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17 La respuesta inmunitaria CAPÍTULO 17 La respuesta inmunitaria The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria Imagen de inicio de capítulo. The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. Los linfocitos T son células del sistema inmunitario que se activan cuando entran en contacto con células (llamadas APC) que presentan péptidos ajenos en su superficie. Esta imagen muestra una célula T que experimentó su primera división celular después de su relación con una APC. La célula en división se tiñó para dos proteínas distintas, una se ve roja y la otra verde. Es evidente que las dos proteínas se distribuyen en células hijas diferentes. La evidencia de este estudio sugiere que estas dos células tienen destinos distintos, una se convierte en una célula efectora de vida corta que realiza una respuesta de células T específicas y la otra se convierte en una célula de memoria que permanecerá latente hasta más tarde, cuando se reactive por el contacto ulterior con el antígeno. En un aspecto más general, esta imagen demuestra que no todas las divisiones celulares producen células hijas idénticas y que el proceso de división celular es un medio por el cual pueden generarse células con destinos distintos. (TOMADA DE JOHN T. CHANG ET AL., POR CORTESÍA DE STEVEN L. REINER, SCIENCE 315:1690, 2007. © COPYRIGHT 2007, AMERICAN ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE.) 17 La respuesta inmunitaria FIGURA 17-1 El sistema inmunitario humano incluye varios órganos linfoides, como el timo, médula ósea, bazo, ganglios linfáticos y células dispersas como parches en el intestino delgado, adenoides y amígdalas. El timo y la médula ósea a menudo se describen como el sistema inmunitario central por sus funciones clave en la diferenciación de los linfocitos. The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. FIGURA 17-1 El sistema inmunitario humano 17 La respuesta inmunitaria FIGURA 17-2 Revisión de algunos mecanismos por los cuales el sistema inmunitario elimina del cuerpo a los patógenos invasores. El panel izquierdo muestra varios tipos de inmunidad innata: (a), fagocitosis de una célula bacteriana; (b), destrucción de una célula bacteriana por el complemento; (c), apoptosis inducida en una célula infectada por un linfocito citolítico natural (NK); y (d), inducción de resistencia viral por el interferón α (IFN-α). El panel derecho muestra varios tipos de inmunidad adaptativa: (e), neutralización de una toxina bacteriana mediante un anticuerpo; ( f ), célula bacteriana cubierta con anticuerpos (opsonizada), lo que la torna susceptible a la fagocitosis o muerte inducida por el complemento; y (g), apoptosis inducida en una célula infectada por un linfocito T activado (célula T). Las respuestas inmunitarias adaptativas y adquiridas están vinculadas entre sí (flecha verde) porque las células, como los macrófagos, que fagocitan a los patógenos utilizan las proteínas ajenas para estimular la producción de anticuerpos específicos y linfocitos T dirigidos contra el patógeno. Los linfocitos NK también producen sustancias, por ejemplo IFNγ, que influyen en la respuesta de los linfocitos T. The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria FIGURA 17-3 Micrografía electrónica de barrido de una mosca de la fruta mutante que murió por infección micótica. El cuerpo está cubierto de hifas fungales en germinación. Esta mosca era susceptible a las infecciones porque carecía de un gen funcional tipo toll. (TOMADA DE BRUNO LEMAITRE ET AL., CELL 86:978, 1996; CON AUTORIZACIÓN DE CELL PRESS, CORTESÍA DE JULES A. HOFFMANN.) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria FIGURA 17-4 Modelo de un receptor tipo toll (TLR3) unido con una molécula de RNA bicatenaria (dsRNA). Los dominios extracelulares para unión con ligando de los TLR contienen una superficie curva amplia compuesta sobre todo por repeticiones ricas en leucina que brindan flexibilidad en la unión con el ligando. El ligando dsRNA (doble hélice azul y naranja) se une con un dímero de TLR cuyos dominios transmembrana y citoplásmico están en contacto estrecho, como se muestra en este modelo. El complejo está “listo” para enviar una señal intracelular que alerte a la célula sobre la presencia de una molécula de ácido nucleico extraño. (TOMADA DE LIN LIU ET AL., POR CORTESÍA DE DAVID R. DAVIES, SCIENCE 320:381, 2008; © COPYRIGHT 2008, AMERICAN ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE.) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria FIGURA 17-5 Inmunidad innata. Micrografía electrónica de barrido de un linfocito citolítico natural unido con la célula blanco, en este caso es una célula maligna de eritroleucemia. Los linfocitos NK destruyen sus blancos mediante el mismo mecanismo descrito para los linfocitos T citotóxicos en la página 692. (POR CORTESÍA DE GIUSEPPE ARANCIA, DEPARTAMENTO DE ULTRAESTRUCTURAS, INSTITUTO SUPERIORE DI SANITÁ, ROMA. TOMADA DE BLOOD CELLS 17:165, 1991.) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria FIGURA 17-6 Vías de diferenciación de una célula primordial hematopoyética de la médula ósea. Una célula primordial hematopoyética puede dar origen a dos células progenitoras diferentes: una célula progenitora mieloide que se diferencia en la mayoría de las células sanguíneas diversas (p. ej., eritrocitos, basófilos y neutrófilos), macrófagos o células dendríticas, o una célula progenitora linfoide que puede diferenciarse en cualquiera de los diversos tipos de linfocitos (NK, B o T). Las precursoras de linfocitos T migran al timo, donde se diferencian en linfocitos T. En cambio, los linfocitos B se diferencian en la médula ósea. Las células en las varias etapas de diferenciación de células B y T pueden distinguirse por las especies de proteínas que hay en su superficie, los factores de transcripción que determinan los genes que se expresan o ambos. The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria FIGURA 17-7 Selección clonal de los linfocitos B por un antígeno independiente del timo. Los pasos se describen en la figura y también en el texto. The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria FIGURA 17-8 Demostración experimental de que los diferentes linfocitos B contienen un anticuerpo diferente unido a la membrana y que estos anticuerpos se producen en ausencia de antígeno. En este experimento se prepararon linfocitos B a partir de un bazo de ratón (paso 1). En el paso 2, las células esplénicas se pasan por una columna que contiene cuentas cubiertas con un antígeno (antígeno A) al cual el ratón nunca se había expuesto. Una diminuta fracción de las células esplénicas se une con las cuentas, mientras que la mayor parte pasa directamente por la columna (mostrado en el paso 3). En el paso 4, las células esplénicas del experimento previo se pasan por una de dos columnas distintas: una tiene cuentas cubiertas con antígeno A o una con cuentas cubiertas con un antígeno no relacionado (antígeno B), al cual el ratón nunca se había expuesto. En el paso 4a, las células esplénicas valoradas son las que se unieron con las cuentas en el paso previo. Se observa que estas células se unen otra vez con cuentas cubiertas con antígeno A, pero no con las cubiertas con el antígeno B. En el paso 4b, las células esplénicas probadas son las que no se unen con las cuentas en el paso previo. Ninguna de estas células se une con cuentas cubiertas con antígeno A, pero una fracción diminuta se une con las cuentas cubiertas con antígeno B. The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria (a) (b) FIGURA 17-9 Comparación de la estructura de una célula B (a) y una célula plasmática (b). La célula plasmática tiene un compartimiento citoplásmico mucho más grande que la célula B, con más mitocondrias y un retículo endoplásmico rugoso muy desarrollado. Estas características reflejan la síntesis de grandes cantidades de moléculas de anticuerpo en la célula plasmática. (A: © VU/DAVID PHILLIPS/VISUALS UNLIMITED. B: © VU/K. G. MURTI/VISUALS UNLIMITED.) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria (a) (b) FIGURA 17-10 Células presentadoras de antígeno profesionales (APC). Micrografías electrónicas de barrido coloreadas de un macrófago (a) y una célula dendrítica (b). Las células dendríticas tienen forma irregular, con largos procesos citoplásmicos que se parecen a las dendritas de una neurona y de ahí su nombre. (A: TOMADA DE A. POLLIACK/PHOTO RESEARCHERS, INC. B: TOMADA DE DAVID SCHARF/PETER ARNOLD, INC.) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria FIGURA 17-11 Imagen de células dendríticas y linfocitos T vivos, y sus interacciones, dentro de un ganglio linfático. Los linfocitos T viajan de un ganglio linfático a otro. Cuando entran a un ganglio, migran dentro del tejido mientras su superficie es explorada por células dendríticas individuales con las que entran en contacto. (a) Se observan varios linfocitos T con marca fluorescente (teñidos de verde e indicados con números) en movimiento dentro de un ganglio linfático que entran en contacto con una CD individual (teñida de rojo e indicada con el asterisco) en un periodo de 2.5 min. (b) Trayectoria de cada uno de los tres linfocitos T marcados y la CD marcada con asterisco mostradas en la parte a. (c) Contactos dentro de un ganglio linfático entre una CD individual (verde) y varios linfocitos T (rojo) dispuestos en tres dimensiones. Los contactos entre las células son dinámicos, cambian rápidamente de tamaño en un periodo de décimas de segundo. (A-B: TOMADAS DE PHILIPPE BOUSSO Y ELLEN ROBEY, NATURE IMMUNOL. 4:581, 2003; C: TOMADA DE MARK J. MILLER ET AL., POR CORTESÍA DE MICHAEL D. CAHALAN, PROC. NAT’L. ACAD. SCI. U.S.A. 101:1002, 2004.) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. (a) (b) (c) 17 La respuesta inmunitaria FIGURA 17-12 Esquema muy simplificado que muestra la función de los linfocitos TH en la formación de anticuerpos. En el paso 1, el macrófago interactúa con el antígeno complejo. El antígeno se lleva al interior del macrófago y se divide en fragmentos, los cuales se presentan en la superficie celular. En el paso 2, el macrófago interactúa con una célula TH cuyo TCR se une con uno de los fragmentos del antígeno presentados (la proteína de membrana verde es una molécula MHC, pág. 700). Esta interacción activa al linfocito T. En el paso 3, el linfocito TH activado interactúa con una célula B, cuyo receptor para antígeno está unido con un antígeno soluble intacto. La activación del linfocito B se estimula por citocinas (p. ej., IL-4, IL5 e IL-6) liberadas por el linfocito TH hacia el espacio que lo separa del linfocito B adyacente. La interacción con el linfocito TH activa al linfocito B, lo que induce la proliferación de este último (paso 4). La progenie de linfocitos B activada se diferencia en células plasmáticas que sintetizan anticuerpos que pueden unirse con el antígeno (paso 5). The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria FIGURA 17-13 Respuestas de anticuerpos primaria y secundaria. Una respuesta primaria, que se induce por la exposición inicial al antígeno, conduce primero a la producción de moléculas de anticuerpo IgM solubles, seguida de la producción de moléculas de anticuerpo IgG solubles. Cuando el antígeno se introduce de nueva cuenta más adelante, se inicia una respuesta secundaria. En comparación con la reacción primaria, la secundaria comienza con la producción de moléculas de IgG (además de IgM), alcanza un nivel sanguíneo de anticuerpos mucho más alto y ocurre casi sin demora. The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria (a) (b) FIGURA 17-14 Estructura de un anticuerpo. (a) Modelo de una molécula de IgG. La molécula contiene cuatro cadenas de polipéptido: dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas pesadas idénticas. Una de las cadenas pesadas se muestra en azul, la otra en amarillo, mientras que ambas cadenas ligeras se presentan en rojo. Los dominios de cada cadena (dos por cada cadena ligera y cuatro por cada pesada) son evidentes. (b) Modelo esquemático que muestra la estructura del dominio de una molécula de IgG. La estructura terciaria de cada dominio de Ig se mantiene por un enlace disulfuro. Los dominios que comprenden una región constante de la cadena polipeptídica se indican con la letra C; los dominios que tienen una región variable se señalan con la letra V. Cada cadena pesada contiene tres regiones CH (CH1, CH2, CH3) y una región VH en el extremo N del polipéptido. Cada cadena ligera posee una región CL y una VL en su extremo N. Las regiones variables de cada cadena ligera y pesada forman un sitio para combinación con antígeno. Cada molécula de IgG con forma de Y contiene dos sitios para combinación con antígeno. Cada molécula de IgG puede fragmentarse con un tratamiento proteolítico ligero en dos fragmentos Fab que contienen sitios para combinación con antígeno y un fragmento Fc, como se indica. (A: POR CORTESÍA DE ALEXANDER MCPHERSON.) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria FIGURA 17-15 Dominios de anticuerpos. Dibujo esquemático de una cadena ligera lambda sintetizada por células de un paciente con mieloma múltiple. El polipéptido se pliega para que las porciones constantes y variables se presenten en dominios separados. Las flechas gruesas representan cadenas β, que se ensamblan en hojas β. Cada dominio tiene dos hojas β, las cuales se distinguen por los colores rojo y naranja. Los tres segmentos hipervariables (Hv) de la cadena se presentan como asas en un extremo del dominio variable, que forma parte del sitio para combinación con antígeno del anticuerpo. (Tomada de M. Schiffer et al., Biochemistry 12:4628, 1973; © 1973, American Chemical Society.) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria FIGURA 17-16 Interacción antígeno-anticuerpo. Modelo espacial basado en la cristalografía con rayos X de un complejo entre lisozima (verde) y la porción Fab de una molécula de anticuerpo (fig. 17-14). La cadena pesada del anticuerpo es azul; la cadena ligera es amarilla. Un residuo de glutamina de la lisozima está en rojo. (REIMPRESA CON AUTORIZACIÓN DE A. G. AMIT, R. A. MARIUZZA, S. E. V. PHILLIPS ET AL. SCIENCE 233:749, 1986; © 1986 AMERICAN ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE.) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria FIGURA 17-17 Demostración experimental de que los genes que codifican las cadenas ligeras de anticuerpo se forman por reordenamiento de DNA. Primero, se extrae DNA de células embrionarias o células cancerosas productoras de anticuerpos y se fragmenta con una endonucleasa de restricción (paso 1) que divide ambas cadenas del DNA en una secuencia específica. Los fragmentos de DNA de las dos preparaciones se fraccionan por separado mediante electroforesis en gel; se preparan dos geles idénticos de cada muestra de DNA (paso 2). Después de la electroforesis, cada gel se incuba con una sonda marcada que contiene la secuencia genética variable (V) o constante (C) (paso 3). La localización del DNA marcado unido en el gel se revela por autorradiografía y se muestra en la parte inferior de la figura. En tanto las secuencias genéticas V y C se localizan en fragmentos separados en el DNA de células embrionarias, las dos secuencias se localizan en el mismo fragmento pequeño de DNA en las células productoras de anticuerpo. Las secuencias genéticas V y C se unen durante el desarrollo de los linfocitos B por un proceso de reordenamiento de DNA. The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria FIGURA 17-18 Reordenamientos de DNA que conducen a la formación de un gen funcional que codifica una cadena 𝛋 de inmunoglobulina. La organización de las secuencias de DNA variable (V), de unión (J) y constante (C) dentro del genoma se muestra en el paso 1. Los pasos que conducen a la síntesis del mRNA maduro que codifica el polipéptido de la cadena κ se describe en el texto. La unión aleatoria de un segmento V y uno J (pasos 2 y 3) determina la secuencia de aminoácidos del polipéptido. El espacio entre los segmentos J y C “elegidos” (el C puede contener uno o más segmentos J, como se muestra en la figura) permanece como un intrón en el gen. La porción del transcrito primario (paso 4) que corresponde a este intrón se elimina durante el procesamiento del RNA (paso 5). El reordenamiento del DNA y la transcripción subsiguiente del gen “pegado” ocurre sólo en un alelo de cada célula, lo que asegura que la célula sólo expresará una cadena κ. El otro alelo en el cromosoma homólogo casi siempre permanece inalterado y no se transcribe. The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria FIGURA 17-19 Ordenamiento de los genes C para las diversas cadenas pesadas humanas. En las personas, las cadenas pesadas de IgM, IgD e IgE se codifican en un solo gen, mientras que las de IgG lo hacen en cuatro genes diferentes y las de IgA en dos genes distintos (véase nota al pie de la página 694). The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria (a) (b) FIGURA 17-20 Estructura de los receptores para antígeno de los linfocitos B y T. (a) El BCR de un linfocito B es una versión unida con la membrana de una inmunoglobulina relacionada con un par de cadenas α no variables y un par de cadenas β no variables. Las cadenas α y β también son miembros de la superfamilia Ig. (b) El TCR de un linfocito T consiste en una cadena polipeptídica α y β unida entre sí por un puente disulfuro. Cada polipéptido contiene un dominio variable que forma el sitio de unión con antígeno y un dominio constante. El TCR se relaciona con seis polipéptidos invariables más de la proteína CD3, como se indica en la ilustración. (Una pequeña fracción de los linfocitos T posee un tipo diferente de TCR consistente en una subunidad γ y una δ. Estas células no se limitan al reconocimiento de los complejos MHC-péptido y su función aún no se conoce.) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria FIGURA 17-21 Las APC humanas pueden presentar gran cantidad de péptidos. (a) Modelo esquemático de la variedad de moléculas MHC clase I que puede tener un individuo. Como se indica en el cuadro 17-3, esta clase de proteína MHC está codificada por seis alelos, tres de los cuales están representados por una mayor cantidad de alelos. Este individuo particular es heterocigoto en los loci HLA-A, HLA-B y HLA-C y homocigoto en los HLA-E, HLA-F y HLA-G, lo que arroja un total de nueve moléculas MHC clase I distintas. (La diferencia entre MHC clases I y II se describe en la página 701.) (b) Modelo esquemático que ilustra la variedad de péptidos que puede presentar la proteína codificada con un solo alelo MHC. (El término “HLA” es un acrónimo de antígeno leucocítico humano [human leucocyte antigen], lo cual refleja el descubrimiento de esas proteínas en la superficie de leucocitos.) (a) (b) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria (a) (b) FIGURA 17-22 Interacción entre un macrófago y un linfocito T durante la presentación del antígeno. (a) Micrografía electrónica de los dos tipos de células durante su interacción. (b) Modelo esquemático que muestra algunas de las proteínas que intervienen en la interacción entre una APC y un linfocito T citotóxico (CTL) o célula T cooperadora (TH). El reconocimiento del antígeno ocurre cuando el TCR del linfocito T reconoce un fragmento peptídico del antígeno unido con una hendidura en una molécula MHC de la APC. Como se explica en el texto, los CTL reconocen el antígeno combinado con una molécula MHC clase I, en tanto que los linfocitos TH reconocen el antígeno combinado con una molécula MHC clase II. CD8 y CD4 son proteínas integrales de membrana expresadas por los dos tipos de linfocitos T que se unen con las moléculas MHC clases I y II, respectivamente. CD8 y CD4 se describen como correceptores. (Continúa…) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria (c) FIGURA 17-22 Interacción entre un macrófago y un linfocito T durante la presentación del antígeno. (Continuación) … (c) Micrografía de fluorescencia que muestra la sinapsis inmunitaria entre una APC y un linfocito T. Los TCR del linfocito T se ven en color verde, y las moléculas MHC II de la APC en rojo. La colocalización de los TCR y las moléculas MHC genera la fluorescencia amarilla en la sinapsis inmunitaria. (A: ALAN S. ROSENTHAL, TOMADA DE REGULATION OF THE IMMUNE RESPONSE– ROLE OF THE MACROPHAGE, NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, NOVEMBER 1980, VOL. 303, #20, P. 1154. © 1980 MASSACHUSETTS MEDICAL SOCIETY; B: TOMADA DE L. CHATENOUD, MOL. MED. TODAY 4:26, 1998, CON AUTORIZACIÓN DE ELSEVIER SCIENCE; C: TOMADA DE BRIAN A. COBB ET AL., CELL 117:683, 2004, CORTESÍA DE DENNIS L. KASPER; CON AUTORIZACIÓN DE CELL PRESS.) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria (a) FIGURA 17-23 Vías clásicas de proceso para antígenos que se relacionan con moléculas MHC clases I y II. (a) Vía propuesta para ensamble de un complejo MHC clase I-péptido. Esta vía ocurre en casi todos los tipos de células. En el paso 1, la cadena pesada de la proteína MHC se sintetiza en un ribosoma unido a la membrana y se traslada a la membrana del ER. La cadena pesada de MHC se relaciona con calnexina (paso 2), una chaperona en la membrana del ER, y el complejo dimérico se une con la cadena invariante β2m (paso 3). Luego, el complejo MHC se relaciona con otra proteína de la membrana del ER, TAP (paso 4). Mientras tanto, los antígenos citosólicos son incluidos en proteosomas (paso A) y se degradan en péptidos pequeños (paso B). Los péptidos se transportan a la luz del ER mediante la proteína TAP, donde se unen dentro de la hendidura de la molécula MHC (paso 5) con ayuda de un complejo grande de chaperonas marcadas PLC en la figura. PLC y la calnexina se disocian del complejo MHC (paso 6), que se transporta por la vía biosintética/secretora a través del complejo de Golgi (paso 7) hasta la membrana plasmática, donde está listo para interactuar con el TCR de un linfocito T citotóxico. (Continúa…) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria (b) FIGURA 17-23 Vías clásicas de proceso para antígenos que se relacionan con moléculas MHC clases I y II. (Continuación) … (b) Una vía propuesta para el ensamble de un complejo MHC clase II-péptido. Esta vía ocurre en las células dendríticas y otras APC profesionales. En el paso 1, la proteína MHC se sintetiza en un ribosoma unido con la membrana y se traslada a la membrana del ER, donde se relaciona con Ii (paso 2), una proteína trimérica que bloquea el sitio de unión MHC-péptido. El complejo MHC-Ii pasa por el complejo de Golgi (paso 3) y al interior de una vesícula de transporte (paso 4). Mientras tanto, la APC capta un antígeno proteínico extracelular por endocitosis (paso A) y lo entrega a un lisosoma (paso B), donde el antígeno se fragmenta en péptidos. El lisosoma que contiene los fragmentos antigénicos se fusiona con la vesícula de transporte que contiene el complejo MHC-Ii (paso 5), lo que conduce a la degradación de la proteína Ii y la relación entre el fragmento peptídico antigénico y la molécula MHC clase II (paso 6). El complejo MHC-péptido se transporta a la membrana plasmática (paso 7), donde está lista para interactuar con el TCR de un linfocito TH. (Nota: no todos los antígenos exógenos siguen la vía clásica de MHC clase II mostrada en la parte b. También existe una vía por la cual las APC captan antígenos exógenos por endocitosis y los degradan en péptidos, que luego se unen y presentan en moléculas MCH clase I. Esta vía de presentación cruzada, como se llama, permite que los CTL se activen por un antígeno exógeno que de otra manera pasaría “desapercibido”.) (a: tomada de D. B. Williams et al., Trends Cell Biol. 6:271, 1996, con autorización de Elsevier Science.) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria (a) (b) FIGURA 17-24 Los péptidos producidos por procesamiento de antígeno se unen dentro de una hendidura de la molécula de proteína MHC. Estos modelos ilustran la unión de los péptidos de una molécula MHC clase I (a) y una MHC clase II (b). Las superficies de las moléculas MHC se muestran en blanco y el péptido en el sitio de unión, en color. El péptido de (a) deriva de la proteína de la matriz del virus de la influenza y el péptido de (b) proviene de la proteína hemaglutinina del virus de la influenza. El extremo N de cada péptido está a la izquierda. (A Y B: POR CORTESÍA DE T. JARDETZKY; TOMADA DE TRENDS BIOCHEM. SCI. 22:378, 1997, CON AUTORIZACIÓN DE ELSEVIER SCIENCE.) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria (a) (b) (c) FIGURA 17-25 Determinación del destino de un linfocito T recién formado en el timo. En el timo se lleva a cabo un proceso de detección que selecciona los linfocitos T con los TCR apropiados. (a) Los linfocitos T cuyo TCR posee una gran afinidad por moléculas MHC que llevan péptidos propios se eliminan por apoptosis (selección negativa). (b) Los linfocitos T cuyo TCR no reconoce a las moléculas MHC que llevan péptidos propios también mueren por apoptosis (muerte por abandono). (c) En cambio, los linfocitos T cuyo TCR muestra una débil afinidad por moléculas MHC con péptidos propios sobreviven (selección positiva) para constituir la población de linfocitos T periféricos del cuerpo. The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria (b) (a) FIGURA 17-26 Activación de linfocitos. (a) Esquema de la interacción entre una APC profesional, en este caso una célula dendrítica madura, y un linfocito TH. La especificidad en esta interacción entre células deriva de la identificación que hace el TCR de la célula TH del complejo MHC clase II-péptido presentado en la superficie de la célula dendrítica. La interacción entre CD28 del linfocito T y una proteína B7 de la célula dendrítica genera una señal coestimulatoria inespecífica necesaria para la activación del linfocito T. (Recuadro) Micrografía electrónica de barrido de una célula dendrítica madura (anaranjado) que presenta antígeno a varios linfocitos T (verde). (b) Esquema de la interacción entre un linfocito TH activado y un linfocito B. La especificidad de esta interacción entre células deriva del reconocimiento que hace el TCR en la célula TH del complejo MHC clase II-péptido presentado en la superficie del linfocito B. El péptido presentado por este linfocito procede de las moléculas de proteína que al principio se unieron a los BCR en la superficie celular. Tales antígenos unidos se captan por endocitosis, se fragmentan en los lisosomas y se unen a moléculas MHC clase II, como en la figura 17-23b. (TOMADA DE E. LINDHOUT ET AL. IMMUNOL. TODAY 18:574, 1997, CON AUTORIZACIÓN DE ELSEVIER SCIENCE. MICROGRAFÍA DEL RECUADRO: REIMPRESA CON AUTORIZACIÓN DE P. FRIEDL, A. T. DEN BOER, Y M. GUNZER, NATURE REVS. IMMUNOLOGY 5:533, 2005; © COPYRIGHT 2005, POR MACMILLAN MAGAZINES LIMITED.) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria PERSPECTIVA HUMANA FIGURA 1 Exantema en mariposa, un síntoma temprano común del lupus eritematoso sistémico. (CORTESÍA DE LUPUS FOUNDATION OF AMERICA, INC.) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria (b) (a) VÍAS EXPERIMENTALES FIGURA 1 (a) Representación esquemática de una molécula MHC clase I, en este caso la proteína humana HLA-A2. La molécula consiste en dos subunidades: una cadena pesada formada por tres dominios (α1, α2 y α3) y una cadena β2m. La porción de la cadena pesada que cruza la membrana se conectaría con el polipéptido en el sitio marcado C (por la terminación C de la porción restante). Los enlaces disulfuro se indican como dos esferas conectadas. La hendidura para unión con el péptido se muestra en la parte superior del dibujo, entre los segmentos helicoidales α de los dominios α1 y α2 de la cadena pesada. (b) Representación esquemática del saco para unión con péptido de la proteína MHC vista desde la parte superior de la molécula. La parte inferior del saco está recubierta por hojas β (flechas naranja-púrpura) y las paredes por las hélices α (verde). El dominio α1 se muestra en naranja y verde claro; el dominio α2 aparece en púrpura y verde oscuro. (REIMPRESA CON AUTORIZACIÓN DE P.J. BJORKMAN ET AL. NATURE 329:508,509, 1987; © 1987, MACMILLAN MAGAZINES LTD.) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. 17 La respuesta inmunitaria VÍAS EXPERIMENTALES FIGURA 2 Modelos tridimensionales de un péptido (mostrado como estructura con esferas y barras) unido dentro del saco para unión con antígeno de una proteína MHC clase I de ratón (H-2Kb). El péptido en a posee ocho residuos de aminoácidos; el péptido en b está formado por nueve residuos. Los péptidos se ven incrustados en la profundidad de la hendidura de unión de MHC. (REIMPRESA CON AUTORIZACIÓN DE MASAZUMI MATSUMURA, DAVED H. FREMONT, PER A. PETERSON E IAN A. WILSON, SCIENCE 257:932, 1992. © 1992, AMERICAN ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE.) (a) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados. (b) 17 La respuesta inmunitaria VÍAS EXPERIMENTALES FIGURA 3 Representación de la interacción entre un complejo MHCpéptido (en la parte inferior) y un TCR (en la parte superior). Las regiones hipervariables (CDR) del TCR se muestran como asas coloreadas que forman la interfase entre las dos proteínas. El péptido unido (P1P8) se muestra en amarillo-verde situado dentro de la hendidura de unión de la molécula MHC clase I. Las columnas de los péptidos se representan como tubos. (REIMPRESA CON AUTORIZACIÓN DE K. CHRISTOPHER GARCIA ET AL., POR CORTESÍA DE IAN WILSON, SCIENCE 274:217, 1996; © 1996, AMERICAN ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE.) The McGraw-Hill Companies © 2011. Todos los derechos reservados.