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II JORNADAS DE ATENCIÓN FARMACÉUTICA
AL PACIENTE CON HEPATOPATÍA VIRAL
“TRATAMIENTO DE HEPATITIS C
RECEPTORES DE TRASPLANTE HEPÁTICO”
Luis Margusino Framiñán.
Servicio de Farmacia.
CHU “Juan Canalejo”. La Coruña.
Marzo / Abril 2007.
 HCC: principal indicación de trasplante hepático.
 REINFECCIÓN POR VHC: prácticamente universal.
INJERTO
HEPÁTICO
SANGRE
VHC
CEL. EXTRAHEPATICAS
¿?
VHC
“TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPÁTICO”
Historia Natural de la Hepatitis C Recurrente
Eliminación
espontánea
Pre-TH
20-50%
Hepatitis
aguda
20%
Hepatitis
crónica leve
80%
Hepatitis crónica
agresiva
20%
Infection
Post-TH
1%
50%
20%
50%
“TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPÁTICO”
Historia Natural de la Hepatitis C Recurrente
Progresión de fibrosis
Tiempo a cirrosis
Tras cirrosis:
descompensación
supervivencia
No Trasplante
Postrasplante
0.1-0.13 u/año
0.3-0.6 u/año
20-30
10-12
25% en 10 años
50% en 5 años
50% en 1 año
40% en 1 año
HEPATITIS C: PROGRESION A CIRROSIS
Probability of cirrhosis
PACIENTES NO TRASPLANTADOS
PACIENTES TRASPLANTADOS
50%
40%
30%
20%
10%
0%
0
20
40
Years of infection
Poynard, J Hepatol 2003
Gane, Liver Transpl 2003
Supervivencia tras trasplante hepático por Cirrosis por VHC
PACIENTE
1er INJERTO
1,0
1,0
,9
,9
,8
,8
,7
,7
,6
,6
,5
,5
,4
,4
,3
,3
,2
Virus C
,1
0,0
0
1
2
3
4
5
6
7
Wilcoxon Test p< 0.01
8
9
10
años
,2
Negativo (3243)
,1
Positivo (2482)
0,0
VIRUS C
Negativo
Positivo
0
1
2
3
4
5
6
7
Wilcoxon Test p< 0.01
Organización Nacional de Trasplantes, 2005.
8
9
10
años
RECIDIVA DE INFECCION POR VHC
90-95%
HEPATITIS AGUDA
HEPATITIS CRONICA
20% - 40% a 5 años
FORMAS GRAVES:
Cirrosis
Hepatitis colestásica fibrosante
5-10%
NO LESION /
LESION MINIMA
 Sexo.
 Edad.
 Raza.
 Severidad.
 Tiempo recurrencia.
 Profilaxis rechazo.
 CVP pretx.
 CVP posttx.
 CMV.
 VIH.
¡¡¡ PROBLEMA !!!
 Gran magnitud: elevado número de pacientes sometidos a trasplante
hepático se encentran infectados por VHC.
 Reinfección VHC inmediata y universal.
 Modificación de la historia natural enfermedad:
 nula eliminación espontánea del VHC.
 mayor cronificación de la enfermedad.
 presencia de una hepatitis crónica colestásica.
 Aceleración de la historia natural de la enfermedad:
 más rápida progresión de la fibrosis hacia cirrosis.
 mayor tasa de descompensación.
 menor supervivencia de injerto y paciente.
¡¡¡SOLUCIÓN!!!
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
“Erradicación del VHC se asocia a una mejoría del pronóstico”
 RVS (RNA-VHC - 6 meses tras el fin del tratamiento) : perdura 3 – 5 años – 90%.
 Necrosis e inflamación mejoran y perduran desde el final del tratamiento.
 Mejorías de fibrosis son evidentes tras 3 – 5 años del final del tratamiento.
Bizollon T. Gut 2003; 52:283-7.
Abdelmaleek MF. Liver Transpl. 2004; 10:199-207.
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Momentos posibles de tratamiento antiviral
5-10%
HEPATOPATIA
POR VHC
TRASPLANTE
Recidiva de
infección:
 100%
90-95%
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATITIS
Inicio: 4-12 sem.
FORMAS GRAVES
(p.e., CIRROSIS)
Tiempo variable (30% a 5 años)
TRATAMIENTO
ANTIVIRAL
PROFILÁCTICO
TRATAMIENTO
ANTIVIRAL
PRE-TRASPLANTE
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
POST-TRASPLANTE PRECOZ
(‘preemptive’)
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
POST-TRASPLANTE TARDIO
(tratamiento de hepatitis C)
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Momentos posibles de tratamiento antiviral
5-10%
HEPATOPATIA
POR VHC
TRASPLANTE
Recidiva de
infección:
 100%
90-95%
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATITIS
Inicio: 4-12 sem.
TRATAMIENTO
ANTIVIRAL
PRE-TRASPLANTE
FORMAS GRAVES
(p.e., CIRROSIS)
Tiempo variable (30% a 5 años)
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE
 Todos los pacientes se encuentran el lista de espera de tx. hepático.
 Entre un 70-80% de los pacientes están infectados por genotipo 1.
 Estudios observacionales prospectivos o retrospectivos.
 Sólo un estudio especifica que los pacientes son naïves al tratamiento.
Se excluyen un alto porcentaje de pacientes por citopenias moderadas.
 Regímenes posológicos y duración de tratamiento muy variables.
 No se utiliza una variable común de resultados.
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE
Autor
Pacientes
(n/N)
Tratamiento
Duración
(media/mediana)
Crippin
(2002)
15/32
- IFNα2b 1 MU/dÍa (3)
- IFNα2b 3 MU/3v-s (6)
- IFNα2b 3 MU/3v-s (6)
+ RBV 400 mg/día
8 semanas
33%
100%
Thomas
(2003)
20/27
- IFNα2b 5 MU/día
14 meses
60%
67%
Everson
(2003)
102
- IFNα2b+RBV dosis crec.
6-12 meses
39%
48%
- IFNα2b 3MU/día
+ RBV 800 mg/día
12 semanas
30%
33%
- PegIFNα2a/RBV
< 6 meses
38%
33%
Forns
(2003)
30/50
Mtnez-Bauer 50
(2006)
RV
(%)
Recurrencia
(%)
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE
SELECCIÓN DE PACIENTES CON CIRROSIS-VHC PARA TRATAMIENTO BASADO IFN
Consideración tratamiento
Child-Pugh
MELD
Recomendado
≤7
≤ 18
En casos seleccionados
8-11
18-25
No recomendado
> 11
> 25
“First International Liver Transplantation Society Expert Panel Consensus Conf. on Liver Transpl. and Hepatitis C”
Wiesner RH. Liver transplantation, 2003.
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE
Aplicabilidad:
- Cirrosis compensada (hepatocarcinoma).
- Cirrosis descompensada con buen perfil virológico.
· genotipos 2 ó 3.
· genotipos 1 ó 4, con carga viral baja.
- Sólo el 25% de pacientes VHC+ en lista de espera.
Tratamiento:
- PegInterferon + ribavirina hasta el trasplante.
Resultados:
- RNA-VHC negativo en el momento del trasplante: 20 - 60%.
- Infección VHC recurrente: 33 - 100%.
- RVS » 20-25 %.
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Momentos posibles de tratamiento antiviral
5-10%
HEPATOPATIA
POR VHC
TRASPLANTE
Recidiva de
infección:
 100%
90-95%
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATITIS
Inicio: 4-12 sem.
TRATAMIENTO
ANTIVIRAL
PROFILÁCTICO
FORMAS GRAVES
(p.e., CIRROSIS)
Tiempo variable (30% a 5 años)
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICO
Objetivo
Autor
Prevención de la infección recurrente por VHC.
Pacientes
(n/N)
Tratamiento
Duración
(media/mediana)
RV
(%)
Recurrencia
(%)
Willems,B.
(2002)
26
Altas dosis (6)
Bajas dosis (3)
Placebo (7)
3 meses
0%
-
Davis, G.
(2005)
18
Altas dosis (6)
Bajas dosis (6)
Placebo (6)
3 meses
0%
-
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Momentos posibles de tratamiento antiviral
5-10%
HEPATOPATIA
POR VHC
TRASPLANTE
Recidiva de
infección:
 100%
90-95%
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATITIS
Inicio: 4-12 sem.
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
POST-TRASPLANTE PRECOZ
(“preemptive o anticipado”)
FORMAS GRAVES
(p.e., CIRROSIS)
Tiempo variable (30% a 5 años)
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVENTIVO O ANTICIPADO
Susp. ↓ dosis RVS
Autor
Pacientes
Inicio
Tratamiento
Duración
Singh
(1998)
12/33
2 sem.
IFNα 3 MU, 3v/s
Control
6 meses
-
-
0%
Sheiner
(1998)
30/71
2 sem.
IFNα2b 3 MU, 3v/s
Control
1 año
27%
-
0%
Chalasani 26/54
(2005)
3 sem.
PegIFNα2a 180 mcg/s 1 año
Control
31%
-
8%
Mazzaferro 36
(2001)
3 sem.
IFNα2b 3 MU, 3v/s
+ RBV 10 mg/kg
0%
50%
33%
Sugawara 21/23
(2004) DV
4 sem.
IFNα2b 3-6 MU, 3v/s 1 año
+ RBV 400-600 mg/día
29%
33%
39%
51/124 2-6 sem. - IFNα2b ó PegIFNα2b 1 año
- Idem + RBV (400-800)
48%
77%
91%
5%
18%
Shergill
(2005)
1 año
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVENTIVO O ANTICIPADO
 Baja aplicabilidad por la situación basal del paciente (citopenias, IR).
 Sólo la terapia de combinación obtiene resultados satisfactorios.
 Se obtienen mejores resultados en trasplantes de donante vivo y
en la infección por VHC≠1.
 Muy baja tolerabilidad, requiriéndose modificaciones y suspensiones del tto.
 Posibilidad de sobretratamiento.
TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVENTIVO O ANTICIPADO
AUTOR
PACIENTES
TRATAMIENTO
Singh
(1998)
12/33
IFNα 3 MU, 3v/s
Control
Sheiner
(1998)
30/71
Chalasani
(2005)
RECHAZO
p .
8%
8%
NS
IFNα2b 3 MU, 3v/s
Control
57%
56%
NS
26/54
PegIFNα2a 180 mcg/s
Control
12%
21%
0,5
Mazzaferro
(2001)
36
IFNα2b 3 MU, 3v/s
+ RBV 10 mg/kg
Sugawara
(2004) DV
21/23
IFNα2b 3-6 MU, 3v/s
+ RBV 400-600 mg/día
26%
Shergill
(2005)
51/124
- IFNα2b ó PegIFNα2b
- Idem + RBV (400-800)
11%
0%
TRATAMIENTO ANTIVIRAL ANTICIPADO O PREVENTIVO
Recomendaciones generales
 Podría considerarse en pacientes que requieren un retrasplante hepático
secundario a una enfermedad recurrente por VHC progresiva o pacientes
coinfectados con VIH.
 Considerar los siguientes factores en el paciente candidato:
 Estabilidad clínica del paciente (no durante su estancia en UCI).
 Parámetros hematológicos adecuados.
 No contraindicación a IFN y/o RBV.
 Definir antes del inicio del tratamiento las variables para interrupción
del tratamiento.
 Extremar la precaución si se trasplanta otro órgano (corazón, riñón), por
la probabilidad de incrementar la incidencia de rechazo.
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Momentos posibles de tratamiento antiviral
5-10%
HEPATOPATIA
POR VHC
TRASPLANTE
Recidiva de
infección:
 100%
90-95%
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATITIS
Inicio: 4-12 sem.
FORMAS GRAVES
(p.e., CIRROSIS)
Tiempo variable (30% a 5 años)
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
POST-TRASPLANTE TARDIO
(tratamiento de hepatitis C)
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C RECURRENTE POSTTX HEPÁTICO
RVS
IFN monoterapia
Wright-1994; Feray-1995;Gane-1998;
Cotler-2001; Stravitz-2004; Saab-2004
0 – 8%
RBV monoterapia
Gane-1998
0%
PegIFNα2a monoterapia
Chalasani-2005
12%
IFNα2b+RBV
Vera-2001; Shakil-2002; Lavezzo-2002;
Firpi- 2002; Samuel- 2003; Bizollon-2003;
Burra-2006;
5 - 30%
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C RECURRENTE POSTTX HEPÁTICO
Referencia
N
Tratamiento
Meses
RVS Rechazo
EPO
G-CSF
Suspensión
Mukherjee
2003
39
PegIFNα2b 1,5 µ g
RBV 800 mg
12
31%
-
No
No
44%
Rguez-Luna
2004
19
PegIFNα2b 1,5 µ g
RBV 1000 mg
12
26%
5
74%
47%
37%
Dumortier
2004
20
PegIFNα2b 1 µ g
RBV 1000-1200 mg
12
45%
25%
No
No
20%
Mukherjee
2005
32
PegIFNα2a 180 µ g
RBV 1000-1200 mg
12
41%
-
Si
Si
16%
Oton
2006
55
PegIFNα2a/2b
RBV 11 mg/kg
12
44%
2%
Si
Si
29%
Biselli
2006
20
PegIFNα2b 1 µ g
RBV 600 mg
12
45%
0%
35%
45%
5%
Berenguer
2006
36
PegIFNα2a/2b
RBV 800-1200 mg
12
50%
14%
25%
13%
40%
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C RECURRENTE
Recomendaciones generales
 Es la estrategia terapéutica de elección en el entorno del trasplante hepático.
 Tratamiento elección: Peginterferón + Ribavirina.
 Tratar a los pacientes en la fase crónica cuando se evidencie fibrosis.
 Utilizar factores de crecimiento más precozmente que en el paciente
inmunocompetente, principalmente EPO.
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Momentos posibles de tratamiento antiviral
5-10%
HEPATOPATIA
POR VHC
TRASPLANTE
Recidiva de
infección:
 100%
90-95%
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATITIS
Inicio: 4-12 sem.
FORMAS GRAVES
(p.e., CIRROSIS)
Tiempo variable (30% a 5 años)
TRATAMIENTO
ANTIVIRAL
PROFILÁCTICO
TRATAMIENTO
ANTIVIRAL
PRE-TRASPLANTE
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
POST-TRASPLANTE PRECOZ
(‘preemptive’)
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
POST-TRASPLANTE TARDIO
(tratamiento de hepatitis C)
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Momentos posibles de tratamiento antiviral
5-10%
HEPATOPATIA
POR VHC
TRASPLANTE
Recidiva de
infección:
 100%
90-95%
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATITIS
Inicio: 4-12 sem.
TRATAMIENTO
ANTIVIRAL
PRE-TRASPLANTE
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
POST-TRASPLANTE PRECOZ
(‘preemptive’)
FORMAS GRAVES
(p.e., CIRROSIS)
Tiempo variable (30% a 5 años)
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
POST-TRASPLANTE TARDIO
(tratamiento de hepatitis C)
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Momentos posibles de tratamiento antiviral
5-10%
HEPATOPATIA
POR VHC
TRASPLANTE
Recidiva de
infección:
 100%
90-95%
NO LESION O LESIONES MINIMAS
HEPATITIS
Inicio: 4-12 sem.
TRATAMIENTO
ANTIVIRAL
PRE-TRASPLANTE
FORMAS GRAVES
(p.e., CIRROSIS)
Tiempo variable (30% a 5 años)
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
POST-TRASPLANTE TARDIO
(tratamiento de hepatitis C)
ATENCION FARMACÉUTICA
HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes.
2.- Selección del tratamiento antiviral combinado.
3.- Régimen posológico.
4.- Duración del tratamiento.
5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento.
6.- Monitorización de la seguridad del tratamiento.
7.- Utilización de terapias soporte.
ATENCION FARMACÉUTICA
HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes.
TRATAMIENTO
ANTIVIRAL
PRE-TRASPLANTE
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
POST-TRASPLANTE TARDIO
(tratamiento de hepatitis C)
 Lista espera : 3-4 meses.
 Child  7.
 No citopenias moderadas.
 No depresión.
 No insuficiencia renal.
 Cirrosis no descompensada.
 Genotipos 2 ó 3 ( 1 y  CVP).
 HCC recurrente.
 > 6-12 meses post-tx hepático.
 Evidencia progresión fibrosis.
 Fibrosis  2.
 No contraindicaciones tto.
 Factores predictivos + respuesta.
ATENCION FARMACÉUTICA
HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes.
2.- Selección del tratamiento antiviral combinado:
 Peginterferón alfa2a ó Peginterferón alfa2b
41 %
Ribavirina
+
52%
Ribavirina
Palau A, et al. Gastroenterol Hepatol. 2007; 30 (Supl 1): 119-89.
p
NS
ATENCION FARMACÉUTICA
HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes.
2.- Selección del tratamiento antiviral combinado.
3.- Régimen posológico:
• Peginterferón alfa2a
.....
180 mcg/semana.
• Peginterferón alfa2b
.....
1,5 mcg/kg/semana.
• Ribavirina
.....
800-1200 mg/día (ajustada IR)
ATENCION FARMACÉUTICA
HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes.
2.- Selección del tratamiento antiviral combinado.
3.- Régimen posológico.
4.- Duración del tratamiento:
TRATAMIENTO
ANTIVIRAL
PRE-TRASPLANTE
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
POST-TRASPLANTE TARDIO
(tratamiento de hepatitis C)
 Hasta el trasplante hepático.
(Modulación momento trasplante).
 Genotipos 1 ó 4: 48 semanas.
(RVT)
 Genotipos 2 ó 3: 24 semanas
(RVT)
ATENCION FARMACÉUTICA
HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes.
2.- Selección del tratamiento antiviral combinado.
3.- Régimen posológico.
4.- Duración del tratamiento.
5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento: PCR RNA-VHC
TRATAMIENTO
ANTIVIRAL
PRE-TRASPLANTE
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
POST-TRASPLANTE TARDIO
(tratamiento de hepatitis C)
 CVP pretrasplante hepático.
 CVP post-tx inmediato.
 CVP 6 meses post-trasplante.
 CVP temprana (semana 12).
 CVP fin de tratamiento.
 CVP 6 meses fin tratamiento.
ATENCION FARMACÉUTICA
HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes.
2.- Selección del tratamiento antiviral combinado.
3.- Régimen posológico.
4.- Duración del tratamiento.
5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento.
6.- Monitorización de la seguridad del tratamiento:
o Sintomatología general: síndrome pseudogripal, respiratorio, digestivo....
o Administración: inflamación y enrojecimiento.
o Anemia, leucopenia y trombopenia.
o Parámetros de coagulación.
o Depresión:utilización de antagonistas de recaptación serotonina/reducción
dosis IFN o suspensión temporal.
o Infecciones: suspensión temporal o definitiva.
o Función hepática: suspensión en caso de deterioro confirmado por biopsia.
o Rechazo: Suspensión permantente de tratamiento.
ATENCION FARMACÉUTICA
HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO
1.- Criterios de selección los pacientes.
2.- Selección del tratamiento antiviral combinado.
3.- Régimen posológico.
4.- Duración del tratamiento.
5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento.
6.- Monitorización de la seguridad del tratamiento.
7.- Utilización de terapias soporte:
 Anemia
..... Sintomática ó  Hb basal de 3 g/dl.
EPO 40.000 ui/semana hasta Hcto. 36% o Hb basal.
Considerar reducción 50% RBV o suspensión si no respuesta.
 Neutropenia
..... Leucocitos < 1000 cel/ml.
G-CSF 5 mcg/kg/semana hasta resolución.
Considerar reducción IFN.
RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO
Otros posibles tratamientos
 Tratamientos indefinidos.
 Retrasplante hepático.
Muchas gracias.