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SAS ® en la industria
farmacéutica
Septiembre de 2011
Ferran Chuecos
Almirall
Statistical Programmer
SAS en la industria farmacéutica
SAS en el análisis de datos en un desarrollo farmacéutico
Índice
• Gestión de datos
• Desarrollo farmacéutico
– CDISC
– Manipulación de datos
– Análisis de datos
• ‘Business Analytics and
Business Inteligence’
SAS ® en la industria farmacéutica
Gestión de
datos
B.A. & B.I.
Desarrollo
farmacéutico
2
Gestión de datos
¿Qué es la gestión de datos?
• Definición de los formatos de los datos
• Diseño de las bases de datos clínicas
• Gestión e informatización de los datos de los
ensayos clínicos y proyectos de desarrollo clínico
para el análisis de los mismos
• Optimización de los Sistemas de Información de
Gestión de Datos, SGID (DBMS), como son
Clinitrial, Oracle Clinica, eDM, SAS…
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Gestión de los datos de los ensayos clínicos
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Sistemas de Información de Gestión de Datos
(SGID / DBMS)
• Definición: is a software package with computer
programs that control the creation, maintenance, and
the use of a database. It allows organizations to
conveniently develop databases for various
applications by database administrators (DBAs) and
other specialists. (wikipedia)
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Sistemas de Información de Gestión de Datos
(SGID / DBMS)
• Componentes de un DBMS:
– Motor: mantiene la integridad de los subsistemas
– Definición: de la base de datos
– Manipulación: cambios en la base datos (añadir, borrar,
modificar…)
– Generación de aplicaciones: rutinas de programación para
permitir realizar tareas sobre la base de datos (entrada de
datos)
– Administración: manejo de la seguridad de la base de datos
• Ejemplos: Clintrial, Oracle Clinica,…
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¿SAS como DBMS?
• De manera directa (poco recomendable)
• Utilizando el DBMS engine for SAS
– SAS ACCESS to ORACLE
– Software específico para llevar a cabo la gestión de datos
• A través de SAS Enterprise Guide
Directa
DBMS
Enterprise
Guide
Engine
Definición
Manipulación
Aplicaciones
Administración
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¡SAS como DBMS!
Ejemplo de ETL studio
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Desarrollo farmacéutico
Funciones del SAS en un desarrollo clínico
• Manipular y analizar los datos clínicos en los
ensayos / desarrollos clínicos de manera eficiente y
eficaz
–
–
–
–
Informe final
Análisis OnGoing
Integración de estudios
…
• Creación de bases de datos de análisis cumpliendo
estándares internacionales listas para la sumisión de
una molécula a la par que los resultados.
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¿Por qué SAS?
Opinión
SAS dice
• Recomendado por las
autoridades
• Potencia
• ‘User-friendly’
• Is the de facto industry
standard for clinical data
analysis and reporting in the
life sciences industry.
• For more than 34 years, life
sciences companies have
used SAS to derive greater
insight from information.
• Has been a CDISC member
and a leader in the definition
and implementation of
CDISC standards since
2000.
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Manipulación de los datos clínicos
Base de datos clínica
(Raw Data)
• Conforme a su metadata
• Datos originales
• Limpia
• Integrable para la unión de
estudios
•…
… pero… ¿dónde están
los pacientes con
sobrepeso?
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Manipulación de los datos clínicos
Base de datos de análisis (Derived Data, SDTM, ADaMs)
• Conforme a su metadata (y a la de CDISC)  paneles independientes
• Datos originales y derivados (ya tenemos a los pacientes con
sobrepeso)
• Sin errores de programación (validación)
• Integrable para el análisis conjunto de diferentes estudios
• Lista para enviarse a las autoridades
SAS ®
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•…
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CDISC
SAS en el cumplimiento CDISC
CDISC (Clinical Data Interchange Standards
Consortium
Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC) is a nonprofit organization, whose mission is "to develop and support
global, platform-independent data standards that enable
information system interoperability to improve medical research
and related areas of health-care". Their main project, the
described data standard, bears the same name. The data
standards are defined as a series of Models, which can be
expressed using an underlying electronic format. The preferred
electronic format is XML, using the Operational Data Model (ODM)
as a base XML Schema.
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SAS en el cumplimiento CDISC
Modelos CDISC obligatorios para una sumisión
en USA
• SDTM: Submission Data Tabulation Model
• ADaM: Analysis Data Model
Otros modelos
• ODM: Operation Data Model
• LAB: LAboratory Data Model
•…
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SAS en el cumplimiento CDISC
Ayudas SAS para el cumplimiento CDISC
• SAS está orientado a su cumplimiento (SAS CDISC member
since 1997)
• PROC CDISC creado especialmente para la revisión de la base
de datos
•Metadata
•Valores y formato de las variables
•Valores y formato de las etiquetas
•…
• Herramientas como SAS Clinical Data Integration
incorporan métodos para el control de los modelos
CDISC
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Manipulación de los datos
SAS en la manipulación de datos
•Siempre traduciendo decisiones tomadas por el
Estadístico y/o Clínico responsables del estudio o del
proyecto y que deben estar reflejadas de manera precisa
(sin llevar a dudas de interpretación) en el protocolo o en el
Plan de Análisis Estadístico.
•No hablamos de Gestión de Datos sino de manipulación.
•El caso del sobrepeso:
Clasificación en función del IMC en obesos, preobesos, peso adecuado faltos de peso.
•No hay herramientas propias especificas.
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SAS en la manipulación de datos
Una de SAS ®
•Input / put function
•Reconversión de variables a texto (SDTM dixit) o a numérica
subjid=put(patno,$4.)
•Data step
•Creación de nuevas variables (cambio respecto al basal,
AUCs mediante la regla trapezoidal hasta scores
inimaginables de cuestionarios)
dif=result-bas;
•Imputación de datos missing (interpolación lineal)
result.=before + (after - before )*(timing - timebefore ) /
(timeafter - timebefore );
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SAS en la manipulación de datos
Otra de SAS ®
•If… then function
•Categorización de variables continuas (el sobrepeso)
if . < bmi < 18.5 then bmi_grn=1;
•Creación de nuevas variables
if contact='YES' and stucomp='YES' then stucomp2='YES';
•Imputación de datos missing (LOCF)
if v4=. then v4=v3;
•Selección de registros para el análisis (eliminación de
visitas no planeadas)
if visitno<9
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SAS en la manipulación de datos
Y otra de SAS ®
•proc sql
•Seleccionar registros para el análisis (eliminación de
visitas repetidas)
proc sql;
create table new as select *, min as anavisit
from old;
quit;
•Cálculo de nuevas variables (media de dos registros)
proc sql;
create table new as select *, mean (res) as res2
from old;
quit;
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SAS en la manipulación de datos
Y la última de SAS ® (podríamos poner muuuuuchas más)
•do while
•Conteo de acontecimientos mientras dura la fase
experimental
%do %while(contador. ne 0);
* Select onset;
proc sql;
create table onset as select pid, min(day) as dia
…
•retain
•Conteo de días seguidos con un acontecimiento
retain oldpid 'LAS34273.34.0163.XX' cum 0;
if oldpid ne pid then do;
oldpid=pid;
if dif>=9 then cum=1; else cum=0;
end;
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Análisis de los datos
SAS en el análisis de datos
•Siempre traduciendo decisiones tomadas por el
Estadístico y/o Clínico responsables del estudio o del
proyecto y que deben estar reflejadas de manera precisa
(sin llevar a dudas de interpretación) en el protocolo o en el
Plan de Análisis Estadístico.
•Cambio del ‘change from en baseline’ en el trough FEV1
después de 12 semanas de tratamiento con él fármaco A
comparado a Placebo
•Hay herramientas propias especificas (JReview, Enterprise
Guide)
•El código SAS debe ser preparado para la sumisión.
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SAS en el análisis de datos
Una de SAS ®
•proc means / univariate
Análisis descriptivos de variables contínuas (edad, peso,…)
proc means data=&enter.;
var &var.;
by &paramete.;
run;
•proc freq
Análisis descriptivos de variables categóricas (sexo,
raza,…)
proc freq data=&enter.2;
by &paramete.;
tables &var.2*tr1 / missprint;
run;
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SAS en el análisis de datos
Otra de SAS ®
•proc sql
Conteo de acontecimientos adversos, sujetos enrolados,…
proc sql;
create table nombre as
select count(*) as num3, tr1, trd1
from demogv
group by tr1, trd1;
quit;
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SAS en el análisis de datos
Y otra de SAS ®
•proc mixed
•Modelos mixtos para medidas repetidas
proc mixed data=mrmm;
by paramet;
class tr1 pid visitno sex;
model orres=orbas tr1 visitno tr1*visitno age sex / cl
ddfm=satterth;
repeated visitno / subject=pid(tr1) type=un;
lsmeans tr1*visitno / diff cl pdiff;
run;
•ANCOVAs (variables continuas ajustadas por factores)
proc mixed data=enter;
class tr1 &factor.;
model &var.=&basal. tr1 &factor. / s cl
ddfm=satterth;
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lsmeans tr1 / diff cl pdiff;
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SAS en el análisis de datos
Y otra de SAS ®
•proc tphreg & proc lifetest
•Análisis de supervivencia y curvas de Kaplan-Meyer
proc tphreg data=&enter.;
class &factor. tr1;
model &var. &censor. = &bas. &factor. tr1 / rl;
run; quit;
proc lifetest data=&enter.;
time &var. &censor.;
strata tr1;
run;
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SAS en el análisis de datos
Y la última de SAS ® (podríamos poner muuuuuchas más)
•proc genmod
•Ratios de acontecimientos durante un periodo de tiempo
(Distribución de Poisson)
proc genmod data=numero;
class tr1 bas sex;
model ene=tr1 bas sex age / offset=fora dist=poisson
link=log dscale type3 wald;
lsmeans tr1 / cl diff;
run;
•proc logistic
•Variables dicotómicas – Odds ratio (Reducción de los
síntomas)
proc logistic data=&enter. desc;
class trd1 (ref="Placebo") &factor. / param=ref;
model &var.=trd1 &bas. &factor. / expb;
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Presentación de los datos
Consideraciones a la entrega de resultados
•Una vez realizada (o no) la gestión de datos
•Después de haber ‘manipulado’ los datos
Tenemos un output de SAS
•Y tras haber realizado el análisis estadístico
•El output directo ‘no sirve’ en la industria farmacéutica  ods, html, proc report,…
•Manipulación de los outputs de SAS
proc transpose, data steps,…
•Figuras (proc gplot, proc univariate,…)
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Business Analytics
and
Business Inteligence
SAS. De software a systems.
Statistical
Analysis
‘Software’
Statistical
Analysis
Systems
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Statistical Analysis Systems
• Herramientas con ‘base’ SAS base:
–
–
–
–
Dirección estratégica
Gestión del riego financiero
Minería de datos
…
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Herramientas SAS utilizadas en la industria farmacéutica.
•
•
•
•
•
SAS ® Enterprise BI Server
SAS ® Forecast Server
SAS ® Enterprise Miner
SAS ® Demand-Driven Forecasting
…
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Herramientas SAS utilizadas en casa.
Herramientas ‘casolanes’
• RAET: RAndomización (y ETiquetaje) de pacientes
en un ensayo clínico
• Análisis de estabilidades: determinación de la fecha
de caducidad de un fármaco
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RAET.
Mantiene el ciego (si es necesario) durante el estudio a
la vez que genera una lista que asigna a cada
paciente a una medicación según el esquema del
estudio:
–
–
–
–
Número de pacientes
Tipo de estudio (paralelo, cruzado)
Número de tratamientos
Tamaño de bloque
A su vez permite (mediante otro perfil) crear las
etiquetas para el ensayo clínico
Se basa en proc plan, y control de permisos a las
bases de datos que se generan
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RAET.
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AEESTAB.
Permite extrapolar la degradación de los parámetros
indicados por el departamento de análisis hasta
que cruzan los límites de aceptabilidad.
Pedir a las autoridades la fecha de caducidad de
cada producto.
Se basa en un proc glm (ajustando por intercept,
lote y tiempo)
Todo definido por normativa ICH.
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AEESTAB.
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?
[email protected]
gràcies