Download Complicaciones en hemofílicos de edad avanzada

“Estado actual el tratamiento de la
hemofilia A”
José Antonio Aznar
Unidad de Hemostasia y Trombosis
Servicio de Hematología-Hemoterapia
Hospital Universitario La Fe
Valencia
18 de noviembre, 2010. Valencia
MEJORA DE LA EXPECTATIVA y CALIDAD DE VIDA DEL
HEMOFÍLICO EN LOS SIGLOS XX-XXI
Avances en la seguridad y eficacia de los concentrados de FVIII
• Plasmáticos y recombinantes
Otros descubrimientos relevantes relacionados con la hemofilia
• Diagnóstico y tratamiento SIDA y Hepatitis
Mejora de estrategias de tratamiento
• Autotratamiento, profilaxis y el manejo de los inhibidores
Larsson SA. Br J Haematol. 1985;59(4):593-602.
Walker IR. Haemophilia. 1998;4(5):714-720.
Arnold DM. Blood. 2006;108(2):460-464.
Posthouwer D. Blood. 2007;109(9):3667-3671.
Rosendaal FR. Br J Haematol. 1990;75(4): 525-530.
Plug I. J ThrombHaemost. 2006;4(3):510-516.
Darby SC. Blood. 2007;110(3):815-825.
Posthouwer D. J Thromb Haemost. 2007;5(8):1624-1629.
CONCENTRADOS DE ORIGEN PLASMÁTICO
Medicina basada en la evidencia
No se han demostrado transmisión viral (VIH, VHB y VHC) o priónica
por los concentrados de factor VIII o IX a los enfermos hemofílicos
en las últimas décadas.
Sin embargo, sabemos que hay virus de envoltura no lipídica (parvovirus
B19, RV4 y RV5) y priones que son total o parcialmente resistentes a
las actuales técnicas de inactivación por lo que debemos estar
vigilantes sobre este posible riesgo de trasmisión de estos agentes
virales o priónicos.
ESTRATEGIA CONCENTRADOS RECOMBINANTES
Eliminación del riesgo:
El paciente hemofílico tiene una especial
percepción del riesgo condicionada por nefastas
experiencias anteriores (SIDA y Hepatitis) y
aspira a una seguridad máxima (riesgo cero) en
los concentrados liofilizados utilizados en su
tratamiento.
1ª GENERACIÓN: RECOMBINATE (BAXTER)
Cel. ovario hamster chino
Cromatografías (Ac. murinos)
Recombinate
Formulación final
Recombinate
(Albúmina humana)
Recombinate
Medio de cultivo
Albúmina bovina o humana
No inactivación viral
Keeling D, et al. UKHCDO guideline. Haemophilia 2008;14:671-684
Keeling D, et al. Haemophilia 2008;14:671-684
Kelley B et al. Biotechnol Bioeng 2004:87:400-12
Jakubik JJ et al. Haemophilia 2004;10:69–74
2ª GENERACIÓN: KOGENATE (BAYER) Y REFACTO (WYETH)
K.- C. Riñón hamster baby
R.- C. Ovario hamster chino
Cromatografías (Ac murinos)
Kogenate
Helixate
ReFacto
Formulación final
Kogenate
Helixate
ReFacto
Medio de cultivo
S/D
Albúmina humana
Keeling D, et al. UKHCDO guideline. Haemophilia 2008;14:671-684
Keeling D, et al. Haemophilia 2008;14:671-684
Kelley B et al. Biotechnol Bioeng 2004:87:400-12
Jakubik JJ et al. Haemophilia 2004;10:69–74
3ª GENERACIÓN (GRADO I) ADVATE (BAXTER)
R.- C. Ovario hamster chino
Cromatografías (Ac murinos)
Advate
Formulación final
Medio de cultivo
(3)
S/D
Keeling D, et al. UKHCDO guideline. Haemophilia 2008;14:671-684
Keeling D, et al. Haemophilia 2008;14:671-684
Kelley B et al. Biotechnol Bioeng 2004:87:400-12
Jakubik JJ et al. Haemophilia 2004;10:69–74
3ª GENERACIÓN (GRADO II) REFACTO AF (PFIZER)
Cromatografías
Formulación final
Medio de cultivo
Keeling D, et al. UKHCDO guideline. Haemophilia 2008;14:671-684
Keeling D, et al. Haemophilia 2008;14:671-684
Kelley B et al. Biotechnol Bioeng 2004:87:400-12
Jakubik JJ et al. Haemophilia 2004;10:69–74
S/D
Nanofiltración
DERIVADOS PLASMÁTICOS vs PRODUCTOS
RECOMBINANTES
EFICACIA:
Ambos
productos
presentan
un
rendimiento,
farmacocinética, una vida media y una eficacia clínica optima y similar
una
SEGURIDAD:
Desde la utilización de procedimientos de inactivación en el fraccionamiento
industrial del factor VIII, y según criterios de medicina basada en la
evidencia, no se ha demostrado la transmisión VIH, VHB, VHC o priónica a
través de los CFVIII plasmáticos o recombinantes.
Los rCFVIII confieren mayor seguridad en cuanto a la posibilidad de
transmisión de virus (conocidos o desconocidos) sin envoltura lipídica.
DERIVADOS PLASMÁTICOS vs PRODUCTOS
RECOMBINANTES
INMUNOGENICIDAD:
La mayoría de los trabajos publicados, cuando aplican análisis
estadísticos
uni-variables,
revelan
una
mayor
incidencia
significativa de inhibidores en los pacientes PUPs tratados con
rFVIII
sobre
los
tratados
con
pdFVIII
aunque
esta
significación estadística desaparece cuando aplicamos análisis
multivariantes.
FUTURO DE LOS CONCENTRADOS
Hay proyectos en desarrollo basados en la modificación de los
factores VIII y IX que pretenden:
• Aumentar la vida media de los factores de
coagulación infundidos mediante pegilación
directa o indirecta u otros procedimientos
• Disminuir su inmunogenicidad
• Aumentar su expresión en las líneas celulares para
facilitar el rendimiento de su producción industrial
• Desarrollar moléculas híbridas porcino/humano para mejorar el
tratamiento de pacientes con inhibidores
• Tratamiento por vía subcutánea u oral.
ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO
En últimos 50 años ha mejorado mucho las estrategias terapéuticas para el
tratamiento de la hemofilia.
•Tratamientos domiciliarios
• Programas de profilaxis primaria y secundaria
• Protocolos para la evitar la aparición de inhibidores en PUBs
•Tratamiento de pacientes con inhibidores con FEIBA y rFVIIa
•Tratamientos de inmunotolerancia.
• Técnicas quirúrgicas ortopédicas: sinoviortesis y prótesis
• Trasplante hepático
PROFILAXIS PRIMARIA Y
SECUNDARIA
PROFILAXIS PRIMARIA
La bibliografía aconseja el inicio temprano de la profilaxis para: evitar hemorragias
cerebrales, minimizar la artropatía y reducir incidencia de inhibidores
- No está definida con precisión el momento de iniciar la profilaxis
- Inicio antes de la 1º hemorragia ¿puede ser un Tto excesivo?
- Inicio después de la 1ª-2ª hemorragia ¿puede prevenir artropatía?
- Monitorización niveles valle: ¿-? Monitorización clínica
- Pauta:
- Inicio dosis trisemanal: modelo sueco
- Inicio unisemanal y progresivo aumento hasta trisemanal
- Sistemas de acceso venoso externos: evitar en lo posible
PROFILAXIS EN ADOLESCENCIA



En la adolescencia hay una caída brusca de la adherencia al tratamiento
Padres, educadores y sanitarios deben colaborar
para mantener la adherencia al tratamiento
Propiciar el interés del adolescente por la profilaxis ya que la misma le permitirá
practicar deportes controlados, mejorar su estado físico y aumentar su
autoestima

Una solución intermedia, aunque no sea la idónea, es el tratamiento sustitutivo
que pretende prevenir hemorragias inmediatas previsibles en el fin de semana

Objetivo: Mantener la profilaxis antes de la edad adulta
¿INTERRUPCIÓN PROFILAXIS EN ADULTO?
No hay un criterio definido sobre si mantener o suspender la profilaxis
- A favor de mantenerla: Pipe y Valentino, Fischer, el MASAC, la WHO
y la WFH
- En contra de mantenerla: Van Dijk
- Seleccionar a candidatos para una
interrupción de la profilaxis: Van Dijk
Otros autores señalan que el cese de la profilaxis podría individualizarse
según el fenotipo del paciente. “Desescalonamiento progresivo”
P. SECUNDARIA EN ADOLESCENTES Y ADULTOS
No hay datos convincentes que apoyen el cambio a PS en pacientes
adultos que han sido tratados toda su vida a demanda y que tienen una
artropatía establecida.
La profilaxis secundaria es una opción para el tratamiento de problemas
individuales difíciles, valorados caso a caso, generalmente para evitar la
progresión de una articulación diana o posponer una intervención
ortopédica necesaria.
Estudios prospectivos a largo plazo tendrán que identificar que pacientes
requieren o no el cambio a PS, valorando su coste-efectividad para
determinar el mejor tipo de tratamiento y su duración
Hay CR. Haemophilia. 2007;13(Suppl 2):10-5.
PROFILAXIS EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA




Expectativa de vida del PH cercana al resto de la población
Morbilidad asociada a riesgo hemorrágico o trombótico
ligada a la edad avanzada:
 Neoplasias
 Cardiopatías
 Otras: diálisis, cirugía, artropatía...
No hay experiencia, ni criterios definidos
Recomendación Mannucci: Tratar al hemofílico como cualquier
otro paciente sin hemofilia pero protegido con profilaxis con
FVIII o IX, de mayor o menor duración.
Mannucci P.M. Blood 2009;114(26) 5256-62
PREVENCION DE LA APARICION
DE INHIBIDORES
PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES:
TIPO DE FACTOR
Aunque algunos trabajos experimentales y clínicos sugieren la hipótesis de
que los factores pdFVIII son menos inmunógenos, hasta la fecha, no hay
una definitiva evidencia de que así sea.
Por todo ello, se plantea la conveniencia de llevar a cabo estudios
prospectivos controlados en PUPs con el objetivo de conocer si:
• La inmunogenicidad de los pdCFVIII o rCFVIII es diferente
• El riesgo de aparición de inhibidores puede variar según sea el ratio
FVIII/FVW de los pdCFVIII elegidos para el tratamiento de los
PUPs.
PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES:
TIPO DE FACTOR
La comunidad internacional ha desarrollado el estudio SIPPET
(Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers) que es
un ensayo clínico internacional, multicéntrico, prospectivo,
controlado, aleatorizado y abierto que pretende aportar luz sobre
estas discrepancias.
Se trata de un estudio independiente, coordinado por el Centro de
Hemofilia y Trombosis Angelo Bianchi Bonomi (Profesor Mannucci)
y patrocinado por la Fundación Angelo Bianchi Bonomi de Milán.
Mannucci P et al. Haemophilia 2009; 13: 65-8
PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES:
PROFILAXIS
El impacto de la PP sobre riesgo de desarrollo de inhibidores se sospechó por:
-Su baja incidencia en Suecia donde la profilaxis está ampliamente implantada.
-Estudio español I: 15 de los 19 pacientes en TD desarrollaron inhibidor y 0 de 31
que estaban en profilaxis no lo hicieron.
-Estudio español II: En un subgrupo de 20, con genotipo de alto riesgo,aparecieron
inhibidores en 0 de los 8 en profilaxis y en 11 de 12 en los de
tratamiento a demanda.
Nilsson IM. Transfus Med Rev. 1992;6:285-93.
Gouw SC. Blood. 2007;109:4648-54.
Santagostino E. Br J Haematol. 2005;130:422-7.
Morado M. Haemophilia. 2005;11:79-83.
PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES:
PROFILAXIS
- Estudio italiano: Santagostino demuestra una reducción del 70% del
riesgo de desarrollo de inhibidores en los pacientes
en profilaxis.
- Estudio CANAL: En él se incluyó a 366 de Europa y Canadá y la
incidencia en los niños en profilaxis reglada fue un
60% menor que los que estaban a demanda.
Nilsson IM. Transfus Med Rev. 1992;6:285-93.
Gouw SC. Blood. 2007;109:4648-54.
Santagostino E. Br J Haematol. 2005;130:422-7.
Morado M. Haemophilia. 2005;11:79-83.
PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES Y
SISTEMA INMUNE CENTRAL
AGRESIÓN Y SISTEMA INMUNE EN HEMOFILIA
En la HA la aparición de inhibidores en PUPs podría aumentarse si la
infusión de FVIII coincide con un SIC estimulado (vacunas., infecciones,
traumas, cirugía, hemorragias graves... ).

Por el contrario, la infusión de FVIII en profilaxis, no asociada a factores
de peligro que estimulen el SIC (“SIC dormido”) propiciaría que el paciente
HA pudiese hacerse tolerante al FVIII.

Matzinger P. Annu Rev Immunol 1994; 12: 991-1045
Van Dijk K. Haemophilia 2005; 11: 438-43
Van den Berg HM. J Thromb Haemost 2009; 7: (suppl. 1): 98-102
Coppola A. Haemophilia 2010; 16 (Suppl. 1): 13-19
PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES Y SISTEMA
INMUNE CENTRAL
Riesgo aparición inhibidores: Antes de 50-75 días exposición FVIII
Tolerancia
Sensibilización
Matzinger P. Annu Rev Immunol 1994; 12: 991-1045
PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES Y
SISTEMA INMUNE CENTRAL
OBJETIVO DE LA ESCUELA DE BREMEN (Kurnik)
Este modelo pretende minimizar la aparición de los inhibidores soslayando
la administración de factor VIII en aquellas situaciones que generan
alerta del sistema inmune (como pueden ser la cirugía, vacunaciones o las
infecciones) durante el periodo de alto riesgo de aparición de inhibidores, es
decir, hasta los 50-75 días/exposición de FVIII o, al menos, hasta las 20
días/exposición donde el riesgo es máximo
Kurnik K. Haemophilia. 2010; 16:256-62.
PREVENCION APARICIÓN INHIBIDORES Y
SISTEMA INMUNE CENTRAL
PROTOCOLO DE LA ESCUELA DE BREMEN
- Inicio: 25 UI/kg/semana tan pronto como se manifieste la
tendencia hemorrágica.
- Si ocurre hemartrosis: aumentar hasta 25 UI/kg/bisemanal
- Si ocurre nueva hemartrosis: aumentar hasta 25 UI/kg/trisemanal
Resultados: De los 26 PUPs sometidos a esta modalidad con profilaxis semanal
SOLO UNO (de bajo titulo) de ellos desarrolló inhibidor
INMUNOTOLERANCIA
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA MEJORAR
EFICACIA TRATAMIENTOS DE INMUNOTOLERANCIA
Factores que pueden influir en la eficacia de los ITI
Dosis de FVIII
Pacientes con título histórico <200 UB e inicio ITI con un
<10UB igual éxitos con dosis altas (≥ 200 UI/kg/día) o bajas
dosis (≤ 100 UI/kg/día)
•
• Pacientes con un título histórico >200 UB e inicio de la ITI
con >20 UB son más eficaces dosis ≥200 UI/kg/día.
Kroner BL.Vox Sang. 1999;77 Suppl 1:33-7:33-37.
Mariani G, Kroner B. Haematologica 2001;86:1186-93.
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA MEJORAR
EFICACIA TRATAMIENTOS DE INMUNOTOLERANCIA

ITI STUDY: Dosis altas (200 UI/kg/día) o bajas (50 UI/kg/trisemanal)

Igual eficacia en éxitos ITI

Éxito más rápido con dosis altas

Mayor incidencia hemorrágica en rama dosis bajas

Según este estudio se podría deducir que la rama dosis altas es más eficaz
Otra posibilidad sería utilizar dosis bajas de FVIII + FEIBA o rFVIIa
que sería una opción bastante más económica que las dosis altas de FVIII
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA MEJORAR
EFICACIA TRATAMIENTOS DE INMUNOTOLERANCIA
Factores que pueden influir en la eficacia de los ITI
•

El tipo de concentrado

Para iniciar la ITI se debe utilizar el mismo concentrado de FVIII que
desencadenó la aparición del inhibidor.

Algunas publicaciones han comunicado mejores resultados cuando se
emplean concentrados con alto contenido en FVW

Para tratamientos de rescate son más efectivos los concentrados con
alto contenido en FVW
Accesos venosos.

Infección de los AVC puede retrasar o incluso dificultar el éxito de ITI.
Kreuz W, Mentzer D, Auerswald G, Becker S, Joseph-Steiner J. Haemophilia 1996;2:19.
TRATAMIENTO INHIBIDORES
rFVIIa VS FEIBA
EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD: rFVIIa VS FEIBA
Estudio FENOC:

Compara rFVIIa vs FEIBA en hemofílicos con inhibidores > 2 años

2 ramas:
- 1ª Rama: una dosis de FEIBA 75-100 U/kg
- 2ª Rama: una o dos dosis de rFVIIa 90-120 g/kg

Eficacia similar (80-90 %) para ambos agentes

Disminución del dolor similar para ambos agentes
Astermark et al. Blood 2007; 109: 546-551
CCPA VERSUS rFVIIa

Variabilidad en la respuesta:
Entre individuos
 Entre episodios hemorrágicos

Fallos terapéuticos
Aumento de dosis (rFVIIa o FEIBA)
Cambio de producto
TTo combinado o secuencial
USO COMBINADO/SECUENCIAL CCPA Y rFVIIa

Uso combinado:

30-70 mg rFVIIa + 20-30 UI/Kg CCPA
Martinowitz et al, 2006

Uso secuencial:

CCPA
rFVIIa (1-3 dosis)
6 horas
Schneiderman et al, 2002, 2007
CCPA
2 horas
ESTRATEGIAS USO FEIBA o rFVIIa

Teitel et al, Haemophilia 2007; 1-8
Inicio tto FEIBA lo más pronto posible
Fracaso
Incremento dosis o frecuencia
Cambio a rFVIIa
Incremento dosis o frecuencia
Tratamiento combinado
Cambio estrategia de tto
PROFILAXIS EN HEMOFILICOS
CON INHIBIDORES
rFVIIa VS FEIBA
PROFILAXIS EN HEMOFILICOS CON INHIBIDORES



El FEIBA y el rFVIIa parecen eficaces para instaurar
tratamientos profiláctico en hemofílicos con inhibidores
Hay más experiencia acumulada con FEIBA
El rFVIIa es mejor opción para la profilaxis en aquellos
pacientes candidatos ITI ya que no produce respuesta
anamnésica
Gringeri et al Haemophilia 2009, 15,1327-1353
Carcao et al Haemophilia 2010, 16 (suppl.2) 16-23
PROFILAXIS EN HEMOFILICOS CON INHIBIDORES



El tratamiento profiláctico con FEIBA o rFVIIa también
estaría indicado durante la ITI y después si falla el
tratamiento.
Según Gringeri la profilaxis con FEIBA o rFVIIa debe ser
considera como una opción terapéutica normal en el
tratamiento de los hemofílicos con inhibidores.
Se requieren más estudios controlados para fijar criterios de
dosis y tratamiento en esta modalidad de tratamiento
Gringeri et al Haemophilia 2009, 15,1327-1353
Carcao et al Haemophilia 2010, 16 (suppl.2) 16-23
RESUMEN
CONCLUSIONES PROFILAXIS
• ¿Cuando se debe iniciar la profilaxis primaria?
Lo antes posible, tan pronto se detecte fenotipo hemorrágico



Profilaxis primaria: ¿De por vida?
 Niño
 Adolescente
 ¿Adulto?
Profilaxis secundaria: de por vida o pasajera
 A valorar individualmente
Profilaxis paciente edad avanzada
 Permite tratar diversas patologías de riesgo trombótico o
hemorrágico como a cualquier otro paciente sin hemofilia
Opinión personal profilaxis



Profilaxis primaria en HG: ¿De por vida? Sí, de por vida
 Niño
 Adolescente
 ¿Adulto? También en el adulto
Profilaxis secundaria en HG: ¿de por vida o pasajera?
 A valorar individualmente A todos HG con fenotipo sangrante
Profilaxis paciente edad avanzada
 Permite tratar diversas patologías de riesgo trombótico o
hemorrágica como a cualquier otro paciente sin hemofilia
La historia natural del hemofílico
grave tratado a demanda
conduce inevitablemente a la
artropatía avanzada y/o a la
invalidez.
La PP en el hemofílico grave
previene la artropatía y la PS
retrasa su evolución pero con un
incremento de coste económico
considerable.
CONTROVERSIAS ¿YA RESUELTAS?

¿Como se puede minimizar la aparición de inhibidores en PUPs?
Iniciando tempranamente la profilaxis pero con el SIC no estimulado
¿El origen del factor (Plasmático o Recombinante) influye en el riesgo
de desarrollar inhibidores en PUPs?



Pendiente Estudio SIPPET
¿Dosis altas o bajas en inmunotolerancia?

Retroceso relativo por suspensión ITI STUDY
Kurnick K. Haemophilia (2009) 1-7
ESTRATEGIAS DE FUTURO
Otras líneas en desarrollo pero todavía en
fase experimental muy preliminar como son:
• Factores VIII o IX de larga vida media
• El trasplante primario de hepatocitos
• La terapia celular para la artropatía hemofílica.
• Terapia génica