Download Oxidación enzimática del ácido homogentísico y la formación del

Liliana del Rocío Martínez Vázquez
 Qué es…?
 Historia…
 Biosíntesis…
 Características Clínicas:
1. Cambios Urinarios
2. Ocronosis
3. Artritis
 Otros trastornos…
 Caso Clínico…
 Bibliografía…
La Alcaptonuria es un trastorno autosómico recesivo del metabolismo,
en el cuál el ácido homogentísico, un producto intermediario en el
metabolismo de la fenilalanina y la tirosina, no pude llegar a ser
metabolizado, por lo tanto se acumula y es excretado en la orina.
Este defecto metabólico causa una triada característica:
Aciduria homogentísica
Ocronosis
Artritis
La causa de este trastorno es una falta constitucional de la enzima
oxidasa del ácido homogentísico; la cuál normalmente existe en el
hígado y el riñón.
- En1500 a.C. Una momia Egipcia mostró características en rayos X,
de Alcaptonuria: calcificación de un disco intervertebral y estrechez de
la cadera y las rodillas. Además, el pigmento obtenido de la cadera,
hace referencia a el obtenido por oxidación del ácido homogentísico.
- El primer paciente diagnosticado fue hecho por Boedeker en el año
de 1859, el precipitó el ácido homogentísico de la orina alcaptonúrica,
y dio el nombre de Alcaptonuria a este trastorno.
- Wolkow y Baumann identificaron el ácido 2,5-dihidroxifenilacético; y
le dieron el nombre de ácido homogentísico.
- En 1891, Wolkow y Baumann demostraron que la alimentación extra
de tirosina o una dieta alta en proteínas provoca el ascenso de ácido
homogentísico excretado en pacientes con alcaptonuria.
-Beadle y Tatum llegaron a la
conclusión de que un singular defecto
genético es correlacionado con un
cierre metabólico en una reacción
enzimática.
- En 1909, Garrod escribió el probable
defecto en la alcaptonuria, afirmando
que el rompimiento del anillo
bencénico en el metabolismo normal
es trabajo de una enzima especial, que
en la alcaptonuria congénita falta.
Sugiriendo el hígado como el principal
sitio de cambio.
 Casi el 100% de los pacientes con
alcaptonuria presentan mutaciones en el
gen HGO localizado en el brazo largo
del cromosoma 3 (3q21-q23), y
muestran una gran variedad alélica.
Homogentisate
1,2 dioxygenase
 En la actualidad se han caracterizado
mas de 40 mutaciones diferentes.
 Orina café oscura después de
exponerse al ambiente.
 Los
factores
que
podrían
favorecer a un rápido oscurecimiento
de la orina son la excreción de una
orina
alcalina
y
una
baja
concentración de vitamina C, así
como otros agentes reducidos
usualmente presentes en la orina.
Esto debido a que la vitamina C,
protege al ácido homogentísico
contra la oxidación.
 Un paciente excreta alrededor de
7g de ácido homogentísico por día.
La ocronosis es un trastorno caracterizado por el depósito de un
pigmento marrón-negruzco en el tejido conectivo y en el cartílago,
como resultado de la acumulación de ácido homogentísico.
En 1866, Virchow describió una pigmentación generalizada en el tejido
conectivo de un hombre de 67 años; el color de dicho pigmento era de
gris a azul oscuro, pero microscópicamente ocre, por lo que se le llamo
ocronosis a esta condición.
Generalmente, el primer cambio que se presenta es una ligera
pigmentación de las escleróticas o los oídos.
 La pigmentación del ojo usualmente es encontrada sobre la mitad
entre la córnea y el canto interno y externo; en el sitio donde se insertan
los músculos rectos.
 Una pigmentación más difusa puede implicar la conjuntiva y la córnea.
 Una coloración morena, corresponde
a la extensión del pigmento bajo los
tendones; la cual puede ser vista a
través de la piel, sobre las manos.
 La pigmentación aparece con la
transpiración, por lo que la piel puede
presentar una descoloración parduzca
en la región de las axilas y los genitales.
 En los pacientes ancianos estas
manchas suelen ser muy llamativas, de
color carbón, apareciendo en múltiples
áreas cartilaginosas, entre ellas: el
costal, laríngeo y cartílago traqueal.
 Esta pigmentación también se
encuentra presente en el tejido fibroso,
fibrocartílago, tendones y ligamentos. Y
menormente en el endocardio, la capa
íntima de las venas, en órganos como el
riñón y el pulmón, y en la epidermis.
 Exámenes microscópicos, muestran que el pigmento es depositado
intercelular e intracelularmente y puede ser granular u homogéneo.
 El pigmento depositado en la ocronosis es un polímero derivado del
ácido homogentísico, pero su estructura química no ha sido determinada.
Oxidación enzimática del ácido homogentísico y la formación del pigmento
ocronótico en el tejido conectivo de los pacientes con alcaptonuria.
DIETARY PROTEIN
100g of protein = 4g of Phenylalanine/3g of Tyrosine
MALEYLACETOACETATE
TYROSINE
Homogentisic acid 1,2 dioxygenase (HGD) deficiency
BLOCK IN ALKAPTONURIA
(0)
HOMOGENTISIC
ACID
HO
HGA
POLYPHENOL
OXIDASE
(CU++)
OH
CH2COOH
PHYSICAL
BONDING
CONNECTIVE
2 (0)
BENZOQUINONE
HGA
ACETIC ACID POLYPHENOL
POLYMER
(Ochronotic
Pigment)
OXIDASE
(CU++)
o=
o=
=o
CH2COOH
=o
CH2COOH
CHEMICAL
BONDING
TISSUE MACROMOLECULES
n
 La piel y cartílago contienen una enzima llamada polifenol oxidasa del
ácido homogentísico, la cual cataliza la oxidación del ácido homogentísico
para el pigmento ocronótico.
 Las polifenol oxidasas son enzimas que catalizan una reacción que
transforma o-difenoles en o-quinonas. Las o-quinonas son muy reactivas y
atacan a una gran variedad de componentes celulares, favoreciendo la
formación de polímeros negro-marrón. Éstos polímeros son los
responsables del oscurecimiento de tejidos vegetales cuando se dañan
físicamente.
La artritis es la inflamación de las
articulaciones, caracterizada por dolor
y tumefacción.
 Los síntomas que se presentan de
manera temprana, incluyen cierto grado
de limitación en el movimiento de la
cadera, las rodillas y ocasionalmente los
hombros.
 Conforme avanza, puede existir una
marcada limitación en el movimiento, así
como
anquilosis
de
la
región
lumbosacra.
 Datos patognomónicos:
- Degeneración de los discos intervertebrales de la espina lumbar, con un
estrechamiento del espacio, así como una densa calcificación.
- Esto acompañado de cierto grado de fusión de los cuerpos vertebrales.
- A diferencia de la espondilitis reumatoide, existe una mínima calcificación
de los ligamentos intervertebrales.
 Calcificación del cartílago auricular.
 Depósitos de calcio en los tendones
musculares.
 Los depósitos de la pigmentación
producen que el cartílago se debilite y
eventualmente se fragmente.
 Se ha propuesto que el pigmento
presente en el tejido conectivo actúa
como un químico irritante que acelera
el proceso degenerativo en el
cartílago.
 Trastornos Cardiacos:
- Valvulits Mitral y aórtica
- Aneurisma aórtico
- Aneurisma del ventrículo izquierdo
- Arteriosclerosis en las válvulas cardiacas
 Ruptura de discos invertebrales
 Prostatitis
 Piedras en la próstata
 Cálculos renales
 Nefrocalcinosis
 Nefrosis Ocronótica
 Policitemia
Barba César Brandon Simon
Laboratoriales:
- Dinitrofenilhidrazina..…… Huellas
- Ac. Homogentísico……… Positivo
- C. Cetónicos ……………. Positivo
- Albúmina ……………….. Huellas
Peso: 5,700 Kg
Edad: 1 año 5 meses
The Metabolic and Molecular bases of Inherited disease
Vol. 1 7ª Edición. International Edition
Charles R. Scriver, Arthur L. Beaudet, William S. Sly, David Valle.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=203500
http://www.imbiomed.com.mx/1/1/articulos.php?method=showDetail&id_artic
ulo=13211&id_seccion=95&id_ejemplar=1355&id_revista=17
http://www.healthbasis.com/Spanish%20Health%20Illustrated%20Encyclope
dia/5/001200.htm
http://www.paraqueestesbien.com/hombre/torax/rinon/rinon45.htm
http://www.alkaptonuria.info/en/home.php