Download Revisión de indicaciones de factor VII

Actualización en indicaciones no
aprobadas del rFVIIa
Sergio Martínez Cañabate, MIR 2º año de Hematología y Hemoterapia.
Hospital Universitario La Fe, Valencia
Introducción
• Identificación de la proconvertina (1951)
• Uso de concentrado plasmático en hemofilia con
inhibidores (Hedner y Kisiel, 1983)
• Identificación y clonación del gen del FVII (1986)
• Obtención del rFVIIa (eptacog alfa) y empleo
expimental (1988)
• EMEA autoriza comercialización (23/02/96) para
hemofílicos con inhibidores (FDA en 1999)
Introducción
• Última década; ampliación de indicaciones aprobadas para
déficit congénito FVII, Hemofilia adquirida y tromboastenia de Glanzmann (Europa)
• Multitud de publicaciones sobre eficacia y seguridad del
uso de rFVIIa como “agente hemostásico”en sangrado
crítico o en su prevención.
Sistema de la coagulación:
modelo clásico vs celular
• Modelo humoral:
- sencillo y didáctico, congruente con pruebas de coagulación (TTPA, TP, TT)
- Aplicación in vivo cuestionable:
Déficit VIII y IX no compensable por vía extrínseca
Déficit XII, PC y KAPM no
se asocia a diátesis
hemorrágica
Sistema de la coagulación:
modelo clásico vs celular
• Modelo celular:
- complejo FVIIa-FT como
iniciador y no dos vías
distintas.
- mayor importancia de las
superficies celulares y sus
receptores para factores de
la coagulación.
- tres fases secuenciales.
Modelo celular: Iniciación
• Lesión endotelial y
exposición FT el cual
activa al FVII
• Complejo FVIIa-FT en
superficie celular
• Activación pequeñas
cantidades de trombina
a través de FXa y FIXa
Modelo celular: Amplificación
• La trombina generada
activa plaquetas y factores
de coagulación (FV, FVIII,
TAFI, XI)
• La superficie plaquetar
actúa como moduladora y
amplificadora de la
coagulación.
Modelo celular: propagación
• Los factores activados y
sus cofactores a nivel de
superficie plaquetar amplifican de forma exponencial la generación de trombina que culmina en la
activación de fibrinógeno
y en la polimerización de
fibrina.
TAFI: inhibición fibrinolisis
TAFI
Thrombin activatable
fibrinolysis inhibitor
Mecanismo de acción


Mecanismo fisiológico, FT-dependiente: rFVIIa (y el FVIIa
fisiológico) se une al FT expuesto con
gran afinidad.D=15-30microgr/kg
Se unen (y mantienen unidos) a baja
concentración, habitualmente la
encontrada en el plasma.


Mecanismo by-pass, FT-independiente.
Una concentración mucho mayor se
precisa para activar el complejo
protrombinasa plaquetaria D>80-90
microgr/kg
Por ello, se requieren altas dosis de
Novoseven para conseguir este efecto
“bypass”.
Usos “off-label” del rFVIIa
• Multitud de publicaciones en literatura médica avalan la
eficacia y seguridad del rFVIIa, aunque la mayoría de ellos
en forma de estudios de bajo nivel de evidencia . Existes
varios ensayos clínicos en marcha de los que se disponen
de datos provisionales.
• Uso como “agente hemostásico” para el control de hemorragias crítica en diferentes contextos, con o sin alteración de base de la hemostasia, como alternativa a la
transfusión sanguínea o incluso como profilaxis a cirugías
o procedimientos invasivos con alto riesgo de sangrado
grave.
• Uso compasivo; cuando otras medidas convencionales
han fracasado y en situaciones de riesgo vital inminente o
potencialmente inminente.
Usos “off-label” del rFVIIa
•
•
•
•
•
•
•
•
Digestivo. Hepatopatías
Anticoagulantes
Trombocitopatías. TMO
Willebrand+inhibidores
Déf.cong. de F V, X, XI
Neonatos y prematuros
Trauma. UCI. Postparto
Px Hemofilia+inhibidores
•
•
•
•
•
•
Cirugía ortopédica
Neurocirugía
Cirugía hepática
Prostatectomía
Cirugía tumoral
Cirugía vascular
Usos “off-label” de rFVIIa:
Ensayos clínicos en proceso
Fase III :- hemorragia intracraneal aguda (no
traumatica) COMPLETADO
- sangrado crítico trauma
Fase II : - profilaxis hemofilia con inhibidores
- cirugía espinal y cardiaca
- hemorragia en TCE
- hemorragia por varices GE en cirrosis
Fase I : - análogos rFVIIa
Usos “off-label” del rFVIIa:
Guidelines
• Intentan establecer grados de recomendación para las
diferentes situaciones clínicas en las que se ha empleado
el rFVIIa descritas en la literatura médica.
• Son elavoradas por paneles de expertos de sociedades
científicas en diferentes ámbitos (Anestesiología y
Reanimación, Medicina Intensiva, Hematología y
Hemoterapia, Traumatología y Cirugía...)
• A la espera de pruebas definitivas provenientes de ensayos
clínicos, estas directrices deberían ser consideradas como
sugestivas más que concluyentes. Sin embargo, pueden
proporcionan un instrumento de ayuda para los médicos
que usan rFVIIa en la hemorragia masiva
Usos “off-label” del rFVIIa:
Guidelines
• Comité Europeo“Recommendations on the
use of recombinant activated factor VII as
an adjuntive treatment for massive bleeding
– a European perspective”
* Vicent et al; Critical Care, 2006 Agost, 10:R120.
• Documento “Sevilla” de consenso sobre
alternativas a la transfusión de sangre
alogénica.
Niveles de evidencia y grados de
recomendación (metodología Delphi)
NIVELES DE EVIDENCIA
• I. Estudios aleatorizados, controlados, con
muestras amplias, objetivos claros y
escasos falsos positivos y negativos.
• II. Estudios aleatorizados, controlados, con
muestras pequeñas, resultados inciertos y
moderados falsos positivos y negativos.
• III. Estudios no aleatorizados con
controles contemporáneos.
• IV. Estudios no aleatorizados con controles
históricos y opiniones de expertos.
• V. Casos aislados, estudios no controlados
y opinión de expertos.
GRADOS DE
RECOMENDACIÓN
• A. Sustentado por 2
estudios de nivel I.
• B. Sustentado por 1
estudio de nivel I.
• C. Sustentado por
estudios de nivel II.
• D. Sustentado por
estudios de nivel III.
• E. Sustentado por
estudios de nivel IV y
V.
Guidelines:
Recomendaciones generales
• Recomendación 1: El uso de rFVIIa no debe
retrasar ni sustituir procedimientos quirúrgicos u
otros métodos como la embolización para el
control de la hemorragia (grado E)
• Recomendación 2: el uso de hemoderivados (CH,
plaquetas, PFC, fibrinógeno, etc) no debe ser
sustituido por rFVIIa (grado E)
Guidelines:
Recomendaciones generales
• Recomendación 3: se deben tratar todos
aquellos aspectos relacionados con la
coagulopatía que acompaña a la hemorragia
masiva y a la cosiguiente transfusión masiva,
así como la reversión de una posible
anticoagulación preexistente (grado E)
* Coagulopatía en sangrado
• Coagulopatía de
consumo
• Hemodilución
• Acidosis
• Hipotermia
• Hiperfibrinolisis
• Anemia
• Alt metabólicas
Hipotermia
Coagulopatía
Acidosis
* Coagulopatía en sangrado
Necesidad de agentes hemostásicos
• La coagulopatía es una complicación
acompañante al sangrado crítico
• La terapia sustitutiva no siempre proporciona
eficacia hemostática
Es necesario corregir la hemostasia y parar la
hemorragia
Guidelines:
Recomendaciones generales
Requisitos para uso del rFVIIa en
coagulopatía
•
•
•
•
Niveles de plaquetas ≥ 50 000/mL (preferible 100 000/ml).
Niveles de fibrinógeno ≥50 mg/dL (preferible 100 mg/dL).
pH ≥ 7.2 es recomendable previo a administración rFVIIa
Hematocrito > 24%
La hipotermia no afecta directamente a la actividad del
rFVIIa, pero sí enlentece la cinética de las enzimas de la
coagulación, por lo que debe ser eleveda a niveles fisiológicos
Nota: como las pruebas de laboratorio se realizan a 37ºC,
no son una medida real de la coagulopatía en el paciente
hipotérmico
Guidelines:
Recomendaciones generales
Guidelines:
Monitorización rFVIIa
• Las pruebas convencionales de laboratorio no
reflejan con veracidad el estado de la hemostasia
del paciente con acidosis o hipotermia // muestras
estudiadas a 37ºC y uso de soluciones buffer.
• EL TP suele sobrestimar los efectos del rFVIIa por
su alta sensibilidad.
• En estudio nuevas técnicas de monitorización
(Hemofilia); tromboelastografía, generación de
trombina, cinética de generación de fibrina.
Guidelines:
Monitorización rFVIIa
• Ninguna prueba de laboratorio disponible
actualmente puede indicar la necesidad de
uso de rFVIIa o monitorizar su eficacia.
Ésta sólo puede realizarse a través de la
observación del cese del sangrado o por la
disminución de los requerimientos
transfusionales tras su administración
(grado E)
Guidelines:
Contraindicaciones
• Situación vital no recuperable
• Hipersensibilidad a proteínas de hamster, ratón o
bovinas.
• Valorar relación Riesgo/Beneficio en pacientes
con antecedentes de episodios tromboembólicos,
coronariopatía, enfermedad arterioesclerótica
avanzada, sd de aplastamiento, sepsis o CID.
Efectos adversos tromboembólicos
• Incidencia global de eventos tromboembólicos del 1-2% en
pacientes no hemofílicos tratados con rFVIIa con
hemorragia crítica (Levi M et al. Crit Care Med 2005,
33:883-890)
• FDA (Marzo 99-Dec 2004) recogió un total de 431 eventos
adversos con el uso de rFVIIa de los cuales 168 fueron
tromboembolismos entre usos aprobados y no aprobados
(O´Conell et al. JAMA 2006, 295:293-298)
Efectos adversos tromboembólicos
• La mayoría de los ensayos clínicos en proceso muestran
que no existe una mayor incidencia de efectos tromboembólicos en los pacientes tratados con rFVIIa respecto al
grupo placebo.
• No existen datos suficientes que aclaren la relación entre
los posibles eventos tromboembólicos y las dosis recibidas
de rFVIIa, el uso concominante de otras medicaciones, las
condiciones clinicas previas del paciente, y la indicación
de uso. Son necesarios ensayos clínicos en este sentido.
Trauma
• Series de casos y estudios de casos muestran la
eficacia del rFVIIa en control hemorragia crítica y
correción de la coagulopatía, o reducción de
requerimientos transfusionales, sin incremento de
las complicaciones, y con dosis que oscilan entre
40-150 microgramos/kg (1 a 3 dosis)
Harrison TD, et al; J Trauma 2005, 59: 150-154
Dutton RP, et al; J Trauma 2004, 57: 709-718
Martinowitz U, et al; J Thromb Haemost 2005, 3: 640-648
• Recommendations of the use of rFVIIa in trauma from a
multidisciplinary Israeli task force based on:
– of the first 36 multi-trauma patients accumulated in the
prospective national registry. (efficacy 72%)
– literature.
Guidelines (Martinowitz et al)
Indicaciones
Cualquier paciente recuperable con hemorragia
masiva e incontrolada que no responde de forma
adecuada a procedimientos quirúrgicos y
hemoterapia.
Massive bleeding:
•Loss of entire blood volume in
24h
•Loss of 50% of blood volume in
3h
•Blood loss at a rate of 150
mL/min
•Blood loss at a rate of 1.5
mL/Kg/min for >20 min.
Failure to arrest
the hemorrhage:
Appropriate replacement
therapy:
•Application of all accepted and
available surgical measures
(e.g. ligation of damaged
vessels, tamponading or
packing of the bleeding site,
and induction of localized
thrombosis).
•FFP: 10-15 mL/Kg (4-6 U if 70 Kg)
•Cryoprecipitate: 1-2U/10Kg (10-15U)
•Platelets: 1-2U/10Kg (10-15U)
•Correction of acidosis (pH>7.2)
•Warming of hypothermic patients
(recommended but not mandatory for
administration of rFVIIa)
Guidelines (Martinowitz et al): dosis
• Initial dose ≈120 (100–140 µg/kg)
• If haemorrhage persists 5–20 min: 100 µg/kg
• If the response remains inadequate
-re-check the preconditions for rFVII
-empirical replacement therapy
-pH, calcium checked and corrected
• Only after these measures have been applied
should a third dose of rFVIIa ≈ 100 µg/kg be
administered.
Estudios fase II trauma:
• Dos estudios paralelos, multicéntricos, randomizados, dobleciego, placebo-control
• Fase II, n=277, estratificación en 2 grupos, traumatismo
cerrado y penetrante.
• Objetivo:
– Evaluar la eficacia y seguridad de rFVIIa/NovoSeven
como tratamiento complementario a terapéutica habitual
en la hemorragia crítica segundaria a traumatismo grave.
Rossaint, et al. Intensive Care Medicine 2004; 30 (Suppl): Abstract #771
Estudio fase II trauma
rFVIIa
Trauma
Llegada Randomiz./
Urg
Estratific.
Transfusión
(CH)
0
6
Tiempo (h) 0 - - - - - - 4
Tratamiento
8
Placebo
0 1
3
200, 100, 100 µg/kg de peso
Requerimientos Transfusionales
Días en UCI y hospital
Supervivencia
Eventos adversos
FMO, SDRA, infecciones, EAG
FMO: Fracaso Multiorgánico; SDRA: Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo;
EAG: Eventos adversos graves.
48 h
Transfusiones y pronóstico
Relationship between units of
transfused blood in the first 12 hours
and the incidence of MOF 1
50
Incidence of Infection (%)
Incidence of MOF (%)
60
p<0.001
40
30
20
10
0
0
0-5
6-10
Association between 0-15 units
of pRBCs and infection rate 2
11-15
16-20
Transfused units
>20
100
y = 0.1375e0.1187x
R2 = 0.7566
80
n=1,593
60
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
Transfused pRBC units
Estudio fase II trauma
% pac
100
100
Cerrado
90
90
80
80
70
70
60
P= 0.019
50
40
60
rFVIIa (n=52)
50
Placebo (n=59)
40
30
30
20
20
10
10
0
0
5
Penetrante
10 15 20 25 30 35 40 45 50
0
0
n.s.
5
rFVIIa (n=57)
Placebo (n=52)
10 15 20 25 30 35 40 45 50
CH en las 1eras 48h en los pacientes vivos
Rossaint, et al. Intensive Care Medicine 2004; 30 (Suppl): Abstract #771
Proproción de pacientes
que requirieron transfusión masiva (%)
Estudio fase II trauma
35
n=20
p=0.03
30
n=10
p=0.07
25
20
15
Placebo
rFVIIa
n=8
n=4
10
5
0
Cerrado
Penetrante
Estudio fase II trauma
Placebo
n=22
30
n=17
25
Porcentaje de pacientes
ns
p=0.03
20
15
10
5
n=12
ns
n=7
n=3
n=3
0
FMO
SDRA
Mortalidad
30 días
Rossaint, et al. Intensive Care Medicine 2004; 30 (Suppl): Abstract #771
rFVIIa
Estudio fase II: conclusiones
Data on primary endpoint
of RBC transfusion
• RBC
transfusion
Statistically
significant
effect
Data relevant to
pharmacoeconomics
• Hospital
stay
• ICU stay
• Mortality
Data on secondary endpoints
• Mortality
• Complications Positive trend
Data on overall safety
Positive
trend
• Adverse events
• Complications
No increase in
adverse events
TRAUMA
• Recomendación: una dosis inicial de 200
microgr/kg de rFVIIa, seguida de dos dosis de 100
mcgr/kg administradas a la hora y tres horas,
puede reducir los requerimientos transfusionales
de CH, la necesidad de transfusión masiva y la
incidencia de distress respiratorio agudo en
pacientes con trauma cerrado (grado B)
• Recomendación: los efectos del rFVIIa en
pacientes con trauma penetrante son inciertos, y
no pueden hacerse recomendaciones para esta
indicación (grado B)
Cirugía cardiaca
• Recomendación: el rFVIIa puede ser beneficioso
en el control de hemorragias postoperatorias tras
cirugía cardiaca (grado D)
- Multitud de series de casos avalan la eficacia del rFVIIa en
el control de la hemorragia tras cirugía compleja cardiaca y
disminución de requerimientos transfusionales utilizando
dosis que varían desde 26 hasta 192 microgr/kg, desde una a
tres dosis.
Uso rFVIIa en profilaxis qx
cardiaca
• Estudio aleatorizado, doble ciego, un centro.
• n=20 pacientes con riesgo de sangrado tras cirugía cardíaca
compleja
• profilaxis con aprotinina
• rFVIIa 90μg/kg o volumen equivalente de placebo tras salida
de CEC y reversion de anticoagulación con protamina.
• Criterios de valoracion primarios:
– numero de pacientes transfundidos
– numero de unidades de hemoderivados
– eventos adversos
Diprose P, et al Br J Anaesth. 2005 Sep 23
Cirugia cardiaca
Tipo de cirugía
Placebo rFVIIa
Doble sustitución valvular
Reintervención de sustitución valvular
Cirugía de raíz y cayado aórtico
Combinaciones de las previas
5
3
1
1
Número de pacientes transfundidos
Número de hemoderivados (CH,
plasma, plaquetas)
Eventos adversos, días de VM,
estancia en UCI y hospital
2
5
2
0
Placebo rFVIIa
p
8
105
2
13
0.04
0.01
=
=
NS
rFVIIa en HIC espontánea:
<3 hours
≤60 mins
24 hours
Placebo
N = 96
N = 399
patients
randomized
rFVIIa
40 µg/kg
N = 108
TAC basal
CTs performed at
baseline, 24 and 72
hours
rFVIIa
80 µg/kg
N = 92
rFVIIa
160 µg/kg
N = 103
Efficacy
Variacion en
porcentaje del
volumen de HIC
a 24h
90 days
Clinical outcome
• Mortality
• mRS
• Barthel Index
• E-GOS
• NIHSS
• GCS
• Euro-QOL
Safety
• Adverse events
until discharge
• Serious
adverse events
until day 90
Mayer SA et al N Engl J Med. 2005 Feb 24;352(8):777-85.
Hemorragia intracerebral
38 ml
43 ml
• Un paciente con una
hemorragia del tamaño
de una pelota de ping
pong tiene mejor
pronóstico que una
hemorragia del tamaño
de una de golf:
– mortalidad tamaño
’ping pong’ : app. 40%
– mortalidad tamaño’golf
ball’: app. 70%
rFVIIa en HIC:
– Reduce el crecimiento del hematoma de forma
dosis dependiente
– Reduce la mortalidad y mejora el pronóstico
neurológico funcional a los 90 días.
– Se asocia con un incremento del riesgo de
trombosis arteriales (IMA, ACV) pero no así de
eventos trómbóticos fatales o invalidantes.
Mayer SA et al N Engl J Med. 2005 Feb 24;352(8):777-85.
rFVIIa en HIC espontánea:
Resultados Feb 2007
rFVIIa en HIC espontánea:
Resultados Feb 2007
Eficacia
• rFVIIa en HIC sigue reduciendo el crecimiento del
hematoma, pero no hay diferencias en cuanto a
reducción de la mortalidad y discapacidad severa
(escala Rankin modificada) a los 90 días respecto al
grupo placebo.
• Sí se demuestra mejoría funcional y neurológica en
el día +15.
rFVIIa en HIC espontánea:
Resultados Feb 2007
Seguridad
• La fase III del ensayo incluye pacientes con
historia previa de enfermedad cardiovascular.
• El estudio confirma la seguridad del uso de
rFVIIa.
Estos resultados serán presentados en la
59th Annual Meeting of the American
Academy of Neurology y en el European
Stroke Congress durante el 2007
Enfermedad hepática
• Control de HDA por varices en pacientes
cirróticos (Bosch J et al. Gastroenterology 2004, 127:
1123-30)
• Profilaxis de biopsia hepática laparoscópica
en enf hepática con coagulopatía (Jeffers L et
al. Gastroenterology 2002, 123: 118-26)
• Profilaxis en TOH y hepatectomía (Hendriks
HG et al. Anesth Analg 2001, 93: 287-9)
rFVIIa en Hemorragia Postparto
Table 11j. NovoSeven® use in OB/GYN surgery (no underlying bleeding disorder)
Bib.
ID #
Patients
(n)
Efficacy
n (%)
SAEs
n (%)
First
Line
(Y/N)
Dose
Dose
(mg/kg)
Doses
(number)
Interval
(hours)
High-level
None available
Mid-level
N.57
Segal, 2004
10
10 (100%)
0
N
90-100
1-2
--
N.58
Ahonen, 2005
12
11 (92%)
0
N
42-120
1
--
O.47
Mayo, 2004
1
1 (100%)
0
N
90-120
1-2+
0.25-0.5
O.70
Gowers, 2005
1
1 (100%)
0
N
4.8 mg total
1+
--
Low-level
Peer-reviewed
O.3
Moscardo, 2001
1
1 (100%)
0
N
90
9
3
O.22
Panek, 2002
1
1 (100%)
0
N
20
2
12
N.31
Bouwmeester, 2003
1
1 (100%)
0
N
60-120
2
2
N.35
Segal, 2003
3
3 (100%)
0
N
90-100
1-2
--
N.42
Boehlen, 2004
1 (4)*
4 (100%)
0
N
120
19
1-3
N.62
Lim, 2004
1
1 (100%)
0
N
90
1
--
O.67
Ciacma, 2005
4
4 (100%)
0
Y/N
17.1-70
1-2
6
3 (0)†
ND
0
N
~90
ND
--
39
(39 evaluable
episodes)*†
38 (97%)
0
Y/N
17.1-120
1-19
0.25-12
Non-peer-reviewed
S.38
Laffan, 2003
Total
Hemorragia postparto
• Recomendación: el rFVIIa puede ser una
opción de tratamiento en hemorragia crítica
postparto, pero no debe sustituir ni retrasar
a otros procedimientos como la cirugía o la
embolización, ni la derivación a centros de
referencia (grado E)
Cirugía electiva
• Recomendación : la administración profiláctica
del rFVIIa en cirugía electiva actualmente no es
recomendada.
•Uso profiláctico intraoperatorio de rFVIIa (dosis 20-40
microgr/kg) en 36 pacientes sometidos a prostatectomía
retropúbica: disminución de pérdidas sanguíneas perioperatorias y de número de transfusiones.
Friederich PW et al. Lancet 2003, 361:201-205
Profilaxis en hemofilia con
inhibidores
• Casos seleccionados, alta frec episodios hemorrágicos,
fracaso ITI, buena respuesta previa a rFVIIa.
• Vida media: adultos 2.72 h , niños 1.32 h
• Hipótesis: prolongación funcional del FVIIa más allá de su
vida media plasmática. “Lecho hemostásico” del complejo
FT-FVIIa en espacio extravascular// modulador del sistema
inmune – disminución de inflamación articular
Guidelines: resumen
• La hemorragia crítica es una importante causa de
mortalidad y morbilidad, y deben tomarse todas las
medidas convencionales para su control antes de
considerar el uso de rFVIIa.
• El rFVIIa puede usarse como complemento a la cirugía y
al uso de hemoderivados para el control del sangrado en
trauma cerrado (grado B); puede ser además útil para el
control del sangrado tras cirugía cardiaca (grado D), para
control sangrado quirúrgico tras fracaso del resto de
opciones (grado E), y para tratamiento de hemorragia
crítica postparto sin que sea sustituto de procedimientos
quirúrgicos ni embolización (grado E)
• Su eficacia debe ser monitorizada visualmente y por
reducción de requerimientos transfusionales.
Aunque son numerosos los estudios en
la literatura médica que avalan por la
seguridad y eficacia del rFVIIa en la hemorragia crítica y su profilaxis, aún
quedan muchos aspectos por clarificar
relacionados con las dosis óptimas, intervalo entre infusiones, fármacoeconomía, seguridad y eficacia del producto, por lo que son necesarios más
datos provenientes de ensayos clínicos
futuros y en proceso.