediatr Adolesc Med., 2002;156:986-991.
Promedio de exceso de hospitalizaciones
por 10,000 niños/año*
Exceso de hospitalizaciones por 10,000
niños/año
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
104
50
19
9
<6 meses
6 a <12
meses
1 a <3 años 3 a <5 años
4
5 a <15
años
Edad de paciente
*Valores son promedios de exceso anual de hospitalizaciones de una población de
10,000 personas dentro del grupo específico de edad.
Neuzil KM et al. N Engl J Med. 2000;342:225-231.
Infecciones virales respiratorias asociadas
con hospitalizaciones por condiciones
respiratorias agudas, Houston, 1991-1995
30
Número de positivos por 100
20
10
0
Virus Influenza
30
20
10
0
Virus Parainfluenza
30
20
10
0
<5
5-17
18-44
45-64
Edad (años)
65
Enfermedad bacteriana en niños con influenza precursora
probada
1. Neumonía neumocócica severa en niños previamente sanos:
El rol de infección precedente de influenza. O’Brien KL et al.
Clin Infect Dis 2000;30:784-9.
2. Factores de riesgo para enfermedad meningocócica en
Victoria, Australia, en 1997. Robinson P et al. Epidemiol Infect
2001;127:261-8.
3. ¿Está cambiando la traqueitis bacteriana? Experiencia de 14
meses en una Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos.
Bernstein T et al. Clin Infect Dis 1998;27:459-62
4. Glezen WP. Prevención de Otis Media Aguda con profilaxis y
tratamiento de infecciones virlaes por influenza. Vaccine 2001;
19:S56-S58.
Otras complicaciones de la influenza
• Miositis aguda
• Neurológicas
– Síndrome de Reye
– Encefalopatía
– Convulsiones febriles
• Cardíacas
– Pericarditis
– Miocarditis
Justificación para enfoques alternativos
 Escolares y adultos trabajadores son los
principales diseminadores de Influenza en la
comunidad e introductores en la vivienda
 Escolares tienen la mayor tasa de ataque
anual para Influenza
Justificación para enfoques alternativos

Inmunización a escolares y adultos
trabajadores para:



disminuir el ausentismo de la escuela y
trabajo
disminuir visitas para atención médica
disminuir prescripciones de antibióticos
A
C
(A) todas las causas basal
(B) todas las causas exceso
Reichert, TA Seminars Pediatr Infect Dis; 13:104-11
(C) P y I basal
(ajustado por edad LT/GE 65 y ref US 1970
pobl.)
B
D
P y I muertes/100,000
Muertes todas las causas/100,000
Vacunación anti influenza en
escolares japoneses
(D) P y I exceso
Sitio del estudio de campo CAIV-T
Centro Texas
Estudio de campo, abierto, no aleatorizado de vacuna de influenza
trivalente adaptada (CAIV-T) en Central Texas, 1998-2001
Efectividad indirecta (inmunidad conjunta) – Tasas específicas por edad de enfermedad
respiratoria aguda atendida médicamente (MAARI) para el sitio de intervención comparada con
los sitios control.
Efectividad directa y eficacia ajustada – Tasas MAARI en receptores de CAIV-T comparadas con
las tasas en 9,325 no receptores edad elegibles en el sitio de la intervención y ajustada por MAARI
cultivo positivo.
Efectividad total – Tasas MAARI en receptores CAIV-T comparadas con tasas en 16,264 no
receptores edad elegibles en sitios control.
Seguridad: a) Ocurrencia de eventos adversos serios por 42 días después de vacunación
b) Ocurrencia de eventos raros asociados con infección natural de virus de la influenza
c) Comparación de tasas de MAARI 0-14 días después de la vacunación comparada
con pre-vacunación.
Número de cultivos positivos a influenza
Tasa/1000 personas >= 35 años de edad
Tasas MAARI en los sitios de Intervención y Comparación durante los brotes de influenza
para miembros SWHP > 35 años de edad
Tasas MAARI por 100
persona-temporada
Año
Efectividad
global
(1-RR)
Sitio de
Sitio de
Intervención: Comparación:
T-B
W/B-CS
IC 95%
1997-98; basal
9.3
9.2
0
-0.03-0.05
1998-99; Año 1
12.0
13.1
0.08
0.04-0.13
1999-00; Año 2
12.2
15.0
0.18
0.14-0.22
2000-01; Año 3
15.1
17.8
0.15
0.12-0.19
Efectividad directa de CAIV-T para todos los MAARI y eficacia ajustada para cultivos
positivos de MAARI con ambos tipos de influenza A (H1N1) y B,
Temple-Belton, TX, 2000-01
Edad
(años)
1.5-4
5-9
10-18
Total
Directa (95% CI)
Efectividad
0.20*
0.25
0.14
0.18
(0.14,0.25)
(0.15,0.34)
(0.01, 0.26)
(0.11,0.24)
Subgrupos Influenza A(H1N1)
Influenza B
*estadísticamente significativos en negrillas
Ajustada
Eficacia
(95% CI)
0.91
0.80
0.70
0.79
(-0.34,0.99)
(0.26,0.95)
(0.13,0.90)
(0.51,0.91)
0.92
0.66
(0.42,0.99)
(0.09,0.87)
Resumen de seguridad
• Años 1, 2, 3 y 4: 18,780 dosis de CAIV-T han sido
administradas a 11,096 niños en este estudio
abierto basado en la comunidad
• No se observaron eventos adversos serios
atribuidos a la vacuna CAIV-T
• No se observaron eventos adversos serios o raros
atribuidos a la vacuna CAIV-T
• Seis embarazadas cercanas a la recepción de la
vacuna evolucionaron sin complicaciones (
neonatos de término sanos).
Estudio de campo CAIV-T Resumen
1. Los efectos colaterales no incrementan el costo
médico.
2. Efectividad directa
a. Protección inversamente relacionada a la edad (EV ajustada
0.70-0.91)
b. Persiste por dos temporadas
c. Heterovariante
d. Una dosis es suficiente
3. Efectividad indirecta (Inmunidad Herd) – para
proporción de vacunados compatible con el Modelo
Longini.
Implicaciones para el control de la influenza
pandémica e interpandémica
 Escolares tienen la tasa más alta de ataque de
influenza.
 Escolares son los principales diseminadores de la
influenza.
 Escolares están accesibles para una rápida
distribución de la vacuna de la influenza.
Reconocimientos
W. Paul Glezen – Beca control de la epidemia de influenza
Co-Investigadores: Pedro A. Piedra – PI, Baylor College of Medicine
Mangusha Gaglani – PI, Scott & White Clinics
Gayla Herschler – Coordinador, S & W
Mark Riggs – Bioestadística, S & W
Claudia Kozinetz – Análisis y manejo de datos, BCM
Asesores:
Vacuna:
Ira Longini – Emory University
Elizabeth Halloran – Emory University
Paul Mendelman, Vacunas MedImmune
Colin Hessel, Bioestadística, análisis de seguridad,
MedImmune
Oficial de Programa: Linda Lambert - NIAID