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SINDROME METABÓLICO
Dra Adriana Villarino
Médica Esp en Medicina Interna y Diabetología
Docente UNC
Responsable del Área de Diabetología de DAMIC
Historia:
• 1920: Dr.Kylin documenta conexión entre HTA,hiperglucemia y
gota.
• 1947: Dr. Vague elabora hipótesis en torno a adiposidad visceral.
• 1967: Avogaro et al: Associazione de iperlipemia,diabete mellito
e obesita di medio grado.
• 1980: Dra. Albrink publica en Lipids: “Intercorrelations among
plasma high density lipoprotein,obesity and triglycerides in a
normal population “.
• En 1977 Haller había publicado un artículo sobre los factores de
riesgo asociados a la hiperlipoproteinemia.
• 1988: Dr.Reaven: introduce el término síndrome X para definir la
asociación entre HTA, hiperlipemia y diabetes como causa de
ECV, ocasionados por resistencia a insulina e hiperinsulinismo.
EL INICIO
Gerald Reaven:
SINDROME X
Bantig Lecture (13th
IDF Congress-1988)
Glucemia e insulinemia tras la administración oral de
glucosa en pacientes con DM2 o con IGT y en controles
sanos
400
150
360
130
320
110
280
Glucemia 240
(mg/dL)
200
Insulinemia
90
(mU/mL)
70
50
160
30
120
80
0
1/2 1
2
Tiempo (h)
3
Tolerancia normal
Glucemia en ayunas 110-150 mg/dL
10
0
0
1/2
1
2
Tiempo (h)
3
Tolerancia alterada a la glucosa
Glucemia en ayunas >150 mg/dL
.
Reaven GM et al. Diabetologia 1977;13:201-206.
• La comunidad científica se entusiasma con el
hallazgo de un factor unificador subyacente,
predictivo de ECV, tanto fue así, que importantes
grupos presentaron sus diferentes versiones de este
Sindrome Metabólico
• Hasta 1998: síndrome X/síndrome de resistencia a la
insulina/síndrome plurimetabólico/Tétrada
mortal/síndrome metabólico.
• En 1998 la OMS y en 2001 el NCEP/ATP III dan sus
definiciones y consagran el término síndrome
metabólico
• Esto no terminó allí, surgieron nuevos y viejos
elementos que ampliaron aún mas este cluster
•
•
•
•
•
•
Proteína C Reactiva,
Hiperuricemia,
NAFL/NASH
Estados pro-trombóticos
S Apnea del sueño
Algunos tipos de Cánceres
• Como integrantes de este Sindrome
PCR:
 Factor de riesgo independiente de ECV
 Marcador de RI
PCR aumenta el valor predictivo de
SM
PCR no mejora el valor predictivo de
SM
• Ridker PM., Circulation 2003
• Rutter Mk., Circulation 2004
(14719 pacientes)
• Sattar N., Circulation 2003:
(6595 pacientes)
(3037 pacientes)
• Reilly MP., Circulation 2004 (840
pacientes)
PCR debería ser incluida en la definición de SM
Ridker PM., Circulation 2004
PREGUNTAS
• ¿ El riesgo cardiovascular de los pacientes con diagnóstico de
síndrome metabólico es mayor que la suma de los riesgos de
los factores individuales ?
•
¿ Aporta algo en la estimación del riesgo el añadido de que
sea un síndrome metabólico ?
•
¿ El diagnóstico de síndrome metabólico mejora la predicción
de riesgo de los sistemas habitualmente utilizados para
calcularlo ?
•
Sí, sólo por SM RR = 1,54 ( metaanálisis de Gami ) RR de 1,5
( post hoc 4 S ) RR de 1,4 ( post hoc AFCAPS/TexCAPS )
• No, el riesgo de SM no es mayor que la suma de sus partes.
( Sattar N et al. Circulation.2003/Dekker JM et alCirculation.2005
Golden SH et al.Diabetes.2002 )
•
No, el Framinghan score predice mejor el riesgo ( Wannamethee
et al. Arch Intern Med.2005 )
•
Ni sí, ni no. Con los componentes actuales no mejora al FRS pero
aporta si FRS<20% y dentro del mismo FRS el SM aporta más
riesgo ( McNeill AM et all. Diabetes care.2005 ) FRS S= 69% y 22%
de FP SM S= 55% y 22% de FP
Reaven GM.
Adhiere al informe conjunto
de ADA y EASD
1.
No rotular al paciente con el
término “SMet” ya que
No implica mayor riesgo que
sus componentes u otros
factores de riesgo de ECV.
2.
En adultos con cualquier factor
de riesgo importante para ECV,
se debería evaluar la presencia
de otros factores de riesgo
3.
No habría necesidad de un
diagnóstico de SM,
ni controversias sobre la mejor
definición,
ni confusiones en pacientes que
a pesar de tener gran riesgo de ECV,
no califican para el diagnóstico de
SM.
4.
5.
Sin embargo de lo que no podemos dejar
de hablar es del Mecanismo que subyace
a la mayoría de estos trastornos:
LA INSULINORESISTENCIA
Insulin resistance syndrome
Type 2 diabetes
Dyslipidemia
Hyperinsulinemia
Insulin
resistance
IGT
Central
obesity
Atherosclerosis
Hypertension
• A nivel hormonal, los tejidos blanco controlan la
secreción de forma directa determinando el nivel de
estímulos positivos y negativos.
Las
concentraciones
circulantes de los
sustratos
retroalimentan las
señales a la
célula beta
• La compuerta de la sensibilidad es provista por los
receptores de insulina situados sobre los tejidos blanco (y
sobre la célula beta misma)
• la resistencia a la insulina es una reducción de la
sensibilidad de captación de la glucosa a la estimulación
de insulina percibida por la célula b a través de los niveles
plasmáticos elevados de glucosa.
• Lo más común es que la
resistencia celular de la vía de la
glucosa sea causada por un mal
funcionamiento de la
maquinaria de transmisión de
señales. Los diversos efectores
de insulina son, al menos en
parte, independientes unos de
otros.
• En consecuencia, la resistencia
celular a la insulina puede ser
de cualquier grado y suele ser
incompleta, o específica de una
ruta.
La resistencia en la vía de la glucosa refuerza la señal de insulina a
otras rutas en virtud de una estimulación de la actividad de las
células beta.
Eckel y col., Lancet 365: 1415, 2005
• La implicación fisiopatológica de este fenómeno es que, en
los estados insulinorresistentes, cualquier anomalía que se
encuentre asociada con un metabolismo defectuoso de la
glucosa (por ejemplo, dislipidemia, hipertensión arterial,
hipercoagulación de origen plaquetario o cambios
protrombóticos) puede ser el resultado bien sea de la
resistencia misma a la insulina o bien de los efectos crónicos
de la hiperinsulinemia acompañante.
• Este es el origen del síndrome de
resistencia a la insulina.
Dislipemia Aterogénica
• Las características principales de la dislipemia
aterogénica son altos niveles de TG del plasma,
los niveles bajos de colesterol HDL y el incremento
de las partículas de LDL pequeñas y densas
• La Resistencia a la insulina y la obesidad visceral se
asocian con Dislipidemia aterogénica
(Semenkovich, 2006).
La Insulina interviene en el MTB de los
LÍPIDOS por distintas acciones:
1. Inhibe LIPÓLISIS en el tejido graso
2. Reduce la producción de Apo B (VLDL)
3. Regula el clearence de VLDL por su efecto
sobre LPL
La Resistencia a la insulina conduce a dislipidemia aterogénica de
varias maneras:
Lipólisis
Adaptado de Lewis y col., Endocrine Reviews, 2002
• Así, hipertrigliceridemia en la IR es consecuencia
tanto de un aumento en la producción de VLDL y
una disminución de su aclaramiento
• Las VLDL se metabolizan a lipoproteínas
remanentes y LDL pequeñas y densas, y ambas
pueden promover la formación de ateroma.
• Los TG de las VLDL son transferidos a las HDL por la CETP
en intercambio por esteres de colesterol resultando en
HDL enriquecidas de TG; y VLDL enriquecidas con EC .
• Esas HDL enriquecidas con TG son mejor sustrato para la
LH (lipasa hepática) siendo quitadas rápidamente de la
circulación y como consecuencia habrá menos partículas
de HDL que hagan el transporte reverso de colesterol
Adaptado de Golay et al.
A concentraciones plasmáticas de glucosa
B concentraciones de AGL
C Insulinemia , en respuesta al desayuno y almuerzo en sujetos NO diabéticos (círculos vacíos)
y en Diabéticos tipo 2 (círculos llenos)
La obesidad es un trastorno metabólico,
porque el tejido adiposo es:
1. Limitación de la Adipogénesis
2. Alteración oxidativa de las grasas
2. Alteración oxidativa de las grasas
2. Alteración oxidativa de las grasas
3. Respuesta adipocitaria anormal a la Insulina
4.Ubicación adiposa específica
4.Ubicación adiposa específica
4.Ubicación adiposa específica
4.Ubicación adiposa específica
Asociación recíproca entre
la sensibilidad a la insulina
y la acumulación
intramiocelular de lípidos
en pacientes delgados,
pacientes con obesidad
morbosa y pacientes con
obesidad mórbida que
bajaron de peso gracias a
dieta hipocalórica o cirugía
bariátrica
MLG: masa libre de grasa. (Adaptado de Greco et al.)
5.Modificaciones en la elaboración de sustancias por el
adipocito
5.Modificaciones en la elaboración de sustancias por el
adipocito
6.Inflamación leve
6.Inflamación leve
El riesgo de enfermedad cardiovascular se incrementa
conforme aumenta la resistencia a la insulina
Qt 5
Qt 4
Qt 3
Qt 2
0
1
3
4
2
Odds ratio
Riesgo cardiovascular estimado para 8 años
5
Quintiles de HOMA-IR ajustados para edad, sexo, raza,LDL, triglicéridos, presión sistólica,
tabaquismo, consumo de alcohol, índice cintura-cadera, tiempo de ejercicio.
Hanley AJ, Williams K, Stern MP, et al. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease: the San
Antonio heart study. Diabetes Care 2002; 25:1177–1184.
Resistencia a la insulina y presión arterial.
•
•
•
•
La gráfica ilustra la significativa relación
inversa entre la presión arterial media y la
sensibilidad a la insulina en 450 sujetos no
diabéticos pertenecientes a la cohorte del
European Group for the Study of Insulin
Resistance.
Las líneas de regresión han sido ajustadas
por género y edad y trazadas a través del
rango observado de sensibilidad a la
insulina.
La línea punteada es un umbral arbitrario
para la hipertensión clínica.
La obesidad y la resistencia a la
insulina trabajan juntas para
elevar la presión arterial
Ferrannini E, Natali A, Capaldo B, et al.: Insulin resistance, hyperinsulinemia, and blood pressure. Role of age and
obesity. Hypertension 1997, 30:1144–1149.
CELULAS ADIPOSAS e
HIPERTENSION
GRASA
VISCERAL
Portal
AGL
 Clearance
Hepatico
insulina
Vaso
Constriccion
Angiotensinogeno
 Insulina
Plasmatica
Reabsorción
Renal Na+
Angiotensina II
Angiotensina I
HIPERTENSIÓN
Bray GA. Contemp Diagn Obes. 1998.
Historia natural de la RI y
la DM 2
1er defecto
bioquímico
subyacente
Nigro, Endo Rev 2006
PREDIABETES
• Estadío intermedio entre la tolerancia normal a la
glucosa y la diabetes tipo 2.
• Riesgo relativamente alto de desarrollar DIABETES y
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR ATEROSCLEROTICA
clínicamente significativa.
• Se asocia a obesidad (especialmente abdominal o
visceral), dislipidemia con valores elevados de TG o
bajos de HDL Colesterol, e hipertensión.
Prediabetes: IFG, IGT, Increased A1C
Categories of increased risk for diabetes (prediabetes)*
FPG 100–125 mg/dL (5.6–6.9 mmol/L): IFG
OR
2-h plasma glucose in the 75-g OGTT
140–199 mg/dL (7.8–11.0 mmol/L): IGT
OR
A1C 5.7–6.4%
*For all three tests, risk is continuous, extending below the lower limit of a range and becoming disproportionately greater at
higher ends of the range.
ADA. I. Classification and Diagnosis. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S13. Table 3.
PREDIABETES
• Incluye la GAA y la TGA, y si bien suelen asociarse,
tendrían mecanismos fisiopatológicos diferentes.
• TGA: predictor más importante de complicaciones
macrovasculares que GAA. Estudios como DECODE,
DECODA, Funagata mostraron que la mortalidad CV
en TDG era cercana a la de personas con Diabetes 2 y
mucho mayor que aquellos con GAA.
• La HbA1c es también un fuerte predictor de
evolución a diabetes y eventos cardiovasculares
(valores entre 5.7% y 6.4%).
• La IR esta presente en TGA aún antes de cualquier
anormalidad en la tolerancia a la glucosa y es un
factor de riesgo independiente para ECV.
• Dado que prediabetes (TGA- GAA) y diabetes
presentan un continuo de DISGLUCEMIA Y RIESGO
CARDIOVASCULAR, los mismos principios que aplican
a la evaluación y tratamiento de diabetes tipo 2
deberían aplicarse al estadío de PREDIABETES.
PREDIABETES
• Glucemia alterada en
ayunas:
-Valores entre 110 a 125 mg/dl
en ayunas, pero inferior a
140mg/dl a las 2 hs. post
carga en POTG.
- Presentan moderada
insulinoresistencia en el
hígado, deterioro de la
primera fase de secreción de
la I. e insulinosensibilidad en
el músculo normal o cercano
a ella.
• Tolerancia disminuida a
la glucosa:
- Valor de glucosa en
ayunas < 110 mg/dl
- Valor a las 2 horas post
POTG entre 140mg/dl y
199 mg/dl.
- Presentan IR moderada a
severa en músculo y
deterioro de la primera y
segunda fase de
secreción de insulina.
La pandemia de la la inactividad física: una acción mundial para
la salud pública
Kohl, Craig, Lambert, Inoue, Alkandari, Leetongin, Kahlmeier
para el Grupo de trabajo de actividad Física The Lancet
• La inactividad física es la cuarta causa de muerte en el mundo. Hemos
resumimos los actuales esfuerzos mundiales para contrarrestar este
problema y señalar el camino a seguir para hacer frente a la pandemia de
la inactividad física.
• Aunque la evidencia de los beneficios de la actividad física para la salud
ha estado disponible desde la década de 1950, la promoción para mejorar
la salud de la población se ha quedado atrás en relación con la evidencia
disponible y sólo recientemente ha desarrollado una infraestructura de
identificación, incluidos los esfuerzos en la planificación, la política, el
liderazgo y la promoción, la capacitación de trabajadores y el desarrollo,
monitoreo y vigilancia. Las razones de este comienzo tardío son múltiples,
multifactoriales y complejos………………
The Lancet, Volume 380, Issue 9838, Pages 294 - 305, 21 July 2012
Effect of physical inactivity on major non-communicable diseases
worldwide: an analysis of burden of disease and life expectancy
Lee, Shiroma, Lobelo , Puska , Blair , Katzmarzyk, for the Series Working Lancet Group
Activity Physical
• Hay fuerte evidencia que muestra que la inactividad física aumenta el
riesgo de varias condiciones adversas para la salud, incluyendo, las
principales enfermedades no transmisibles como la enfermedad cardiaca
coronaria, la diabetes tipo 2 , el cáncer de mama y de colon, y acorta la
esperanza de vida.
• Debido a que gran parte de la población mundial está inactiva, esta
asociación presenta un importante problema de salud pública.
• El objetivo fue cuantificar el efecto de la inactividad física sobre las
principales enfermedades no transmisibles mediante la estimación de
cómo la enfermedad podría evitarse si las personas inactivas se
convirtieran en activas y para estimar la ganancia en esperanza de vida al
nivel de la población ............
•
•
•
•
•
Los resultados
A nivel mundial, se estima que la inactividad física es causa del 6% (desde el
3,2% en el sudeste de Asia hasta el 7,8% en la región del Mediterráneo
oriental) de la carga de morbilidad por cardiopatía coronaria, el 7% (3,9 -9 · 6)
la diabetes tipo 2, el 10% (5.6 -14 · 1) de cáncer de mama, y el 10% (5.7 -13 ·
8) de cáncer de colon.
La inactividad hizo que el 9% (rango 5.1 -12 · 5) de la mortalidad prematura,
o sea más de 5,3 millones de los 57 millones de muertes se produjeran en
todo el mundo en 2008. Si la inactividad no fuera eliminada, pero
disminuyera en lugar de un 10% o 25%, más de 533 000 y 1,3 millones más de
muertes se podrían evitar cada año, respectivamente. Se estimó que la
eliminación de la inactividad física podría aumentar la esperanza de vida de la
población mundial en un 0,68 (rango de 0.41 - 0·95) años.
interpretación
La inactividad física tiene un efecto de salud a nivel mundial. La disminución o
eliminación de este comportamiento no saludable puede mejorar la salud
considerablemente.
The Lancet, Volume 380, Issue 9838, Pages 219 - 229, 21 July 2012Published Online: 18
July 2012
Tratamiento
• No difiere del de sus partes. Importante cambios
estilo de vida.
• Tratamiento fisiopatológicos:
–
–
–
–
–
–
Rosiglitazona
Pioglitazona y metformina: beneficio marginal.
Rimonabant
Sibutramina
Muraglitazar y tesaglitazar ( agonistas PPARα/γ )
Torcetrapip ( inhibidor CETP )
EJERCICIO y
PRODUCCION - DEGRADACION DE
LIPOPROTEINAS
Principales vías metabólicas
durante el ejercicio
NEJM, 2000. 343(9): 632
Hipertensión/control de la presión arterial.
Detección y diagnóstico
•
•
•
•
•
•
•
•
Se debe medir la presión arterial en cada visita del paciente diabético. A los pacientes con presión
sistólica ≥130 mm Hg o presión diastólica ≥80 mm Hg se los debe volver a controlar otro día. Si
estos valores se repiten se confirma el diagnóstico de hipertensión arterial. (C)
Objetivos
Para la mayoría de los diabéticos, el objetivo apropiado de presión arterial sistólica es <130 mm Hg.
(C), Sobre la base de las características del paciente y la respuesta al tratamiento, los objetivos
pueden ser más elevados o más bajos.(B)
La presión diastólica objetivo en los diabéticos es <80 mm Hg. (B)
Tratamiento
Los pacientes con una presión sistólica de 120 a 129 mm Hg o una presión diastólica de 80 a 89 mm
Hg pueden ser tratados solamente con la modificación del estilo de vida durante un máximo de 3
meses y luego, si no se alcanza el objetivo, se puede iniciar el tratamiento farmacológico. (E)
Los pacientes con hipertensión más grave (presión sistólica ≥140 mm Hg o presión diastólica ≥90
mm Hg) en el momento del diagnóstico o en el seguimiento deben recibir tratamiento
farmacológico, además de la modificación del estilo de vida. (A)
El tratamiento para la hipertensión consiste en el estilo de vida y la pérdida de peso cuando hay
sobrepeso; el patrón de dieta DASH incluye la reducción del sodio y el aumento de la ingesta de
potasio; la reducción del consumo de alcohol y el aumento de la actividad física. (B)
• Los pacientes con diabetes e hipertensión deben ser tratados
farmacológicamente con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina
(IECA) o un antagonista de los receptores de angiotensina (ARA).
• Ante la intolerancia a uno de ellos puede sustituirse por el otro. (C)
• Para alcanzar los objetivos de la presión arterial generalmente se requiere el
tratamiento con varios medicamentos (2 o más agentes en su dosis máxima). (B)
• Administrar 1 o más antihipertensivos a la hora de acostarse. (A)
• Si se utilizan IECA, ARA II o diuréticos, se debe monitorear la función renal y el
nivel de potasio sérico. (E)
• En las embarazadas con diabetes e hipertensión crónica, se sugiere un objetivo
de presión arterial de 110-129/65-79 mm Hg para evitar el deterioro de la salud
materna a largo plazo y minimizar el retardo del crecimiento fetal. Los IECA y los
ARA están contraindicados durante el embarazo. (E)
Cardiovascular Disease (CVD) in
Individuals with Diabetes
•
Las ECV son la principal causa de
morbimortalidad de las personas con
diabetes
• Common conditions coexisting
with type 2 diabetes (e.g.,
hypertension, dyslipidemia) are
clear risk factors for CVD
•
Condiciones frecuentes que conviven
con la diabetes tipo 2 (por ejemplo,
hipertensión, dislipidemia) son claros
factores de riesgo de ECV
• Diabetes itself confers
independent risk
•
La diabetes en sí confiere un riesgo
independiente
•
Se observan beneficios cuando los F
de R son controlados para prevenir
y/o enlentecer la ECV en personas
con diabetes
• CVD is the major cause of
morbidity, mortality for those
with diabetes
• Benefits observed when
individual cardiovascular risk
factors are controlled to
prevent/slow CVD in people with
diabetes
ADA. VI. Prevention, Management of Complications. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S28.
Recommendations: Glycemic, Blood Pressure, Lipid
Control in Adults
A1C
<7.0%*
Blood pressure
<130/80 mmHg†
Lipids
LDL cholesterol
<100 mg/dL (<2.6
mmol/L)‡
*More or less stringent glycemic goals may be appropriate for individual patients. Goals should be individualized based on:
duration of diabetes, age/life expectancy, comorbid conditions, known CVD or advanced microvascular complications,
hypoglycemia unawareness, and individual patient considerations.
†Based on patient characteristics and response to therapy, higher or lower systolic blood pressure targets may be appropriate.
‡In individuals with overt CVD, a lower LDL cholesterol goal of <70 mg/dL (1.8 mmol/L), using a high dose of statin, is an option.
ADA. VI. Prevention, Management of Complications. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S32. Table 11.
Recommendations:
Antiplatelet Agents (2)
• Aspirin should not be recommended for CVD
prevention for adults with diabetes at low CVD risk,
since potential adverse effects from bleeding likely
offset potential benefits (C)
• 10-year CVD risk <5%: men <50 and women <60 years of
age with no major additional CVD risk factors
• In patients in these age groups with multiple other
risk factors (10-year risk
5–10%), clinical judgment is required (E)
ADA. VI. Prevention, Management of Complications. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S32.
Recommendations:
Antiplatelet Agents (3)
• Use aspirin therapy (75–162 mg/day)
– Secondary prevention strategy in those with diabetes with
a history of CVD (A)
• For patients with CVD and documented aspirin allergy
– Clopidogrel (75 mg/day) should be used (B)
• Combination therapy with ASA (75–162 mg/day) and
clopidogrel (75 mg/day)
– Reasonable for up to a year after an acute coronary
syndrome (B)
ADA. VI. Prevention, Management of Complications. Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S32.
The Diabetes Epidemic: Global
Projections, 2010–2030
IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011
CONCLUSIONES 1 SMet
•Criterios ambiguos o incompletos
•Demasiadas definiciones
•Umbrales de anormalidad diferentes
•No debería aparecer la diabetes ni la ECV
• La insulinoresistencia como causa unificadora
•Criterios de inclusión/exclusión de factores de riesgo
•El riesgo vascular del conjunto del síndrome no supera al de sus
partes por separado
•El tratamiento del síndrome no difiere del de cada uno de sus
componentes
•La utilidad clínica de diagnosticar el síndrome no está clara
CONCLUSIONES 2
• Elevar el nivel de alerta de la comunidad médica ante
un perfil clínico común
• Facilidad definición ATP III
• Impulsar la valoración global del riesgo
• Impulsar la investigación clínica
• Señalar el problema de salud pública que supone el
sobrepeso centrípeto asociado a malos hábitos
alimenticios y sedentarismo.