Download 3.- area descriptiva del medicamento y del problema de salud

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GENESIS-SEFH
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SOFOSBUVIR - LEDIPASVIR
en VHC
INFORME GENESIS-SEFH
Informe para el grupo GENESIS elaborado según el método y procedimientos de
evaluación compartida establecidos por este grupo de trabajo de la SEFH
BORRADOR PÚBLICO
Fecha redacción informe: 10 junio 2015
Fecha tope de alegaciones: 29 julio 2015
ÍNDICE
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME .............................................................. 2
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN ........................................................................ 2
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD ........................................... 2
3.1 Área descriptiva del medicamento ......................................................................................................... 3
3.2 Área descriptiva del problema de salud ................................................................................................. 3
3.2.a Descripción estructurada del problema de salud, ................................................................................ 3
3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias ............................................................................... 4
3.3 Características comparadas con otras alternativas similares ................................................................. 5
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. ..................................................................................................... 6
4.1 Mecanismo de acción............................................................................................................................. 6
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación ................................................... 6
4.3 Posología, forma de preparación y administración ................................................................................ 9
4.4 Utilización en poblaciones especiales .................................................................................................. 10
4.5 Farmacocinética. .................................................................................................................................. 10
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. .............................................................................................................. 12
5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada ..................................................... 12
5.1.b Variables utilizadas en los ensayos. ................................................................................................. 13
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos .................................................................................................. 13
5.2.c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas ............................................................................... 31
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones ........................... 31
5.3.a Revisiones sistemáticas publicadas .................................................................................................. 31
5.3.b Comparaciones indirectas (CCII) ...................................................................................................... 31
5.4 Evaluación de fuentes secundarias ...................................................................................................... 32
5.4.1 Guías de Práctica clínica................................................................................................................... 32
5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes ..................................................................... 38
5.4.3 Opiniones de expertos ...................................................................................................................... 39
5.4.4 Otras fuentes..................................................................................................................................... 39
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. .......................................................................................................... 39
6.1.a Descripción de la búsqueda bibliográfica .......................................................................................... 39
6.1.b Descripción de los efectos adversos más significativos. ................................................................... 39
6.2 Ensayos Clínicos comparativos. .......................................................................................................... 41
6.3 Fuentes secundarias sobre seguridad ................................................................................................. 44
6.4 Precauciones de empleo en casos especiales..................................................................................... 44
7. AREA ECONÓMICA ................................................................................................................................... 46
7.1 Coste tratamiento. Coste incremental .................................................................................................. 46
7.2.a Coste eficacia incremental. Estudios publicados .............................................................................. 47
7.2.b Coste eficacia incremental (CEI). Datos propios ............................................................................... 50
7.3 Estimación del número de pacientes candidatos al tratamiento en el hospital..................................... 50
7.4 Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria. ................................. 50
7.5 Estimación del impacto económico global a nivel estatal. .................................................................... 50
8. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA. .................................................................................................... 51
9. AREA DE CONCLUSIONES....................................................................................................................... 51
9.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas ........................... 51
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9.2 Propuesta ............................................................................................................................................. 53
9.3 Condiciones de uso .............................................................................................................................. 53
9.4 Plan de seguimiento ............................................................................................................................. 53
10. BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................................................................... 56
GLOSARIO
AAD: Antivirales de acción directa.
AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y
Productos Sanitarios.
AUC: área bajo la curva.
BOC: Boceprevir.
CEI: coste eficacia incremental.
CI50: concentración inhibitoria del 50%.
Cmáx: concentración máxima.
CPT: Child Pugh Turcotte .
CV: Carga Viral.
DCV: Daclatasvir.
DIHSC: Dispensación Hospitalaria sin Cupón
Precinto.
DSV: Dasabuvir.
EMA: European Medicine Agengy.
EPAR: European public assessment report.
FDA: Food and Drug Administration.
HCC: Hepatitis C crónica.
IP: Inhibidores de la Proteasa.
VIH: Virus de la Inmunodeficiencia Humana.
ICER: Ratio Coste Eficacia Incremental.
ITT: Análisis por Intención de tratar.
LDV: Ledipasvir.
LYG: Años de vida ganados.
NNT: nº de pacientes necesarios a tratar.
OBV: Ombitasvir.
PegIFN: Interferón pegilado.
PTV: Paritaprevir.
QALY: Años de vida ganados ajustados a calidad.
RBV: Ribavirina.
RVR: Respuesta Viral Rápida.
RTV: Ritonavir.
RVS: Respuesta Viral Sostenida.
SMV: Simeprevir.
SOF: Sofosbuvir.
VHC: Virus de la Hepatitis C.
TARV: tratamiento antirretroviral.
TGR: Terapia guiada según respuesta.
TVR: Telaprevir.
Citar este informe como:
Disponible en: http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Enlaces/InformesHosp_abc.htm
También en: http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/
Este informe utiliza como base para su elaboración el Programa MADRE 4.0 1
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Sofosbuvir / ledipasvir
Indicación clínica solicitada: la combinación está indicada en el tratamiento de la hepatitis C
crónica (HCC) genotipos 1, 3 ó 4 en pacientes adultos. Se puede añadir ribavirina en pacientes
con genotipo 1 ó 4 con cirrosis descompensada o en pacientes con genotipo 3 con cirrosis o
fracaso del tratamiento anterior.
Autores / Revisores:
Tipo de informe: Original.
Declaración de conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del
informe.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Informe realizado dentro del programa de informes compartidos del grupo GENESIS-SEFH por
considerar los fármacos evaluados como prioritarios (potencial de alto impacto sanitario y
económico).
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD
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3.1 Área descriptiva del medicamento
Nombre genérico: Sofosbuvir/ledipasvir
Nombre comercial: Harvoni®
Laboratorio: Gilead Sciences International Ltd.
Grupo terapéutico: J05AX. Otros antivirales.
Vía de administración: oral
Tipo de dispensación: Dispensación Hospitalaria sin Cupón Precinto (DIHSC)
Información de registro: Centralizado
Tabla 1. Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Nº de unidades por Código
envase
nacional
Harvoni® 90/400mg comp recub.
28 comp
704630
Coste por envase
PVL*
15.667 €
Coste por envase
PVL* + IVA
16.293 €
*PVL notificado.
3.2 Área descriptiva del problema de salud
3.2.a Descripción estructurada del problema de salud
Tabla 2. Descripción del problema de salud
Definición
La hepatitis C es una enfermedad infecciosa e inflamatoria que afecta principalmente
al hígado y es causada por un pequeño virus ARN, monocatenario y lineal, siendo el
único miembro del género Hepacivirus en la familia Flaviviridae. 2
Principales manifestaciones clínicas
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) puede manifestarse de varias formas,
desde una hepatitis aguda a una hepatitis crónica o una cirrosis hepática. La mayoría
de los pacientes con HCC permanecen asintomáticos durante años, pero a pesar de
ello, pueden desarrollar una enfermedad hepática lentamente progresiva
evolucionando a formas más graves, como son la cirrosis hepática y el
hepatocarcinoma. En los pacientes que experimentan síntomas, la enfermedad
aguda generalmente dura de 2 a 12 semanas. Los síntomas pueden incluir ictericia,
náuseas, orina oscura, cansancio, pérdida de peso y dolor en el cuadrante superior
derecho del abdomen. 2
Incidencia y prevalencia
Se estima que entre 170 y 185 millones de personas (3% de la población general)
están infectadas por el VHC en todo el mundo3,4. En EEUU, 3,2 millones de personas
están infectados, por lo que se calcula que causará la muerte de aproximadamente
36.000 personas en el año 2030. En nuestro país, la prevalencia se sitúa entre el
1,6% y el 2,6% en la población general.
Se clasifica mayoritariamente en seis genotipos (del 1 al 6) que tienen una
distribución mundial determinada, y están relacionados con el tipo de transmisión de
la infección y con una posibilidad de respuesta al tratamiento diferente. . Además, los
genotipos se clasifican en subgenotipos o subtipos (a, b, c, d, etc.). Esta clasificación
se debe a la elevada variabilidad que acumula el virus en su genoma. El genotipo
más común en todo el mundo es el genotipo 1, que representa el 72% en EEUU y el
75% de todos los casos de la infección crónica por el VHC. Los genotipos 2 y 3
representan la mayoría de los restantes casos de infección crónica por el VHC, con
aproximadamente 14% a 17% y el 8% a 11% de los casos, respectivamente. Los
genotipos 4, 5, y 6 son más frecuentes en el Oriente Medio, África del Sur y el
Sudeste asiático, respectivamente.2
Evolución / Pronóstico
La enfermedad hepática puede permanecer asintomática varias décadas. La
erradicación espontánea de la infección ocurre del 10%-15% (incluso puede llegar al
30-50% al cabo de unos pocos años). El 80% de los pacientes con infección crónica
evolucionarán, a largo plazo, hacia una hepatopatía: un 10-20% desarrollarán cirrosis
hepática (primero compensada y posteriormente descompensada) en un periodo de
20-30 años con el consecuente riesgo para el desarrollo y la progresión de más
complicaciones, como sangrado de varices, ascitis, encefalopatía hepática, y un 5%
desarrollarán un carcinoma hepatocelular tras 40 años de infección5. En nuestro
medio, el VHC es la causa más frecuente de cirrosis hepática de etiología viral y la
indicación principal de trasplante hepático.
Grados de gravedad / Estadiaje
Podemos dividir la enfermedad en Hepatitis C aguda y crónica. La hepatitis C aguda
en la mayoría de los casos (60-75%) cursa de forma asintomática. Del 10-30%
normalizan transaminasas y negativizan el ARN-VHC, del 10-20% normalizan
transaminasas pero mantienen el ARN-VHC positivo. El 40-60% restante mantienen
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elevadas las transaminasas y positivo el ARN-VHC más allá de 6 meses tras la
infección, con una evolución a la forma crónica de la enfermedad, siendo a partir de
este momento cuando pasa a considerarse el caso como HCC. Los pacientes con
HCC a largo plazo pueden evolucionar a cirrosis hepática y hepatocarcinoma. El
método Metavir clasifica la cirrosis según el grado de fibrosis. En una escala de 0-4
(según el histopatólogo), 0 indica ausencia de actividad y 3 ó 4 significa actividad
intensa.6
3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias
Finalidad del tratamiento:
El objetivo principal del tratamiento de la HCC es curar la infección.5 La infección se cura en más
del 99% de los pacientes que logran una respuesta virológica sostenida (RVS), definida como
ARN del VHC indetectable 24 semanas después de la terminación del tratamiento, reduciéndose
el riesgo de desarrollar cirrosis, carcinoma hepatocelular, necesidad de trasplante hepático e
incluso la muerte. Actualmente se considera adecuado para evaluar la erradicación la respuesta
viral sostenida en la semana 12 postratamiento.
Efectividad del tratamiento actual:

Terapia dual: Hasta el 2011, el tratamiento estándar era la combinación de interferón
pegilado y ribavirina (PegIFN/RBV). Con este régimen se obtenía una RVS para el
genotipo 1 de aproximadamente el 40% en Norte América y 50% en Europa Occidental.
Las tasas de RVS son mayores en pacientes infectados con los genotipos 2, 3, 5 y 6
(hasta un 80%) e intermedio para el genotipo 4.5

Triple terapia: En 2011, aparecieron los inhibidores de la proteasa, telaprevir (TVR) y
boceprevir (BOC), aprobados para el tratamiento de pacientes infectados por VHC
genotipo 1, obteniendo una RVS entre 66-88%.5 Ambos fármacos se deben administrar
en combinación con PegIFN/RBV formando la triple terapia. La triple terapia ha mostrado
efectividad para pacientes sin tratamiento previo, pacientes con cirrosis, pacientes pretratados e incluso pacientes con respuesta nula a la terapia dual. Los principales
inconvenientes de dichos fármacos son su actividad limitada al genotipo 1, presentan
múltiples interacciones e importantes efectos adversos.
Tras la aparición de los nuevos fármacos antivirales de acción directa (AAD), las guías de
consenso han sido actualizadas de manera inmediata.
Citamos como ejemplo la GUÍA AMERICANA: AMERICAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF
LIVER DISEASES (diciembre 2014) 7
Tabla 3. Tratamiento de inicio
Genotipo
Tratamientos recomendados
1a
LDV/SOF 12 semanas
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir/RBV 12 semanas
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir/RBV 24 semanas si hay cirrosis
SOF/SMV±RBV 12 semanas o 24 si hay cirrosis
Grado
de
recomendación
I, A
I, A
I, A
IIa, B
1b
LDV/SOF 12 semanas
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir 12 semanas (+ RBV si hay cirrosis)
SOF/SMV±RBV 12 semanas (24 si hay cirrosis)
I, A
I, A
IIa, B
2
SOF/RBV 12 semanas
SOF/RBV 16 semanas si cirrosis
I, A
IIb, C
3
SOF/RBV 24 semanas
SOF/RBV/PegINF 12 semanas
I, B
IIa, A
4
LDV/SOF 12 semanas
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir/RBV 12 semanas
IIb, B
I, B
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SOF/RBV 24 semanas
SOF/SMV±RBV 12 semanas
IIa, B
IIb, B
5
SOF/RBV/PegINF 12 semanas
PegINF/RBV 48 semanas
IIa, B
IIb, A
6
LDV/SOF 12 semanas
SOF/RBV/PegINF 12 semanas
IIa, B
IIa, B
Tabla 4. Tratamiento en pacientes ya tratados previamente con PegINF/RBV
Genotipo
Tratamientos recomendados
1a
Sin cirrosis
LDV/SOF 12 semanas
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir/RBV 12 semanas
SOF/SMV±RBV 12 semanas
I, A
I, A
IIa, B
Con cirrosis compensada
LDV/SOF 24 semanas
LDV/SOF/RBV 12 semanas
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir/RBV 24 semanas
SOF/SMV±RBV 24 semanas
I, A
I, B
I, A
IIa, B
Sin cirrosis
LDV/SOF 12 semanas
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir 12 semanas
SOF/SMV±RBV 12 semanas
I, A
I, A
IIa, B
Con cirrosis compensada
LDV/SOF 24 semanas
LDV/SOF/RBV 12 semanas
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir/RBV 12 semanas
SOF/SMV±RBV 24 semanas
I, A
I, B
I, A
IIa, B
2
SOF/RBV 12-16 semanas
SOF/RBV/PegINF12 semanas
I, A
IIa, B
3
SOF/RBV 24 semanas
SOF/RBV/PegINF 12 semanas
I, B
IIa, B
4
LDV/SOF 12 semanas
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/RBV 12 semanas
SOF/RBV/PegINF 12 semanas
SOF/RBV 24 semanas
IIa, B
IIa, B
IIa, B
IIb, B
5
SOF/RBV/PegINF 12 semanas
PegINF/RBV 48 semanas
IIa, B
IIb, A
6
LDV/SOF 12 semanas
SOF/RBV/PegINF 12 semanas
IIa, B
IIa, B
1b
Grado
de
recomendación
Tabla 5. Tratamiento de pacientes con alto grado de fibrosis ya tratados con SOF
Grado de fibrosis
Tratamientos recomendados
No avanzada
Ensayo clínico
Grado
de
recomendación
IIb, C
Avanzada
LDV/SOF ±RBV 24 semanas
IIa, C
3.3 Características comparadas con otras alternativas similares
Alternativas disponibles para la misma indicación.
Tabla 6. Características diferenciales comparadas con otras alternativas similares
Nombre
Sofosbuvir
Sofosbuvir/
ledipasvir
Daclatasvir
Simeprevir
Ombitasvir/
paritaprevir/
Dasabuvir
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ritonavir
Presentación
Posología
Sovaldi®
400 mg comp
recubierto con
película C/28
400 mg/día vo con
alimentos durante
12-24 semanas,
según genotipo.
Harvoni® 400/90
mg, comprimidos
recubiertos C/28
u 84
1 comp/día vo
con o sin
alimentos durante
12-24 semanas,
según genotipo
Tratamiento de
HCC de
genotipo 1, 3 y
4. En pacientes
con cirrosis
descompensada
(genotipo 1 y 4) y
en pacientes con
genotipo 3 se
administra con
RBV
Indicación
aprobada en
FT
Tratamiento de la
HCC en adultos,
con actividad
específica de los
genotipos 1 al 6
del VHC en
combinación con
RBV
± PegIFN, LDV,
DCV o SMV
Efectos
adversos
Fatiga, cefalea,
náuseas e
insomnio, anemia,
neutropenia.
Cefalea, fatiga.
Tratamiento oral
DIHSC
Tratamiento oral
DIHSC
Utilización de
recursos
Daklinza®
60 mg y 30 mg
comprimidos
recubiertos C/28
60 mg/día vo con
o sin alimentos
durante 12-24
semanas.
Olysio®
150 mg cápsulas
C/28
Tratamiento de
HCC de
genotipo 1, 3 y
4. Debe
administrarse en
combinación con
otros agentes
antivirales como
asunaprevir,
SOF, SMV o
PegIFN con RBV
o interferón
lambda con RBV
Cansancio,
cefalea y
nauseas.
En combinación
con otros
medicamentos
para el
tratamiento de la
HCC en adultos
con genotipo 1 y
4.
Tratamiento oral
DIHSC
150 mg/día vo
con alimentos
durante 12
semanas.
Rash, prurito,
náuseas, mialgia,
disnea,
reacciones de
fotosensibilidad y
aumento de
bilirrubina
Tratamiento oral
DIHSC
Viekirax®
Exviera®
2 comp una vez
1 comp cada 12
al día durante 12- horas durante 1224 semanas
24 semanas
según genotipo y según genotipo y
cirrosis
cirrosis
En combinación
En combinación
con DSV y/o RBV con OBV/PTV/rtv
para tratamiento
y/o RBV para
de HCC
tratamiento de
genotipo 1 y 4
HCC genotipo 1
Fatiga, astenia,
cefalea, náuseas,
diarrea, prurito y
exantema.
Fatiga, astenia,
cefalea, náuseas,
diarrea, prurito y
exantema
Tratamiento oral
DIHSC
Tratamiento oral
DIHSC
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Sofosbuvir es un inhibidor pangenotípico de la polimerasa de ARN dependiente del ARN NS5B
del VHC, que es esencial para la replicación viral. Sofosbuvir es un profármaco nucleotídico que
sufre metabolismo intracelular para formar el trifosfato análogo de la uridina farmacológicamente
activo (GS-461203), que puede ser incorporado al ARN del VHC por la polimerasa NS5B y actúa
como terminador de cadena. En una prueba bioquímica, GS-461203 inhibió la actividad
polimerasa de la NS5B recombinante de los genotipos del VHC 1b, 2a, 3a y 4a con un valor de
concentración inhibitoria del 50% (CI50) comprendido entre 0,7 y 2,6 μM. GS-461203 (el
metabolito activo de sofosbuvir) no es un inhibidor de las polimerasas de ADN y ARN humanas ni
un inhibidor de la polimerasa de ARN mitocondrial.
Ledipasvir es un inhibidor del VHC que actúa sobre la proteína NS5A de dicho virus, que es
esencial tanto para la replicación del ARN, como para el ensamblaje de los viriones del VHC. La
confirmación bioquímica de la inhibición de NS5A por parte de ledipasvir no es posible en la
actualidad, ya que NS5A carece de función enzimática. Los ensayos in vitro de selección de
resistencias y resistencia cruzada indican que el efecto de ledipasvir sobre la NS5A es su modo
de acción. 8
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
EMA (17/11/2014) y AEMPS (15/12/2014): Sofosbuvir/ledipasvir está indicado en el tratamiento
de la HCC en adultos, con actividad específica de los genotipos del virus de la hepatitis C
(genotipos 1, 3 y 4).8
FDA (10/10/2014): Sofosbuvir/ledipasvir está indicado para el tratamiento de la HCC en pacientes
adultos con VHC de genotipo 1. 9
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7
PLAN ESTRATÉGICO PARA EL ABORDAJE DE LA HEPATITIS C EN EL SISTEMA
NACIONAL DE SALUD. 1 de abril de 2015. 10
Criterios generales
1. Todos los pacientes con una HCC monoinfectados o coinfectados con el VIH, naïve,
deben ser considerados candidatos a tratamiento antiviral
2. Todos los pacientes con una HCC moninfectados o coinfectados con el VIH, que no han
respondido a un tratamiento antiviral previo deben ser evaluados como candidatos a un
nuevo tratamiento antiviral.
3. El tratamiento debe priorizarse para los enfermos con una fibrosis hepática significativa
y/o manifestaciones extrahepáticas clínicamente relevantes.
4. Las recomendaciones terapéuticas que contiene este documento son de aplicación tanto
para los pacientes monoinfectados como para los coinfectados.
Grupos de pacientes prioritarios para tratamiento con antivirales orales de acción directa.








Pacientes con una fibrosis hepática significativa (F2-F4), independientemente de la
existencia o no de complicaciones previas de la hepatopatía.
Pacientes en lista de espera de trasplante hepático.
Pacientes trasplantados hepáticos con recidiva de la infección en el injerto hepático,
independientemente de la existencia o no de complicaciones y del estado de fibrosis.
Pacientes que no han respondido a triple terapia con inhibidores de la proteasa de
primera generación.
Pacientes trasplantados no hepáticos con una hepatitis C, independiente del estadio de
fibrosis hepática.
Pacientes con hepatitis C con manifestaciones extrahepáticas clínicamente relevantes del
VHC, independiente del estadio de fibrosis hepática.
En los pacientes con fibrosis F0-F1, el tratamiento se puede diferir y considerar su
indicación individualmente. Estos pacientes deberán monitorizarse de manera estrecha y
recibir tratamiento si se producen cambios relevantes en su evolución o en la progresión
de su enfermedad.
En cualquier caso y con independencia del grado de fibrosis se debe iniciar tratamiento
en:
o Pacientes con riesgo elevado de trasmisión de la infección.
o Mujeres en edad fértil con deseo de embarazo.
Criterios generales de la estrategia terapéutica




Debe ser prescrita por un médico experto.
La duración recomendada del tratamiento en los pacientes sometidos a regímenes libres
de interferón con dos o más antivirales orales quedará a criterio del facultativo prescriptor
y conforme a las fichas técnicas de los medicamentos indicados.
Recomendable añadir RBV al régimen terapéutico establecido e individualizar según
características y tolerancia del paciente.
No se debe efectuar terapia guiada por la respuesta en pacientes sometidos a terapia de
agentes antivirales directos libres de interferón.
Genotipo 1. Fibrosis significativa (F2-F4)




sofosbuvir más simeprevir con/ sin RBV
sofosbuvir más daclatasvir con/ sin RBV
sofosbuvir más ledipasvir con/ sin RBV
paritaprevir/ritonavir, dasabuvir y ombitasvir con/ sin RBV
Si fracaso del tratamiento con inhibidores de la proteasa de primera generación. TODOS los
pacientes deben recibir un tratamiento con AADs libre de PegIFN.
 sofosbuvir más simeprevir con RBV
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8
sofosbuvir más daclatasvir con RBV
sofosbuvir más ledipasvir con RBV


Por el momento no existe información contrastada de resultados con paritaprevir/ritonavir,
dasabuvir y ombitasvir.
Genotipo 2. Fibrosis significativa (F2-F4)
sofosbuvir más RBV
sofosbuvir más RBV y PegINF
 pacientes que pueden ser tratados con PegINF
 pacientes cirróticos que no han respondido con anterioridad


Genotipo 3. Fibrosis significativa (F2-F4)
sofosbuvir más daclatasvir con/ sin RBV
sofosbuvir más ledipasvir con/ sin RBV
sofosbuvir más RBV y PegINF
 pacientes que pueden ser tratados con PegINF
 pacientes cirróticos que no han respondido con anterioridad



Sólo para F2-F3 pues combinación subóptima si cirrosis
sofosbuvir más daclatasvir
sofosbuvir más RBV


Genotipo 4. Fibrosis significativa (F2-F4)
o
o
o
o
Naïve y recaídas
sofosbuvir más ledipasvir
paritaprevir/ritonavir más ombitasvir más RBV en no cirróticos.
sofosbuvir + RBV.
sofosbuvir más simeprevir.
o
o
o
o
No respondedores
sofosbuvir más simeprevir con / sin RBV.
sofosbuvir más ledipasvir con / sin RBV.
paritaprevir/ritonavir más ombitasvir más RBV en no cirróticos
sofosbuvir más RBV.


Genotipos 5 y 6. Fibrosis significativa (F2-F4) (muy poco frecuentes en España).

Tratamiento individualizado.
Poblaciones especiales.

Cirrosis hepática con requerimientos de Trasplante Hepático
 sofosbuvir más simeprevir con/ sin RBV
 sofosbuvir más daclatasvir con/ sin RBV
 sofosbuvir más ledipasvir con/ sin RBV
 paritaprevir/ritonavir, dasabuvir y ombitasvir más RBV

Pacientes trasplantados con recidiva de la infección por VHC.
 Pacientes Genotipo 1
o sofosbuvir más simeprevir con/ sin RBV
o sofosbuvir más daclatasvir con/ sin RBV
o sofosbuvir más ledipasvir con/ sin RBV
o paritaprevir/ritonavir, dasabuvir y ombitasvir más RBV.
 Pacientes Genotipo 2
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:



4.0
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9
 Sofosbuvir más RBV.
Pacientes Genotipo 3
 Sofosbuvir más ledipasvir con/ sin RBV
 Sofosbuvir más daclatasvir con/ sin RBV
Pacientes Genotipo 4
 Sofosbuvir más simeprevir con/ sin RBV
 Sofosbuvir más ledipasvir con/ sin RBV
 Paritaprevir/ritonavir más ombitasvir más RBV
 Sofosbuvir más daclatasvir con/ sin RBV
Paciente coinfectado por VIH/VHC

Tratamiento idéntico al de monoinfectados, vigilando interacciones.
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
La dosis recomendada es de un comprimido (sofosbuvir 400 mg + ledipasvir 90 mg), administrado
por vía oral una vez al día, con o sin alimentos.
Se combina con RBV en pacientes con cirrosis descompensada (genotipo 1 y 4) y en pacientes
con genotipo 3.8
Tabla 7. Combinaciones y duración del tratamiento
Población de pacientes*
Tratamiento
Duración
Pacientes sin cirrosis
Sofosbuvir / ledipasvir
12 semanasa
Pacientes con cirrosis compensada
Sofosbuvir / ledipasvir
24 semanasb
Pacientes con cirrosis
descompensada antes o después
de un trasplante hepático
Sofosbuvir / ledipasvir +
ribavirina
24 semanas
Sofosbuvir / ledipasvir +
ribavirina
24 semanas
Pacientes con HCC de genotipo 1 ó 4
Pacientes con HCC de genotipo 3
Pacientes con cirrosis o fracaso del
tratamiento anterior
*incluidos pacientes VIH.
a. Se puede contemplar 8 semanas en pacientes con genotipo 1 sin tratamiento previo ó 24 semanas en pacientes
previamente tratados con opciones inciertas de repetición posterior del tratamiento.
b. Se puede contemplar la administración durante 12 semanas en los pacientes considerados de bajo riesgo de progresión
de la enfermedad clínica y que tienen opciones de repetición posterior del tratamiento.
En pacientes sin cirrosis descompensada que requieran la adición de ribavirina, la dosis se
determina en función del peso (<75 kg = 1.000 mg y ≥75 kg = 1.200 mg) y se administra por vía
oral, en dos dosis divididas, acompañadas de alimentos.
En pacientes con cirrosis descompensada, la ribavirina se debe administrar a una dosis inicial de
600 mg en una dosis diaria dividida. Si la dosis inicial se tolera bien, se puede ajustar en función
del peso (1.000 mg para pacientes que pesen <75 kg y 1.200 mg para pacientes que pesen ≥75
kg). Si la dosis inicial no se tolera bien, la dosis se debe reducir del modo clínicamente indicado
basándose en los niveles de hemoglobina.
Modificación de la dosis de ribavirina en pacientes que toman 1.000-1.200 mg/día:
Si un paciente presenta una reacción adversa grave potencialmente relacionada con ribavirina, la
dosis de ribavirina debe modificarse o interrumpirse, si es pertinente, hasta que la reacción
adversa ceda o disminuya su gravedad. En la tabla siguiente se facilitan las directrices de
modificación e interrupción de la dosis en función de la concentración de hemoglobina y el estado
cardiaco del paciente.
Tabla 8. Modificaciones de la dosis de ribavirina
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GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
Valores analíticos
Hemoglobina en pacientes sin
cardiopatía
Hemoglobina en pacientes con
antecedentes
de
cardiopatía
estable
4.0
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10
Reducir la dosis de ribavirina a
600 mg/día si:
< 10 g/dL
Interrumpir el tratamiento con
ribavirina si:
< 8,5 g/dL
Disminución de la hemoglobina ≥
2 g/dL durante cualquier periodo
de tratamiento de 4 semanas
< 12 g/dL a pesar de 4 semanas
de tratamiento con la dosis
reducida
Una vez suspendida ribavirina a causa de una anomalía analítica o una manifestación clínica, se
puede intentar reanudarla a dosis de 600 mg/día y posteriormente incrementarla a 800 mg/día.
Sin embargo, no se recomienda aumentarla a la dosis originalmente asignada (1.000-1.200 mg/
día).
Forma de administración: El comprimido recubierto con película se administra por vía oral. Se
debe indicar a los pacientes que traguen el comprimido entero. El comprimido recubierto con
película no debe masticarse ni machacarse, debido al sabor amargo del principio activo. El
comprimido se puede tomar acompañado o no de alimentos.
Si se omite una dosis y no han transcurrido 18 horas desde la hora normal, se debe tomar el
comprimido lo antes posible y después se debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual. Si han
transcurrido más de 18 horas, se debe esperar y tomar la siguiente dosis a la hora habitual. Se
debe indicar a los pacientes que no tomen una dosis doble.
Se debe indicar a los pacientes que si vomitan en un plazo de 5 horas desde la administración,
deben tomar un comprimido adicional. Si vomitan más de 5 horas después de la administración,
no hace falta ninguna dosis adicional
4.4 Utilización en poblaciones especiales.
Pacientes de edad avanzada
No es preciso ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha
establecido la seguridad ni la dosis adecuada en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de
filtración glomerular estimada<30 ml/min/1,73 m2) o nefropatía terminal que precisan hemodiálisis.
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o
grave (clases A, B o C de Child-Pugh-Turcotte). No se ha establecido la seguridad y eficacia en
pacientes con cirrosis descompensada.
Pacientes pediátricos
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18
años. No se dispone de datos.
4.5 Farmacocinética.
Absorción
Tras la administración oral de ledipasvir/sofosbuvir a pacientes infectados por el VHC, la mediana
de la Cmax de ledipasvir se observó a las 4 horas después de la administración. Sofosbuvir se
absorbió rápidamente y la mediana de la Cmax se observó aproximadamente 1 hora después de
la administración. La mediana de la Cmax de GS-331007 se observó a las 4 horas después de la
administración.
Según los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VHC, las medias
geométricas del AUC0-24 de ledipasvir (n=2.113), sofosbuvir (n=1.542) y GS-331007 (n=2.113) en
situación de equilibrio fueron de 7.290, 1.320 y 12.000 ng•h/ml, respectivamente. Las Cmax de
ledipasvir, sofosbuvir y GS-331007 en situación de equilibrio fueron de 323, 618 y 707 ng/ml,
respectivamente. El AUC0-24 y la Cmax de sofosbuvir y GS-331007 fueron similares en los sujetos
adultos sanos y en los pacientes con infección por el VHC. En comparación con los sujetos sanos
(n=191), el AUC0-24 y la Cmax de ledipasvir fueron un 24% y un 32% más bajas, respectivamente,
GENESIS-SEFH
Versión:
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
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11
en los pacientes infectados por el VHC. El AUC de ledipasvir es proporcional a la dosis a lo largo
del intervalo posológico comprendido entre 3 y 100 mg. Las AUC de sofosbuvir y GS-331007 son
casi proporcionales a la dosis a lo largo del intervalo posológico comprendido entre 200 mg y 400
mg.
Efectos de los alimentos
En comparación con las condiciones de ayuno, la administración de una dosis única de
sofosbuvir/ledipasvir con una comida de alto contenido graso estandarizada aumentó el AUC0-inf
de sofosbuvir aproximadamente en 2 veces, pero no afectó significativamente a la Cmax de
sofosbuvir. Las exposiciones a GS-331007 y ledipasvir no se alteraron como consecuencia de
ninguno de los tipos de comida.
Distribución
Ledipasvir se une a las proteínas plasmáticas humanas en >99,8%. Tras una dosis única de 90
mg de [14C]-ledipasvir en sujetos sanos, el cociente sangre/plasma de radioactividad [ 14C] osciló
entre 0,51 y 0,66.
Sofosbuvir se une a las proteínas plasmáticas humanas en aproximadamente un 61-65% y la
unión es independiente de la concentración del fármaco a lo largo del intervalo comprendido entre
1 μg/ml y 20 μg/ml. La unión de GS-331007 a proteínas fue mínima en el plasma humano. Tras
una dosis única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir en sujetos sanos, el cociente sangre/plasma de
radioactividad [14C] fue de aproximadamente 0,7.
Metabolismo
Ledipasvir parece que sufre de un metabolismo oxidativo lento a través de un mecanismo
desconocido. In vitro, no se observó un metabolismo detectable por parte de las enzimas
CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 humanas. Tras una dosis única de
90 mg de [14C]-ledipasvir, la exposición sistémica se debió casi exclusivamente al fármaco
parental (> 98%). El ledipasvir inalterado también es la principal forma presente en las heces.
Sofosbuvir se metaboliza ampliamente en el hígado para formar el trifosfato análogo de los
nucleósidos farmacológicamente activo GS-461203. La vía de activación metabólica engloba una
hidrólisis secuencial del resto de carboxiléster catalizado por la catepsina A humana o la
carboxilesterasa-1 y una escisión del fosforamidato por parte de la proteína fijadora de
nucleótidos de la tríada de la histidina-1 seguida de una fosforilación a través de la vía de
biosíntesis de nucleótidos de pirimidina. La desfosforilación da lugar a la formación del metabolito
nucleosídico GS-331007, que no puede refosforilarse eficazmente y carece de actividad contra el
VHC in vitro. En ledipasvir/sofosbuvir, GS-331007 representa aproximadamente el 85% de la
exposición sistémica total
Eliminación
Tras una dosis única por vía oral de 90 mg de [ 14C]-ledipasvir, la recuperación total media de la
radioactividad [14C] en las heces y en la orina fue del 87%, con la mayoría de la dosis radioactiva
recuperada en las heces (el 86%). El ledipasvir inalterado excretado con las heces representó una
media del 70% de la dosis administrada y el metabolito oxidativo M19 representó un 2,2% de la
dosis. Estos datos sugieren que la excreción biliar de ledipasvir inalterado es una vía de
eliminación principal y que la excreción renal es una vía de escasa importancia (1%
aproximadamente). La mediana de la semivida terminal de ledipasvir en voluntarios sanos tras la
administración de ledipasvir/sofosbuvir en ayunas fue de 47 horas.
Tras una dosis única por vía oral de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, la recuperación total media de la
dosis fue superior al 92%, con una recuperación de aproximadamente el 80%, el 14% y el 2,5%
en orina, heces y aire espirado, respectivamente. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir
recuperada en la orina fue GS-331007 (78%), mientras que el 3,5% se recuperó en forma de
sofosbuvir. Estos datos indican que la depuración renal es la principal vía de eliminación de GS331007, con una gran parte secretada activamente. La mediana de la semivida terminal de
sofosbuvir y de GS-331007 tras la administración de ledipasvir/sofosbuvir fue de 0,5 y 27 horas,
respectivamente.
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
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12
Ni ledipasvir ni sofosbuvir son sustratos de los transportadores de captación hepática,
transportador de cationes orgánicos (TCO) 1, polipéptido transportador de aniones orgánicos
(PTAO) 1B1 o PTAO1B3. GS-331007 no es un sustrato de los transportadores renales, incluidos
el transportador de aniones orgánicos (TAO) 1, TAO3 o TCO2.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
Los pacientes tratados en los ensayos clínicos se pueden clasificar en dos grupos en función de si
han recibido tratamiento previo o no:
 pacientes sin tratamiento previo.
 pacientes previamente tratados:
o Pacientes con recaída: al concluir el tratamiento presentan carga viral
indetectable, pero vuelve a ser detectable el ARN del VHC durante el
seguimiento.
o Pacientes con respuesta parcial: se logra reducir la carga viral al menos en 2 log 10
tras 12 semanas de tratamiento. Sin embargo, en la semana 24 aún presentan
carga viral detectable.
o Pacientes con respuesta nula: no se logra reducir la carga viral al menos en 2
log10 tras 12 semanas de tratamiento.
o
Fallo con inhibidores de la proteasa: pacientes que no han respondido a los
regímenes combinados con boceprevir, telaprevir o simeprevir.
Además de estos grupos, existe un grupo en que el tratamiento con interferón no es una opción,
bien porque no toleran, no son candidatos o no desean tratamiento con interferón.
5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Con fecha 17 de diciembre de 2014, se realizó una búsqueda bibliográfica en PUBMED con los
términos MesH “ledipasvir” AND “sofosbuvir“ AND “hepatitis c virus” utilizando como filtro de
búsqueda “clinical trials”, “humans” y “adults”, obteniendo como resultado de búsqueda tres
ensayos clínicos fase III pivotales (ION-111, ION-212, ION-313) y dos EC fase II (LONESTAR14 y
ELECTRON15, aunque de éste último sólo se han publicado resultados de algunos brazos). Se
dispone, además, de los resultados de eficacia y seguridad recogidos en el informe EPAR 16 y de
otros estudios fase II, algunos de ellos no publicados, pero comunicados en congresos
internacionales.
Tabla 9. Ensayos clínicos con sofosbuvir/ledipasvir (SOF/LDP)
Pacientes
Ensayo Clínico
n
Fase 3
población
Régimen y duración
genotipo
% pacientes con
cirrosis
Versión:
GENESIS-SEFH
4.0
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13
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
ION-111
865
Sin tratamiento previo
ION-212
440
Previamente tratados
ION-313
647
Sin tratamiento previo
Mizokami M17
341
Sin tratamiento previo y
pretratados
100
Sin tratamiento previo y
pretratados
SOF/LDP 12 sem
SOF/LDP + RBV 12 sem
SOF/LDP 24 sem
SOF/LDP + RBV 24 sem
SOF/LDP 12 sem
SOF/LDP + RBV 12 sem
SOF/LDP 24 sem
SOF/LDP + RBV 24 sem
SOF/LDP 8 sem
SOF/LDP + RBV 8 sem
SOF/LDP 12 sem
SOF/LDP 12 sem
SOF/LDP + RBV 12 sem
1
16%
1
20%
1
0%
1
>40%
1
0%
1
55%
1, 2 y 3
19 pacientes
(brazos 16 y 17)
1y3
22%
1
100%
1y4
31%
4
--
Fase 2
LONESTAR14
ELECTRON15
--
ELECTRON-224
90
SIRIUS18
155
19,20
SOLAR-1
SYNERGY21
22 brazos
(Sin tratamiento previo y
pretratados)
Sin tratamiento previo y
pretratados
Previamente tratados
Pre-trasplante con cirrosis y
317
post-trasplante
Sin tratamiento previo y
21
pretratados
SOF/LDP 8 sem
SOF/LDP + RBV 8 sem
SOF/LDP 12 sem
SOF/LDP 12 sem
SOF/LDP + RBV 12 sem
SOF/LDP 12 sem
SOF/LDP + RBV 12 sem
SOF/LDP + RBV 6 sem
SOF/LDP ± RBV 12 sem
SOF/LDP + RBV 12 sem
SOF/LDP 24 sem
SOF/LDP + RBV 12 sem
SOF/LDP + RBV 24 sem
SOF/LDP + RBV 12 sem
5.1.b Variables utilizadas en los ensayos.
Tabla 10. Variables empleadas en los ensayos clínicos pivotales
EFICACIA
Enunciado
Descripción
Variable principal
RVS 12 semanas
% de pacientes con respuesta viral sostenida a las 12
semanas después de la finalización del tratamiento, definida
como niveles indetectables de ARN-VHC (límite de detección
25 UI/mL) 12 semanas post-tratamiento.
Variable secundaria
RVR
% de pacientes con respuesta viral rápida, niveles
indetectables de ARN-VHC (límite de detección 25UI/mL) 4
semanas después de iniciar el tratamiento.
Variable secundaria
Fallo virológico
Definido como la confirmación de dos veces consecutivas de
ARN-VHC superior a los límites de detección, confirmado con
un incremento >1 log10 en ARN-VHC desde el inicio del
tratamiento, o niveles ARN-VHC persistentemente ≥ límite de
detección después de 8 semanas de tratamiento, o niveles
ARN-VHC ≥ límite de detección durante el post-tratamiento.
Variable
Intermedia
Intermedia
Intermedia
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
Ensayos fase III:
GENOTIPO 1: Pacientes sin tratamiento previo.
Tabla 11. Afdhal N et al. Lepidasvir and Sofosbuvir for Untreated HCV Genotype 1 Infection. N Eng J Med. 2014
May 15: 370;20:1889-98.11 (ION-1).
-Nº de pacientes: 865 pacientes aleatorizados y tratados.
-Diseño: Fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto, con 4 brazos tratamiento con SOF/LDP ± RBV durante 12 ó 24
semanas en sujetos sin ningún tratamiento previo con infección por el VHC genotipo 1. En el screening, los sujetos se
estratificaron por la presencia o ausencia de cirrosis.
-Tratamiento: Todos los pacientes recibían tratamiento con SOF/LDP 400/90 mg al día por vía oral, y la mitad de los
pacientes, ribavirina dosificada en función del peso corporal: <75 kg = 1.000 mg y ≥75 kg = 1.200 mg por vía oral, en dos
dosis divididas, acompañadas de alimentos. La duración del tratamiento fue 12 ó 24 semanas.
-Criterios de inclusión: Pacientes > 18 años, con infección crónica por VHC genotipo 1, y que no hubieran recibido
ningún tratamiento previo para la infección por el VHC. Los pacientes con cirrosis compensada podrían suponer hasta
un 20%.
-Criterios de exclusión: Exposición previa a un antiviral de acción directa dirigido a la proteína no estructural del VHC
(NS) 5B polimerasa, mujeres embarazadas o con lactancia, historia actual o previa de descompensación hepática clínica,
antecedentes de enfermedad clínicamente significativa, o cualquier otro trastorno médico muy serio que pudiera interferir
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
10-12-2012
14
con el tratamiento, infección por VIH o VHB, precisar tratamiento concomitante con fármacos prohibidos, la violación o el
incumplimiento del protocolo, así como la ingestión excesiva de alcohol o abuso de drogas significativo.
-Pérdidas: 13 pacientes. De los 865 pacientes, hubo 27 en total que no completaron el tratamiento, pero no se
excluyeron del análisis de eficacia y seguridad.
-Tipo de análisis: análisis por intención de tratar.
Resultados
Variable evaluada en el estudio
12 SEMANAS
24 SEMANAS
Resultado principal
-% Pacientes con respuesta virológica
sostenida, 12 semanas después de la
finalización del tratamiento.
Resultados secundarios
-% Pacientes con respuesta durante el
tratamiento, con un nivel indetectable de
ARN-VHC en la semana 2, semana 4 y
semana 12.

Semana 2
SOF/LDP
(n=214)
SOF/LDP +
RBV(n=217)
SOF/LDP
(n=217)
SOF/LDP +
RBV(n=217)
98,6%
(211/214)
97,2%
(211/217)
97,7% (212/217)
99,1% (215/217)
81,7%(174/213)
83,4%(181/217)
82,9%(179/216)
82,9% (180/217)

Semana 4
100% (213/213)
99,1%(215/217)
100% 8216/216)
100% (217/217)

Semana 12
100% (213/213)
100% (214/217)
99,5%(213/214)
100% (216/216)
98,6%
(211/214)
98,2%
(213/217)
99,1%
(215/217)
99,1%
(215/217)
0
0
0,46% (1/217)
0
0,46% (1/214)
0
0,46% (1/217)
0
1,87% (4/214)
2,76% (6/217)
0,93% (2/217)
0,93% (2/217)
Genotipo:
-Genotipo 1a
99,3%(141/142)
100% (143/143)
100% (143/143)
100% (141/141)
-Genotipo 1b
100% (66/66)
100% (67/67)
97,1% (66/68)
100% (71/71)
100% (4/4)
100% (1/1)
100% (3/3)
100% (3/3)
100% (55/55)
100% (74/74)
100% (51/51)
100% (71/71)
99,4%(156/157)
100% (137/137)
98,8% (161/163)
100% (144/144)
100% (24/24)
100% (26/26)
93,5% (29/31)
100% (26/26)
99,5%(187/188)
100% (184/184)
100% (183/183)
100% (188/188)
100% (179/179)
100% (178/178)
99,5% (181/182)
100% (179/179)
97,0% (32/33)
100% (33/33)
96,9% (31/32)
100% (36/36)
-% Pacientes con respuesta al final del
tratamiento, con un nivel indetectable de
ARN-VHC 4 semanas después de la
finalización del tratamiento.
-% Pacientes con recaída durante el
tratamiento.
-Tasa de recaída, definida como la
proporción de pacientes con un nivel
detectable de ARN-VHC al final del
período de seguimiento.

Pacientes que completaron el
tratamiento.

Pacientes que no completaron
el tratamiento.
Resultados por subgrupos:
-Otros
IL28B genotipo:
- CC
- No-CC
Raza:
-Resultado principal en cohorte de raza
negra.
-Resultado principal en cohorte de raza
no negra.
Cirrosis:
-No
-Si
ARN VHC (UI/mL) basal:
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
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4.0
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15
-< 800.000 UI/mL
100% (45/45)
100% (41/41)
100% (48/48)
100% (43/43)
->800.000 UI/mL
99,4%(166/167)
100% (170/170)
98,8% (164/166)
100% (172/172)
A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios
Diseño: ION-1 fue un ensayo fase III, abierto y aleatorizado, con 4 grupos de tratamiento, en el
que se evaluaron los resultados de 12 y 24 semanas de tratamiento con SOF/LDP ± RBV en
sujetos sin ningún tratamiento previo con infección por el VHC genotipo 1 (1a y 1b). La variable
principal fue la RVS12. La hipótesis fue que los pacientes tendrían una tasa de RVS a las 12
semanas después del tratamiento > 60% (basado en estudios previos). El tamaño de la muestra
para cada uno de los brazos de tratamiento es adecuado, ya que 200 sujetos por grupo
proporciona una potencia > 91% para detectar una mejora del 13% en la tasa de RVS12, del 60%
al 73%, utilizando una prueba binomial de una muestra de dos colas en el nivel de significancia de
0,0125 basado en un ajuste de Bonferroni. Se analizaron todos los pacientes por intención de
tratar.
Seguimiento: El seguimiento de los pacientes a las 4, 12 y 24 semanas de finalizado el
tratamiento es adecuado.
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
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4.0
10-12-2012
16
Población: En los 4 brazos de tratamientos, las características demográficas y basales de los
sujetos tratados estuvieron, generalmente, balanceadas (n = 865, desglosado en 214, 217, 217 y
217 sujetos en cada rama), con excepción de que en los 2 grupos que recibieron RBV hubo
mayor proporción de pacientes con alelo CC de IL28B que en los otros 2 grupos sin RBV (35 y
34% en los grupos con SOF/LDP + RBV durante 12 y 24 semanas respectivamente frente a 26 y
24% en los grupos con SOF/LDP durante 12 y 24 semanas respectivamente). De forma global,
los sujetos tratados tenían una mediana de edad por brazo de 52-53 años (intervalo: 18 a 80); el
55-64 % de los sujetos eran varones; el 12% eran negros; en los 4 brazos el ARN del VHC basal
medio fue mayor a 6 log10 UI/ml; el 16% tenían cirrosis; el 67% presentaban VHC de genotipo 1a,
el 70% presentaba alelo TT o CT de la IL28B. Se sabe que los factores asociados con mal
pronóstico son pacientes de raza negra, alta carga viral, polimorfismo no CC IL28 y cirrosis, por lo
que en este ensayo, el porcentaje de pacientes de raza negra y cirrosis era bajo. El genotipo 1a
también está relacionado con menores tasas de RVS; en este ensayo el mayor porcentaje de
pacientes presentaba este subgenotipo.
Comparador: No existe comparador activo, los 4 brazos son experimentales.
B. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital
Tratamientos previos: La pauta posológica ensayada en el estudio pivotal de SOF/LDP ± RBV
es la aprobada en la ficha técnica del fármaco.
Ningún paciente había recibido tratamiento previamente, por lo que los pacientes no
respondedores, respondedores parciales o con recaída que presentan menores tasas de RVS no
han sido evaluados, de manera que los resultados obtenidos en el estudio ION-1 difícilmente
podrían extrapolarse a esta población.
Estado funcional de los pacientes: La cirrosis es un factor de mal pronóstico, al igual que la
carga viral elevada. Entre el 77-80% de los pacientes de cada grupo presentaron ARN-VHC ≥
800.000UI/ml; sin embargo el número de pacientes con cirrosis fue del 16% (15-17% por grupo).
El genotipo estudiado era el genotipo 1, que es más frecuente en Europa y España. Sin embargo,
hubo 4 pacientes con genotipo no confirmado (1 en cada grupo), 2 con genotipo 4 (uno en el
grupo SOF/LDP 12 semanas y otro en SOF/LDP + RBV 24 semanas), y 5 con dato perdido (2 en
el grupo SOF/LDP 12 y 24 semanas respectivamente, y otro en SOF/LDP + RBV 24 semanas).
C. Relevancia clínica de los resultados
Doce semanas después de finalizar el tratamiento, 849 de los 865 pacientes tratados con
SOF/LDP±RBV presentaron RVS (98,15%) (por grupo, entre 97,2-99,1%). La hipótesis fue que
los pacientes tratados con SOF/LDP ± RBV durante 12 ó 24 semanas tuvieran una tasa de RVS a
las 12 semanas después de finalizado el tratamiento > 60%. El objetivo final primario de eficacia
mostró superioridad de SOF/LDP ± RBV en pacientes con genotipo 1 no tratados previamente, en
comparación con una tasa de respuesta histórica ajustada del 60% (ajustada por la presencia de
cirrosis y el beneficio esperado de seguridad; p<0,001). Se obtuvo tasa de RVS del 99,6% en
pacientes con genotipo 1 (838/841), superior a la reportada históricamente para este tipo de
población. Sin embargo no es posible establecer el beneficio en comparación con la práctica
clínica habitual puesto que este esquema de tratamiento no se ha comparado con ningún
esquema de los actualmente utilizados. Los resultados por subgrupos se muestran en la siguiente
tabla:
Tabla 12. Resultados por subgrupos. Estudio ION-1.
GENESIS-SEFH
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En todos lo subgrupos se observó una alta tasa de RVS12, incluidos pacientes con características
asociadas históricamente a peor respuesta a tratamiento. La tasa de RVS12 fue del 94-100%
para pacientes con cirrosis, del 97-99% en pacientes con infección por VHC genotipo 1a,
del 97-99% en pacientes con genotipo IL28B no-CC y del 91-100% entre pacientes de raza
negra.
Hubo 3 pacientes de 865 que tuvieron fracaso virológico (1 paciente durante el tratamiento en el
brazo SOF/LDP 24 semanas por falta de adherencia a tratamiento y con resistencia NS5A en
Y93H; y 2 pacientes tras el tratamiento, uno en el brazo SOF/LDP 12 semanas y otro en el brazo
SOF/LDP 24 semanas, ambos pacientes con cirrosis y variantes asociadas con resistencia a los
inhibidores NS5A [L31M y Y93H respectivamente]). En ninguno de estos 3 pacientes se
encontraron mutaciones que confieran resistencia a sofosbuvir.
Hubo 10 pacientes que discontinuaron prematuramente el tratamiento (todos en los brazos de 24
semanas) por efectos adversos (4 pacientes en el brazo SOF/LDP [1,8%] y 6 en el brazo
SOF/LDP + RBV [2,8%]). Estos pacientes alcanzaron RVS, con una duración de tratamiento
mínima de 8 semanas.
De este estudio se puede concluir que el esquema SOF/LDP 12 semanas fue altamente efectivo
en un amplio rango de pacientes con genotipo 1 no tratados previamente, y que ni la adición de
ribavirina ni la extensión del tratamiento a 24 semanas parecen aportar beneficio adicional.
Tabla 13. Kowdley et al. Ledipasvir and Sofosbuvir for 8 or 12 Weeks for Chronic HCV without Cirrhosis. N Eng J
Med. 2014 May 15: 370;20:1879-88.13 (ION-3).
-Nº de pacientes: 647 pacientes aleatorizados y tratados.
-Diseño: Fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto, con 3 brazos tratamiento con SOF/LDP ± RBV durante 8 semanas ó
SOF/LDP durante 12 semanas en sujetos sin ningún tratamiento previo con infección por el VHC genotipo 1 y sin
cirrosis. La randomización fue estratificada según genotipo (1a ó 1b). Se investiga la no inferioridad de SOF/LDP
durante 8 semanas frente a los otros regímenes. Se estableció un valor delta del 12%.
-Tratamiento: Todos los pacientes recibían tratamiento con SOF/LDP 400/90 mg al día por vía oral, durante 8 (2 brazos) ó
12 (1 brazo) semanas. Además, un brazo de 8 semanas recibía ribavirina dosificada en función del peso corporal: <75 kg =
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18
1.000 mg y ≥75 kg = 1.200 mg por vía oral, en dos dosis divididas, acompañadas de alimentos.
-Criterios de inclusión: Pacientes > 18 años, con infección crónica por VHC genotipo 1 sin cirrosis, y que no habían
recibido ningún tratamiento previo para la infección por el VHC. Además se requería que los pacientes tuvieran un nivel
plasmático de ARN-VHC ≥ 10.000 UI/ml en el momento del screening, niveles de ALT y AST inferiores a 10 veces el LSN,
más de 90.000 plaquetas/mcL y una hemoglobina de al menos 11 g/dL en mujeres y 12 g/dL en hombres.
-Criterios de exclusión: presencia de cirrosis, mujeres embarazadas o con lactancia, enfermedad hepática crónica de
etiología no viral, antecedentes de enfermedad clínicamente significativa, o cualquier otro trastorno médico muy serio que
pudiera interferir con el tratamiento, infección por VIH o VHB, precisar tratamiento concomitante con fármacos prohibidos,
la violación o el incumplimiento del protocolo, así como la ingestión excesiva de alcohol o abuso de drogas significativo.
-Pérdidas: 15 pacientes (a en el brazo SOF/LDP 8 semanas, 6 en el brazo SOF/LDP+RBV 8 semanas, y 7 en el brazo
SOF/LDP 12 semanas). De los 647 pacientes, hubo 8 en total que no completaron el tratamiento, pero no se excluyeron
del análisis de eficacia y seguridad.
-Tipo de análisis: análisis por intención de tratar.
Resultados
Variable evaluada en el estudio
Resultado principal (análisis de superioridad)
-% Pacientes con respuesta virológica sostenida, 12
sem después de la finalización del tratamiento.
p (comparado con el histórico del 60%)
Resultado principal (análisis secundario de no
inferioridad)
SOF/LDP
8 semanas
(n=215)
SOF/LDP + RBV
8 semanas
(n=216)
SOF/LDP
12 semanas
(n=216)
94,0%
(202/215)
93,1%
(201/216)
95,4%
(206/216)
<0,001
<0,001
<0,001
SOF/LDP+RBV 8 sem frente SOF/LDP 12 sem.
p; Prop Dif. IC 97,5%
0,30; -2,3% (-7,5 a 2,9%)
SOF/LDP 8 sem frente SOF/LDP 12 sem.
p; Prop Dif. IC 97,5%
0,52; -1,4% (-6,4 a 3,6%)
SOF/LDP 8 sem frente SOF/LDP+RBV 8 sem.
p; Prop Dif. IC 95%
0,70; 0,9% (-3,9 a 5,7%)
Resultados secundarios
-% Pacientes con respuesta durante el tratamiento,
con un nivel indetectable de ARN-VHC en la semana
2, semana 4 y al final del tratamiento.
 Semana 2
 Semana 4
88% (190/215)
100% (215/215)
91% (195/214)
99% (211/213)
91% (197/216)
100% (216/216)
96% (207/215)
95% (205/216)
96% (208/216)
0
0
0
5,1% (11/215)
4,2% (9/216)
1,4% (3/216)
Resultados por subgrupos (RVS12)
Genotipo:
-Genotipo 1a
-Genotipo 1b
-Genotipo 1 no confirmado
93,0% (159/170)
97,7% (42/43)
100% (1/1)
92,4% (159/172)
95,5% (42/44)
0
94,8% (163/172)
97,7% (43/44)
0
IL28B genotipo:
- CC
- No-CC
96,4% (54/56)
93,1% (148/159)
95,0% (57/60)
92,3% (144/156)
96,4% (54/56)
95,0% (152/160)
Raza:
-Resultado principal en cohorte de raza negra.
-Resultado principal en cohorte de raza no negra.
91,1% (41/45)
94,7% (161/170)
88,9% (32/36)
93,9% (169/180)
95,2% (40/42)
95,4% (165/173)
Niveles basales de HCV-RNA:
-< 8 log10 UI/ml
-> 8 log10 UI/ml
97,1% (33/34)
93,4% (169/181)
95,6% (43/45)
92,4% (158/171)
95,5% (42/44)
95,3% (164/172)
-% Pacientes con respuesta al final del tratamiento,
con un nivel indetectable de ARN-VHC 4 semanas
después de la finalización del tratamiento.
-% Pacientes con recaída durante el tratamiento.
-% de recaídas en pacientes con ARN-VHC
indetectable al final del tratamientos.
A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios
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Diseño: ION-3 es un ensayo de fase III, multicéntrico, aleatorizado y abierto, realizado en
pacientes con VHC genotipo 1 y sin cirrosis no tratados anteriormente.
El objetivo primario del estudio fue demostrar la superioridad de las tasas de RVS12 de cada uno
de los 3 grupos de pacientes con una RVS12 histórica > 60% (basada en estudios previos),
utilizando una prueba binomial de una muestra de dos colas. Para asegurar un fuerte control del
error tipo I al nivel de 0,05, las 3 hipótesis primarias (RVS12 para cada grupo) se probaron de
forma secuencial. Así, si la RVS12 en el grupo SOF/LDP 12 sem (grupo 1) fue estadísticamente
significativa al nivel de 0,05, las RVS12 de los grupos SOF/LDP+RBV 8 sem (grupo 2) y SOF/LDP
8 sem (grupo 3), se compararon con la RVS12 histórica a un nivel de significación del 0,025. Si
las pruebas de RVS12 de los grupos 2 y 3 fueron estadísticamente significativas al nivel de 0,025,
se realizó un análisis secundario de no inferioridad del grupo en cuestión (2 ó 3) frente al grupo 1,
a un nivel de significación de 0,025. Si ambas pruebas de no inferioridad fueron estadísticamente
significativas, se realizó otro análisis de no inferioridad entre los grupos 2 y 3 a un nivel de
significación de 0,05. La no inferioridad se evaluó con un margen en el intervalo de confianza del 12% en la RVS12 para cada grupo.
La hipótesis fue que los pacientes tendrían una tasa de RVS a las 12 semanas después del
tratamiento > 60% (basado en estudios previos). El tamaño de la muestra para cada uno de los
brazos de tratamiento es adecuado, ya que 200 sujetos por grupo proporciona una potencia >
90% para detectar una mejora del 30% en la tasa de RVS12, del 60% al 90%, utilizando una
prueba binomial de una muestra de dos colas en el nivel de significancia de 0,025. Se analizaron
todos los pacientes por intención de tratar.
Seguimiento: El seguimiento de los pacientes a las 4, 12 y 24 semanas de finalizado el
tratamiento es adecuado.
Población: Las características de los pacientes entre los 3 grupos de tratamiento estuvieron bien
balanceadas.
Comparador: No existe comparador activo, los 3 brazos son experimentales.
B. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital
En este estudio se pretende comprobar si es factible acortar el tratamiento con SOF/LDP a 8
semanas, añadiendo o no ribavirina, en pacientes infectados por VHC genotipo 1 sin cirrosis y
que no hayan recibido tratamiento previo, con respecto a una pauta de 12 semanas con
SOF/LDP. Esta pauta posológica de SOF/LDP 8 semanas es la aprobada en la ficha técnica para
pacientes con estas características concretas.
Ningún paciente había recibido tratamiento previamente, por lo que los pacientes no
respondedores, respondedores parciales o con recaída que presentan menores tasas de RVS no
han sido evaluados, por lo que los resultados obtenidos en el estudio ION-3 difícilmente podrían
extrapolarse a esta población.
C. Relevancia clínica de los resultados
El criterio de superioridad para la variable principal de eficacia (RVS12) se cumplió en los 3
grupos (p<0,001 en las 3 comparaciones con el control histórico), obteniendo unas tasas de
RVS12 superiores al 93%. En el análisis secundario de no inferioridad, la tasa de RVS entre
los pacientes que recibieron 8 semanas de SOF/LDP sin ribavirina no fue inferior a las tasas
de respuesta en los otros dos grupos de tratamiento, ya que los límites inferiores de los IC
para la diferencia de proporciones entre los grupos fueron mayores que el margen de no
inferioridad especificado previamente (-12%). En la comparación de la tasa de RVS en el grupo
que recibió SOF/LDP 8 semanas, la tasa en el grupo que recibió SOF/LDP 12 semanas fue un 1%
más alta (IC 97,5%, -4 a 6) y la tasa en el grupo que recibió SOF/LDP + RBV 8 semanas fue un
1% más baja (IC 95%, -6 a 4).
Este estudio confirma un excelente resultado del esquema SOF/LDP 12 sem (ya referido en el
estudio ION-1); sin embargo, la tasa de recurrencia es claramente mayor cuando la duración del
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tratamiento se reduce a 8 semanas, independientemente de la adición o no de ribavirina al
esquema. Las características de estos pacientes, además, eran similares al global de la población
(la mayoría eran hombres de raza blanca no hispanos y con genotipo 1a). Además, es de interés
observar que en el brazo 21 del estudio ELECTRON, con una reducción de la duración del
tratamiento a 6 semanas en pacientes similares (genotipo 1 y no cirróticos), se obtuvo una
alta tasa de recurrencia (32%, 8/25).15
Por otro lado, entre los 23 pacientes que recayeron al finalizar el tratamiento hubo 15 con
variantes en NS5A, que confiere resistencia a ledipasvir. La variante S282T de la NS5B, que
confiere resistencia a sofosbuvir, no se detectó en ningún paciente.
En el análisis por subgrupos, la tasa de RVS12 para cada uno de ellos fue similar a la de la
población global en los 3 brazos de tratamiento. Los pacientes con características asociadas
históricamente a peor respuesta (genotipo IL28B no-CC, carga viral>800.000 copias/mL, raza
negra y genotipo 1a) tuvieron una RVS12 similar a pacientes sin estas características.
Tabla 14. Resultados por subgrupos. Estudio ION-3.
GENOTIPO 1: Pacientes previamente tratados.
Tabla 15. Afdhal N et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Eng J Med.
2014 April 17: 370;16:1483-93.12 (ION-2).
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-Nº de pacientes: 440 pacientes aleatorizados y tratados.
-Diseño: Fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado, en pacientes con infección VHC genotipo 1 que no alcanzaron RVS
tras un tratamiento con PegIFN+RBV con o sin IP; los pacientes fueron aleatorizados 1:1:1:1 a recibir SOF/LDP ± RBV
durante 12 ó 24 semanas y se estratificaron en función del genotipo (1a ó 1b), ausencia o presencia de cirrosis (se permitió
hasta un 20% de pacientes con cirrosis) y por la respuesta al tratamiento previo (no respuesta o recaída virológica).
-Tratamiento: Todos los pacientes recibían tratamiento con SOF/LDP 400/90 mg al día por vía oral. La ribavirina se dosificó
en función del peso corporal: <75 kg = 1.000 mg y ≥75 kg = 1.200 mg por vía oral, en dos dosis divididas, acompañadas de
alimentos. La duración del tratamiento fue 12 ó 24 semanas.
-Criterios de inclusión: Infección crónica por VHC genotipo 1, edad ≥ 18 años, niveles plasmáticos de ARN-VHC ≥ 10.000
UI/ml al screening, que no alcanzaron RVS tras un tratamiento con PegIFN+RBV±IP (matizando que son no respondedores
no logrando ARN VHC indetectable durante el tratamiento o bien, pacientes que recayeron tras lograr ARN VHC
indetectable durante el tratamiento o dentro de las 4 semanas siguientes a su finalización, pero no obtuvieron RVS) y que
no fuera por discontinuación de tratamiento debido a un efecto adverso.
-Criterios de exclusión: VIH o hepatitis B, embarazo, lactancia materna, exposición previa a un antiviral de acción directa
distinto del IP NS3/4A, historia actual o previa de descompensación hepática clínica, antecedentes de enfermedad
clínicamente significativa o cualquier otro trastorno médico muy serio que pudiera interferir con el tratamiento, la violación o
el incumplimiento del protocolo y la ingestión excesiva de alcohol o abuso de drogas significativo, tratamiento actual con
fármacos prohibidos, contraindicaciones para tratamiento con ribavirina incluyendo historia de hemoglobinopatía
significativa en el tratamiento previo o hipersensibilidad a alguno de los compuestos del esquema de tratamiento.
-Pérdidas: 3 pérdidas (2 pacientes en el grupo SOF/LDP 24 sem y otro en el grupo SOF/LDP+RBV 24 sem).
-Tipo de análisis: ITT
Resultados
Variable evaluada en el estudio
12 SEMANAS
24 SEMANAS
SOF/LDP SOF/LDP + SOF/LDP
SOF/LDP
(n=109)
RBV
(n=109)
+ RBV
(n=111)
(n=111)
Resultado principal
-% Pacientes con respuesta virológica sostenida, definida como
niveles indetectables de ARN-VHC 12 semanas después de la
finalización del tratamiento.
Resultados secundarios
-% Pacientes con respuesta durante el tratamiento, con un nivel
indetectable de ARN-VHC en la semana 2, semana 4 (RVR) y al final
del tratamiento.

Semana 2

Semana 4 (RVR)

Final del tratamiento
-% Pacientes con respuesta al final del tratamiento, con un nivel
indetectable de ARN-VHC 4 semanas después de la finalización del
tratamiento.
-% Pacientes con recaída durante el tratamiento.
-Tasa de recaída, al final del período de seguimiento.
93,6%
(102/109)
96,4%
(107/111)
99,1%
(108/109)
99,1%
(110/111)
81,6%
(89/109)
100%
(109/109)
99,1%
(108/109)
82,9%
(92/111)
99,1%
(110/111)
100%
(111/111)
81,6%
(89/109)
99,1%
(108/109)
100%
(109/109)
83,8%
(93/111)99
99,1%
(110/111)
99,1%
(110/111)
94,5%
(103/109)
96,4%
(107/111)
100%
(109/109)
99,1%
(110/111)
0
0
0
1 (0,9%)
7 (6,4%)
4 (3,6%)
1 (0,9%)
0
95,3%
(82/86)
87,0%
(20/23)
95,5%
(84/88)
100%
(23/23)
98,8%
(84/85)
100%
(24/24)
98,9%
(87/88)
100%
(23/23)
95,4%
(83/87)
86,4%
(19/22)
100%
(89/89)
81,8%
(18/22)
98,9%
(86/87)
100%
(22/22)
98,9%
(88/89)
100%
(22/22)
95,0%
(57/60)
91,8%
(45/49)
96,9%
(63/65)
95,7%
(44/46)
100%
(60/60)
98,0%
(48/49)
98,3%
(59/60)
100%
(51/51)
93,9%
(62/66)
93,0%
96,9%
(62/64)
95,7%
98,0%
(49/50)
100%
100%
(51/51)
98,3%
Resultados por subgrupos
Genotipo:
-Genotipo 1a
-Genotipo 1b
Cirrosis:
-no
-si
Respuesta tras tratamiento previo:
-Recurrencia
-No respuesta
Tratamiento previo
-PegIFN+RBV+IP
-PegIFN+RBV
Versión:
GENESIS-SEFH
4.0
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22
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
Cirrosis según tratamiento previo
-Cirrosis:
- PegIFN+RBV+IP
- PegIFN+RBV
-No cirrosis:
- PegIFN+RBV+IP
- PegIFN+RBV
IL28B genotipo:
- CC
- No-CC
Niveles basales de ARN-VHC:
-< 8 log10 UI/ml
-≥ 8 log10 UI/ml
(40/43)
(45/47)
(58/58)
(58/59)
85,7%
(12/14)
87,5%
(7/8)
84,6%
(11/13)
77,8%
(7/9)
100%
(14/14)
100%
(8/8)
100%
(13/13)
100%
(9/9)
96,2%
(50/52)
94,3%
(33/35)
100%
(51/51)
100%
(38/38)
97,2%
(35/36)
100%
(50/50)
100%
(38/38)
98,0%
(49/50)
100%
(10/10)
92,9%
(92/99)
100%
(11/11)
96,0%
(96/100)
100%
(16/16)
98,9%
(92/93)
94,4%
(17/18)
100%
(93/93)
83,3%
(5/6)
94,2%
(97/103)
100%
(13/13)
95,9%
(94/98)
100%
(16/16)
98,9%
(92/93)
100%
(15/15)
99,0%
(95/96)
A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios
Diseño: ION-2 fue un ensayo fase III, abierto y aleatorizado, con 4 grupos de tratamiento, en el
que se evaluaron los resultados de 12 y 24 semanas de tratamiento con SOF/LDP ± RBV en
sujetos previamente tratados con PegIFN+RBV±IP (boceprevir o telaprevir), y que fracasaron en
este tratamiento, con infección por el VHC genotipo 1 (1a y 1b). La variable principal fue la
RVS12. La hipótesis fue que los pacientes tendrían una tasa de RVS a las 12 semanas después
del tratamiento > 25% (basado en estudios previos). El tamaño de la muestra para cada uno de
los brazos de tratamiento es adecuado, ya que 100 sujetos por grupo proporciona una potencia >
99% para detectar una mejora del 45% en la tasa de RVS12, del 25% al 70%, utilizando una
prueba binomial de una muestra de dos colas en el nivel de significancia de 0,0125 basado en un
ajuste de Bonferroni. Sin embargo, el estudio no tuvo potencia suficiente para realizar
comparaciones intergrupo. Se analizaron todos los pacientes por intención de tratar.
Seguimiento: El seguimiento de los pacientes a las 4, 12 y 24 semanas de finalizado el
tratamiento es adecuado.
Población: En los 4 brazos de tratamientos, las características demográficas y basales de los
sujetos tratados estuvieron, generalmente, balanceadas (n = 440, desglosado en 109 y 111
pacientes en los brazos SOF/LDP y SOF/LDP+RBV para 12 y 24 semanas respectivamente). A
destacar que al tratarse de una población que fracasó a un esquema con interferón, la mayoría de
los pacientes (88%) presentaba genotipo IL28B no CC. El 20% de los pacientes de cada brazo
presentaba cirrosis y el 52% de los pacientes incluidos en el estudio habían recibido un esquema
con IP. La mediana de edad por brazo fue de 55-57 años (intervalo: 24 a 75); el 61-68 % de los
sujetos por brazo eran varones; el 17,5% eran negros; en los 4 brazos el ARN del VHC basal
medio fue mayor a 6 log10 UI/ml; el 79% presentaban VHC de genotipo 1a. Como en el estudio
ION-1, las plaquetas basales fueron indicativas de cirrosis compensada no complicada en la
mayoría de pacientes cirróticos. De hecho, en los grupos que recibieron SOF/LDP durante 12 y 24
semanas, la mediana del contaje de plaquetas estuvo dentro del rango normal.
Comparador: No existe comparador activo, los 4 brazos son experimentales.
B. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital
La pauta posológica ensayada en el estudio pivotal ION-2 de SOF/LDP ± RBV es la aprobada en
la ficha técnica para pacientes con infección por VHC genotipo 1 sin cirrosis o con cirrosis
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compensada. Además, todos los pacientes incluidos en el estudio habían recibido tratamiento
previo con PegIFN+RBV±IP y habían fracasado a éste. En pacientes tratados con biterapia, se
obtenían tasas de RVS12 del 40%, y con la adición de boceprevir o telaprevir, aumentaba hasta el
66-88%, pero a costa de incrementar la toxicidad. 5 Con los nuevos fármacos se consigue
disminuir la toxicidad y además permite evitar el uso de interferón. Esta pauta libre de interferón
puede ser una alternativa cuando éste está contraindicado, aunque también hay otras y con una
duración similar.
Entre las alternativas posibles para estos pacientes encontramos:7
Sin cirrosis:
- Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir/RBV 12 semanas
- SOF/SMV±RBV 12 semanas
Con cirrosis compensada:
- Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir/RBV 24 semanas
- SOF/SMV±RBV 24 semanas
C. Relevancia clínica de los resultados
A las 12 semanas de finalización del tratamiento, los 4 brazos alcanzaron una RVS12 superior
al control histórico del 25% (RVS12 entre 94-99%; p<0,001 para todas las comparaciones).
Hubo 11 pacientes de 440 (2,5%), todos en los grupos de 12 semanas de tratamiento, que
tuvieron fracaso virológico tras finalizar el tratamiento: 7 en el grupo SOF/LDP y 4 en el grupo
SOF/LDP+RBV. Un paciente en el grupo SOF/LDP 24 semanas retiró el consentimiento tras la
semana 4 de la finalización del tratamiento y no se tiene el dato de la RVS12. Otro paciente en el
grupo SOF/LDP+RBV 24 semanas recayó durante el tratamiento por falta de adherencia. Todos
los pacientes que alcanzaron RVS12 (427/440), consiguieron la RVS24.
En el análisis basal de resistencias para los inhibidores NS5A, se encontraron variantes
resistentes en 62 de 439 pacientes, de los cuales el 89% alcanzó RVS12. De los 11 pacientes con
fracaso virológico, 6 presentaban variantes resistentes basales y todos en el momento de la
recurrencia. No se detectó ninguna variante resistente S282T de la NS5B. Además, los pacientes
con ausencia de variantes resistentes NS5A basales y no cirróticos que recibieron 12 semanas de
tratamiento (SOF/LDP±RBV), tuvieron una tasa de recurrencia cero; en pacientes con presencia
de variantes resistentes NS5A basales y cirróticos, la tasa de recurrencia fue cero en el grupo
SOF/LDP+RBV. En pacientes con cirrosis, la tasa de recurrencia fue nominalmente más baja en
el grupo con ribavirina, pero también sucedieron en la ausencia de variantes resistentes NS5A
basales.
Tabla 16. Tasa de recurrencia por estado de resistencia NS5B basal y cirrosis para los grupos de 12 semanas de
tratamiento (ION-2).
SOF/LDP 12 semanas
SOF/LDP + RBV 12 semanas
VR basales NS5A
Tasa de recurrencia
Presencia de VR basales
Sujetos con cirrosis
Sujetos sin cirrosis
Ausencia de VR basales
Sujetos con cirrosis
Sujetos sin cirrosis
Estado de cirrosis desconocido
VR: variante resistente
15,6% (17/109)
6,5% (7/108)
23,5% (4/17)
0% (0/3)
28,6% (4/14)
3,3% (3/91)
15,8% (3/19)
0% (0/72)
0%
15,3% (17/111)
3,6% (4/111)
11,8% (2/17)
40,0% (2/5)
0% (0/12)
2,1% (2/94)
11,8% (2/17)
0% (0/76)
0% (0/1)
En el análisis por subgrupos, para los 4 brazos de tratamiento se obtuvieron RVS12 similares
entre pacientes con genotipo 1a y 1b, entre los que recibieron previamente PegIFN+RBV±IP, y
entre los respondedores nulos o los que recayeron en un tratamiento previo. Independientemente
de la duración del tratamiento, la ribavirina no tuvo efecto en la tasa de respuesta.
Es de destacar que entre los pacientes con cirrosis que recibieron 12 ó 24 semanas de
tratamiento, independientemente de la adición de ribavirina, hubo diferencias estadísticamente
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significativas en la tasa de RVS12 (86,4% y 81,8% frente a 100% y 100%, respectivamente;
p=0,007).
En el análisis de regresión logística para identificar los factores de riesgo asociados a RVS, la
ausencia de cirrosis fue el único que se relacionó con un incremento en la tasa de respuesta
[OR(IC95%)= 5,13 (1,41-19,19); p=0,0117]. En el análisis univariante también apareció como
factor predictor de recaída tener un nivel basal de plaquetas < 125.000/mL (p=0,0216), pero esta
situación es anticipatoria a la cirrosis.
Otros ensayos fase III:
GENOTIPO 1: Pacientes con y sin tratamiento previo.
Mizokami M:17
Estudio abierto fase III, multicéntrico, realizado en Japón que incluyó pacientes con y sin
tratamiento previo que recibieron SOF/LDV (n=171) o SOF/LDV+RBV (n=170) durante 12
semanas. Más del 40% de los pacientes tenían cirrosis compensada.
La RVS12 fue del 100% en el grupo sin RBV y del 98% en el grupo que recibió RBV, con RVS del
100 y 96% en pacientes sin tratamiento previo y del 100% para los dos grupos con tratamiento
anterior.
Ensayos fase II:
GENOTIPO 1: Pacientes con y sin tratamiento previo.
LONESTAR.14
Estudio fase II, controlado, abierto y unicéntrico en el que se pretendía evaluar la eficacia de la
combinación de SOF/LDP ± RBV durante 8-12 semanas en pacientes con genotipo 1 no tratados
previamente y durante 12 semanas en pacientes con genotipo 1 que no lograron RVS tras
régimen con inhibidor de proteasa (IP), la mitad de los cuales con cirrosis compensada. Se
incluyeron 100 pacientes repartidos en 2 cohortes:
- La cohorte A se componía de 60 pacientes no cirróticos, sin tratamiento previo, que se
aleatorizaron en 3 grupos: SOF/LDP 8 semanas (grupo 1), SOF/LDP + RBV 8 semanas
(grupo 2) y SOF/LDP 12 semanas (grupo 3).
- La cohorte B se compuso de 40 pacientes estratificados por genotipo y
presencia/ausencia de cirrosis (55% con cirrosis compensada), que habían fracasado
virológicamente a tratamiento previo con PegIFN+RBV+IP, y se aleatorizaron en 2
grupos: SOF/LDP 12 sem (grupo 4) y SOF/LDP + RBV 12 semanas (grupo 5).
Todos los fármacos se administraron a las dosis habituales. A los pacientes de los grupos 1 y 2
que tras las 8 semana de tratamiento presentaron fracaso virológico a la semana 12 o antes, se
les ofreció continuar tratamiento hasta la semana 24 añadiendo RBV ajustada al peso. En los
pacientes de los grupos 2 y 5, se redujo la dosis de RBV si hemoglobina < 10 g/dL.
Tabla 17. Resultados (análisis por ITT) del estudio LONESTAR.
Variable evaluada en el estudio
Resultado principal
-% Pacientes con respuesta virológica sostenida, 12 semanas después de
la finalización del tratamiento.
Grupo 1 (SOF/LDP 8 sem) (n=20)
Grupo 2 (SOF/LDP + RBV 8 sem) (n=21)
Grupo 3 (SOF/LDP 12 sem) (n=19)
Grupo 4 (SOF/LDP 12 sem) (n=19)
Grupo 5 (SOF/LDP + RBV 12 sem) (n=21)
95% (19/20)
100% (21/21)
95% (18/19)*
95% (18/19)
100% (21/21)
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Resultados secundarios
-% Pacientes con respuesta durante el tratamiento, con un nivel
indetectable de ARN-VHC en la semana 4 y al final del tratamiento.

Semana 4

Final del tratamiento
100% (grupos 1, 2, 3 y 5) y 95% (grupo 4)
100% (todos los grupos)
-% Pacientes con recaída durante el tratamiento.
0 (0/100)
-% Pacientes con recaída tras el tratamiento.
0% (grupos 2, 3 y 5) y 5% (grupos 1 y 4)
*Un paciente se perdió durante el seguimiento tras alcanzar RVS en la semana 8 de tratamiento.
La mayoría de pacientes en todos los grupos alcanzaron RVS12 independientemente de la
historia de tratamiento previo, presencia o ausencia de RBV en el tratamiento, presencia o
ausencia de cirrosis o de la raza. Todos los pacientes (n=97) con RVS12 alcanzaron RVS24.
De los resultados se obtiene que la combinación SOF/LDP fue bien tolerada y se obtuvieron altas
tasas de RVS12 tanto en pacientes no tratados como en previamente tratados. En pacientes no
tratados (cohorte A), se obtuvieron resultados similares con 8 y 12 semanas de tratamiento; en
pacientes que habían fracasado tras un tratamiento previo (cohorte B), el tratamiento fue eficaz
incluso en pacientes con cirrosis compensada. Esta combinación además resultó segura y eficaz
en pacientes con factores predictores negativos de respuesta, incluyendo cirrosis, raza negra,
variantes no CC-IL28B y no respondedores a un esquema con IP. Sin embargo, este estudio no
tuvo potencia estadística suficiente para detectar pequeñas diferencias entre grupos.
Es de interés que con el mismo esquema de la cohorte A de este estudio se diseñó el ensayo
clínico pivotal ION-3.
ELECTRON.15
Ensayo clínico fase II multicéntrico, aleatorizado y abierto para investigar la seguridad y eficacia
de un régimen de tratamiento con SOF 400 mg vo ± RBV vo durante 12 semanas ± PegIFN a
diferentes tiempos en pacientes con infección crónica por VHC con genotipos 1, 2 y 3. Además,
se adicionó un segundo antiviral de acción directa (ledipasvir ó GS-9669) bajo la hipótesis de una
mejoraría en la tasa de respuesta. El estudio publicado por Gane EJ et al. incluye 7 de los 22
brazos experimentales, en los que se evalúa la seguridad y eficacia de:
 SOF + [LDP ó GS-9669] + RBV 12 sem en pacientes no cirróticos, con genotipo 1 y con o
sin tratamiento previo
 SOF/LDP ± RBV durante 12 semanas en pacientes cirróticos respondedores nulos con
genotipo 1 (F4 fibrosis) (brazos 16 y 17, con 10 y 9 pacientes respectivamente)
 SOF/LDP + RBV durante 6 semanas en pacientes no cirróticos y no tratados previamente
(brazo 21, con 25 pacientes).
La ribavirina se ajustó al peso corporal (<75 kg = 1.000 mg y ≥75 kg = 1.200 mg por vía oral). Este
estudio no se diseñó para evaluar una hipótesis estadísticamente. Los resultados obtenidos en los
3 brazos con el combo SOF/LDP fueron los siguientes:
Tabla 18. Resultados (análisis por ITT) del estudio ELECTRON.
Pacientes cirróticos tratados
Variable evaluada en el estudio
previamente
Resultado principal
-% Pacientes con respuesta virológica sostenida, 12
semanas después de la finalización del tratamiento.
Brazo 16
SOF/LDP
12 sem (N=10)
Brazo 17
SOF/LDP+RBV
12 sem (N=9)
Pacientes no cirróticos
y no tratados
previamente
Brazo 21
SOF/LDP+RBV
6 sem (N=25)
70% (7/10)
100% (9/9)
68% (17/25)
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Resultados secundarios
-% Pacientes con respuesta virológica rápida, ARN-VHC
indetectable en la semana 4 del tratamiento.
80% (8/10)
67% (6/9)
100% (25/25)
-% Pacientes con respuesta virológica sostenida, 4
semanas después de la finalización del tratamiento.
80% (8/10)
100% (9/9)
88% (22/25)
0
0
0
30% (3/10)
0
32% (8/25)
-% Pacientes con recaída durante el tratamiento.
-% Pacientes con recaída tras el tratamiento.
Entre los pacientes con recaída tras el tratamiento, los 3 pacientes del brazo 16 tenían variantes
resistentes en la recaída pero sólo uno tenía la variante resistente (Q30H) basal; entre los 8
pacientes del brazo 21, ninguno tenía variantes resistentes basales y en 6 de ellos no se
detectaron estas variantes en la recaída.
Además, el ensayo clínico ELECTRON incluyó otros 4 brazos experimentales con el combo
SOF/LDP:
 SOF/LDP durante 12 semanas en pacientes con genotipo 2 y 3 sin y con tratamiento
previo (brazos 18 y 19 respectivamente)
 SOF/LDP+RBV durante 12 semanas en pacientes hemofílicos con genotipo 1 (brazo 20)
 SOF/LDP + RBV durante 6 semanas en pacientes con genotipo 1 no tratados
previamente (brazo 22)
Por el momento se han publicado los resultados del brazo 18 como comunicación a congreso.22
Este brazo incluyó 10 pacientes (2 genotipo 2 y 8 genotipo 3), obteniendo una RVS4 y RVS12 del
80% (8/10), y una RVR del 100% (10/10). Del resto de brazos no se han publicado los resultados.
Sí están publicados los resultados de otros 8 brazos en pacientes que recibieron
SOF±RBV±PegIFN.23
GENOTIPO 1 con y sin tratamiento previo y GENOTIPO 3 sin tratamiento previo.
ELECTRÓN-2. 24
Ensayo clínico fase II, abierto, en el que se administró el combo SOF/LDP ± RBV durante 12
semanas a 90 pacientes con o sin tratamiento previo genotipo 1 y sin tratamiento previo
genotipo 3. Los resultados se han presentado como comunicación a congreso en el 49th Annual
meeting of the European Association for the Study of the Liver.
Tabla 19. Resultados (análisis por ITT) del estudio ELECTRON-2.
Pacientes genotipo 1
Variable evaluada en el estudio
Previo SOF
Pacientes genotipo 3 sin
tratamiento previo
SOF/LDP+RBV
12 sem
N=19
Cirrosis
descompensada (claseB)
SOF/LDP
12 sem
N=20
SOF/LDP
12 sem
N=25
SOF/LDP+RBV
12 sem
N=26
100% (19/19)
65% (13/20)
64%(16/25)
100% (26/26)
Resultado principal
-% Pacientes con respuesta virológica sostenida,
12 semanas después de la finalización del tratamiento.
El tratamiento fue seguro y bien tolerado, con pocos efectos adversos. Este estudio aporta una
opción de tratamiento para pacientes con cirrosis descompensada Child-Pugh B, que actualmente
no tenían opciones de tratamiento.
GENOTIPO 1: Pacientes previamente tratados con cirrosis compensada.
SIRIUS.18
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27
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Ensayo fase II aleatorizado, doble ciego realizado en Francia, presentado en el congreso
americano de noviembre de 2014, en el que participaron 155 pacientes con cirrosis compensada,
pretratados que no habían conseguido una RVS con PegINF+RBV o PegINF+RBV+IP. Los
pacientes se aleatorizaron para recibir SOF/LDV + RBV durante 12 semanas o SOF/LDV durante
24 semanas. La RVS12 fue del 96% (74/77) en el brazo de SOF/LDV + RBV durante 12 semanas
frente al 97% (75/77) con SOF/LDV durante 24 semanas.
GENOTIPOS 1 y 4: Pacientes con enfermedad hepática avanzada y/o en post-trasplante
hepático
SOLAR-1.19,20
Ensayo clínico fase II abierto, para evaluar la seguridad y eficacia del combo SOF/LDP + RBV
durante 12 ó 24 semanas en pacientes con infección por VHC genotipos 1 y 4 con enfermedad
hepática avanzada y/o en postrasplante hepático.
El estudio divide a los pacientes en 2 cohortes; A (cirrosis descompensada) y B (post-trasplante),
compuestas por 2 y por 5 grupos respectivamente y distribuyendo a los pacientes según el
esquema de la tabla 20.
Los datos preliminares del estudio incluyen los resultados de un total de 313 pacientes.
Tabla 20. Resultados preliminares estudio SOLAR-1
Grupo 1: pacientes cirróticos, CPT clase B
Cohorte A.
Enfermedad hepática
avanzada
Grupo 2: pacientes cirróticos, CPT clase C
Total Cohorte A
Grupo 3: no cirróticos (fibrosis F0-F3) sin
descompensación hepática
Grupo 4: pacientes cirróticos, CPT clase A
Cohorte B
Postrasplante
hepático
Grupo 5: pacientes cirróticos, CPT clase B
Grupo 6: pacientes cirróticos, CPT clase C
Grupo 7: enfermedad hepática agresiva
tras trasplante y evidencia de colestasis
SOF/LDP + RBV 12 sem
SOF/LDP + RBV 24 sem
SOF/LDP + RBV 12 sem
SOF/LDP + RBV 24 sem
12 semanas
24 samanas
SOF/LDP + RBV 12 sem
SOF/LDP + RBV 24 sem
SOF/LDP + RBV 12 sem
SOF/LDP + RBV 24 sem
SOF/LDP + RBV 12 sem
SOF/LDP + RBV 24 sem
SOF/LDP + RBV 12 sem
SOF/LDP + RBV 24 sem
SOF/LDP + RBV 12 sem
SOF/LDP + RBV 24 sem
% RVS12
87% (26/30)
89% (24/27)
86% (19/22)
90% (18/20)
87% (45/52)
89% (42/47)
96% (53/55)
98% (55/56)
96% (25/26)
96% (24/25)
85% (22/26)
83% (15/18)
60% (3/5)
67% (2/3)
-
GENOTIPO 3 previamente tratados.
EPAR.16
El laboratorio fabricante aportó a la EMA datos preliminares de otros 50 pacientes con VHC
genotipo 3 y pretratados, incluyendo la RVS4 y para los pacientes que ya habían alcanzado la
semana 8 postratamiento, la RVS8.
Tabla 21. Resultados publicados en el informe EPAR.
No cirróticos (n=28)
Cirróticos (n=22)
RVS4
89,3% (25/28)
77,3% (17/22)
Recurrencia
7,1% (2/28)
22,7% (5/22)
Fracaso virológico
1*
RVS8
88% (22/25)
70% (14/20)
*Paciente perdido del que se sospechó falta de adherencia a tratamiento.
Total (n=50)
84% (42/50)
14% (7/50)
1/50
80% (36/25)
La tasa de recurrencia entre los pacientes pretratados, y particularmente en cirróticos (6/22 hasta
la semana 8 post-tratamiento), indica que la duración del tratamiento con SOF/LDP+RBV 12
semanas es insuficiente en estos pacientes con alta probabilidad de recurrencia. Sin embargo, no
se ha comparado el esquema SOF+RBV 24 semanas con SOF/LDP+RBV 12 ó 24 semanas. Por
otro lado, no se detectaron mutaciones de resistencia a ledipasvir en los pacientes que recayeron,
lo que indica que la presión selectiva de ledipasvir es baja para el genotipo 3.
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4.0
10-12-2012
28
GENOTIPO 4: Pacientes con y sin tratamiento previo.
SYNERGY.21
En el estudio SYNERGY (CO-US-337-047) de fase II, 21 pacientes con y sin tratamiento previo,
tanto cirróticos como no cirróticos, infectados por el VHC genotipo 4 han sido tratados con
LDV/SOF durante 12 semanas, de los que han llegado a semana 12 de seguimiento posttratamiento 20. 19/20 (95%) de los pacientes han logrado RVS12.
EPAR.16
El laboratorio fabricante aportó a la EMA datos preliminares del estudio GS-US-337-1119
(NCT02081079), un ensayo clínico fase II, abierto y multicéntrico para evaluar la eficacia y
seguridad de SOF/LDP en pacientes con VHC genotipo 4 y 5, con o sin tratamiento previo y con o
sin cirrosis, repartidos en 4 brazos:
Se incluyeron 21 pacientes con genotipo 4 (13 no tratados previamente, 8 con tratamiento previo;
del total, 6 con cirrosis). Se ha obtenido RVS4 en 15/15 pacientes para los cuales hay datos,
incluyendo 6 tratados previamente de los cuales 3 son cirróticos, y RVS12 en 5/5 pacientes con
datos disponibles.
ION-1.11
Dos pacientes con infección por el VHC genotipo 4 fueron incluidos en el estudio ION 1. Un
paciente recibió LDV/SOF durante 12 semanas; otro paciente recibió LDV/SOF + RBV durante 24
semanas. Ambos lograron RVS12.
POBLACIONES ESPECIALES: Pacientes coinfectados por VHC/VIH.
ERADICATE.25,26
Ensayo fase II abierto y de un solo brazo para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia del
combo SOF/LDP administrado durante 12 semanas en pacientes coinfectados por VIH y VHC
genotipo 1. Además, se evaluó el efecto del tratamiento sobre la carga viral del VIH y el contaje
de CD4.
Los criterios de inclusión fueron pacientes adultos (>18 años), que no hubieran recibido nunca
tratamiento para la infección crónica por VHC genotipo 1 (1a, 1b ó mixta 1a/1b), no cirróticos (F0
a F3) y con infección confirmada por VIH bien:
 Sin tratamiento antirretroviral (TARV) durante > 8 semanas si CD4 ≥ 500/mL dentro de las
8 semanas previas al inicio del tratamiento o carga viral VIH < 500 copias/mL con contaje
estable de CD4 durante al menos 3 meses
 Con TARV durante ≥ 8 semanas previas al inicio del tratamiento del VHC y que se prevea
que se va a mantener el mismo hasta finalizar éste si CD4 > 100/mL, ARN-VIH
indetectable (< 50 copias/mL) al menos 8 semanas y si este TARV incluye sólo algunos
de los siguientes fármacos: tenofovir (TDF), emtricitabina (FTC), efavirenz (EFV),
raltegravir (RAL) y rilpivirina (RPV).
Entre los criterios de exclusión tenemos: historia actual o previa de descompensación hepática
clínica, antecedentes de enfermedad clínicamente significativa o cualquier otro trastorno médico
muy serio que pudiera interferir con el tratamiento, hepatitis B, estar en tratamiento antirretroviral
con fármacos no permitidos en el protocolo, embarazo, lactancia materna, diagnóstico de alguna
condición definitoria de SIDA en los 30 días previos al screening, alteración de lagunos
parámetros bioquímicos y hematológicos, diabetes mal controlada (HbA1c glicosilada > 10%) al
screening, la violación o el incumplimiento del protocolo y la necesidad de usar algunos fármacos
prohibidos.
Se incluyeron 50 pacientes coinfectados por VIH/VHC de los cuales el 74% tenía genotipo 1a del
VHC, 74% hombres, y con una edad media de 57 años. Las características basales fueron
similares, excepto en la carga viral del VIH y en el contaje de linfocitos CD4. De ellos, 13
pacientes no recibían TARV (mediana CD4: 687 células/mL) y 37 sí lo recibían (mediana CD4:
576 células/mL). Los TARV administrados fueron: TDF/FTC + EFV: 41%; TDF/FTC + RAL: 27%;
TDF/FTC + RVP: 21%; TDF/FTC + RVP + RAL: 8%; TDF/FTC + EFV + RAL: 3%.
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Tabla 22. Resultados del estudio ERADICATE
Variable evaluada en el estudio
Resultado principal
-% Pacientes con respuesta virológica sostenida, definida como
niveles indetectables de ARN-VHC 4-12 semanas después de la
finalización del tratamiento.

RVS4

RVS12
Resultados secundarios
-% Pacientes con respuesta durante el tratamiento, con un nivel
indetectable de ARN-VHC en la semana 4 (RVR) y al final del
tratamiento.

Semana 4 (RVR)

Final del tratamiento
4.0
10-12-2012
29
No TARV
SOF/LDP 12 sem
(n=13)
Sí TARV
SOF/LDP 12 sem
(n=37)
100,0% (12/12)*
100,0% (13/13)
97,3% (36/37)
-
100% (13/13)
100% (13/13)
100% (37/37)
100% (30/30)*
*Dato de pacientes perdidos no disponible por comunicación parcial de resultados.
La carga viral del VHC disminuyó rápidamente en ambos grupos (p=0,68). La carga viral del VIH
en los pacientes sin TARV no experimentó cambios significativos durante el tratamiento; entre los
pacientes con TARV, hubo uno con repunte virológico tras 4 días sin TARV pero quedó suprimido
al reiniciar el TARV. No hubo cambios significativos en el contaje de CD4 en ningún grupo.
Aunque se sabe que SOF/LDP aumenta los niveles de tenofovir (nefrotóxico), no se detectaron
alteraciones graves de la función renal (parámetros monitorizados: creatinina, aclaramiento de
creatinina, tasa de filtración glomerular y microglobulina beta-2).
ION-4. 27
El estudio ION-4 es un estudio de fase III abierto, multicéntrico, que evalúa la eficacia, seguridad y
tolerabilidad del tratamiento de LDV/SOF durante 12 semanas en 335 pacientes con genotipo 1a
(75%), 1b (23%) o 4 (2%) de VHC y co-infección con VIH-1. El estudio incluyó a pacientes con
VHC no tratados con anterioridad (45%) y pacientes tratados previamente (55%). Incluyó además
un 20% de pacientes con cirrosis compensada (20%).
Respeto al VIH se incluyeron pacientes que estaban recibiendo el siguiente TARGA: tenofovir,
emtricitabina, efavirenz; raltegravir o rilpivirina. La tasa general de RVS12 fue del 96% (321/335).
La tasa de RVS12 fue del 95% en pacientes sin tratamiento previo y del 97% en pacientes que
habían recibido anteriormente un tratamiento frente al VHC. La tasa de RVS12 fue del 96% en
pacientes sin cirrosis frente a un 94% en pacientes con cirrosis. De los 14 pacientes que no
alcanzaron RVS12, 2 pacientes experimentaron fracaso virológico durante el tratamiento, 10
experimentaron recaída tras la finalización del tratamiento y 1 paciente se perdió durante el
seguimiento
En la actualidad se están realizando otros 2 EC en pacientes coinfectados:

GS-US-337-0115 (NCT02073656): ensayo fase III abierto y no aleatorizado en pacientes
con VIH-1 y VHC genotipo 1 y 4, en el que los pacientes reciben SOF/LDP 12 semanas.
Si ocurriera fracaso virológico antes o en la semana 24 tras la finalización del tratamiento,
podrían entrar a un estudio de retratamiento con SOF/LDP+RBV ajustada a peso durante
24 semanas. Se espera finalización en junio de 2016.

ANRS HC31 SOFTRIH (NCT02125500): ensayo fase II abierto y de un solo brazo en
pacientes coinfectados por VIH y VHC genotipo 1 que han fracasado a un tratamiento
previo con PegIFN+RBV+IP NS3/4A o bien que lo suspendieron prematuramente por
intolerancia. Se administra SOF/LDP durante 24 semanas. Se espera finalización en
noviembre de 2015.
POBLACIONES ESPECIALES: Pacientes con recurrencia tras un tratamiento con
Sofosbuvir
EPAR.16
El laboratorio fabricante ha aportado datos sobre el retratamiento de 20 pacientes con VHC
genotipo 1 que recurrieron tras tratamiento que incluían sofosbuvir de los estudios LONESTAR y
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
10-12-2012
30
ELECTRON. Estos pacientes fueron retratados con SOF/LDP+RBV 12 semanas (n=19) ó 24
semanas (n=1, paciente con mutación S282T), y todos alcanzaron RVS4 y RVS12. Sólo 9 de
estos 20 pacientes habían recibido tratamiento previo con ledipasvir; de ellos, 3 presentaban
variantes resistentes NS5A con impacto limitado en la susceptibilidad de ledipasvir y 1 paciente,
que recibió retratamiento durante 24 semanas, sí tenía resistencias importantes para NS5A.
SYNERGY28
El brazo D del estudio SYNERGY (fase II, abierto) incluyó 14 de los 17 pacientes con VHC
genotipo 1 que habían fracasado a SOF+RBV 24 semanas en el estudio NIAID SPARE para
recibir SOF/LDP durante 12 semanas. Todos los pacientes alcanzaron RVS12, incluidos 7
pacientes con enfermedad hepática avanzada y un paciente con mutación S282T NS5B tras
tratamiento con SOF+RBV. EL combo SOF/LDP fue bien tolerado, no ocurriendo efectos
adversos graves o que llevaran a la discontinuación del tratamiento. Hubo 4 efectos adversos
grado 3: hipercolesterolemia, hiperfosfatemia y aumento de creatinina en un paciente con
insuficiencia renal basal.
Alternativas de tratamiento para el genotipo 1:
SOFOSBUVIR + SIMEPREVIR (inhibidor de la proteasa NS3/4a) ± RIBAVIRINA
Tabla 23. Resultado del estudio COSMOS en genotipo 1
Esquema
Duración
N
RVS12
SOF + SMV + RBV
30
93%
24 semanas
SOF + SMV
16
100%
SOF + SMV + RBV
27
93%
12 semanas
SOF + SMV
14
93%
SOF + SMV + RBV
24
79%
24 semanas
SOF + SMV
15
93%
SOF + SMV + RBV
27
96%
12 semanas
SOF + SMV
14
93%
Tipo de pacientes
Estudio
Pacientes con respuesta nula y
pacientes sin tratamiento previo
con fibrosis F2 y F3
COSMOS29
Pacientes con respuesta nula y
grado de fibrosis F0 a F2
SOFOSBUVIR + DACLATASVIR (inhibidor de la NS5A) ± RIBAVIRINA
Tabla 24. Resultado del estudio AI444040 en genotipo 1
Esquema
Duración
N
RVS12
SOF + DCV + RBV
15
100%
24 semanas
SOF + DCV
29
100%
SOF + DCV + RBV
41
98%
12 semanas
SOF + DCV
41
100%
SOF + DCV + RBV
20
100%
24 semanas
SOF + DCV
21
100%
Tipo de pacientes
Estudio
Pacientes sin tratamiento previo
AI44404030
Pacientes con fracasos previos
a BOC o TVR
PARITAPREVIR (inhibidor de la proteasa NS3/4a) + RITONAVIR (IP) + DASABUVIR
(inhibidor de la NS5B) + OMBITASVIR (inhibidor de la NS5A) ± RIBAVIRINA.
Tabla 25. Resultado de los estudios disponibles para genotipo 131
Esquema
Duración
N
RVS12
OBV+PTV+rtv+DSV+RBV
97%
12 semanas
305
OBV+PTV+rtv+DSV
90,2%
OBV+PTV+rtv+DSV+RBV
99,5%
12 semanas
419
OBV+PTV+rtv+DSV
99%
OBV+PTV+rtv+DSV+RBV
12 semanas
OBV+PTV+rtv+DSV+RBV
473
96,2%
173
96%
124
96,8%1
208
172
91,8%
95,9%
12 semanas
OBV+PTV+rtv+DSV+RBV
OBV+PTV+rtv+DSV+RBV
12 semanas
24 semanas
Tipo de pacientes
Genotipo 1a sin tratamiento
previo ni cirrosis
Genotipo 1b sin tratamiento
previo ni cirrosis
Genotipos 1a y 1b sin
tratamiento previo
Genotipo
1a
previamente
tratados con PegINF+RBV
Genotipo
1b
previamente
tratados con PegINF+RBV
Genotipo 1 y cirrosis
compensada
Alternativas de tratamiento para el genotipo 3:
SOFOSBUVIR + DACLATASVIR (inhibidor de la NS5A) ± RIBAVIRINA
Estudio
PEARL IV
PEARL III
SAPPHIRE-I
SAPPHIRE-II
TURQUOISEII
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
Tabla 26. Resultado de los estudios disponibles para genotipo 3
Esquema
Duración
N
RVS12
SOF + DCV + RBV
5
100%
24 semanas
SOF + DCV
13
85%
101
90%
SOF + DCV
12 semanas
51
86%
4.0
10-12-2012
31
Tipo de pacientes
Estudio
Pacientes sin tratamiento previo
AI44404030
No tratados previamente
Pacientes con fracaso a
tratamientos previos
ALLY-332
SOFOSBUVIR + RIBAVIRINA
Tabla 27. Resultado de los estudios disponibles para genotipo 3
Esquema
Duración
N
RVS12
SOF + RBV
12 semanas
183
55,7%
SOF + RBV
12 semanas
98
61,2%
12 semanas
64
29,7%
SOF + RBV
16 semanas
63
61,9%
SOF + RBV
24 semanas
250
85%
Tipo de pacientes
Pacientes sin tratamiento previo
No candidatos a PegINF
Pacientes con fracaso a
tratamientos previos
Pacientes con y sin tratamientos
previos
Estudio
FISSION33
POSITRON34
FUSION34
VALENCE35
Alternativas de tratamiento para el genotipo 4:
OMBITASVIR + PARITAPREVIR + RITONAVIR ± RIBAVIRINA
Tabla 28. Resultado de los estudios disponibles para genotipo 4
Esquema
Duración
N
RVS12
Tipo de pacientes
OBV+PTV+rtv
12 semanas
44
90,9%
Pacientes sin tratamiento previo
OBV+PTV+rtv+RBV
12 semanas
42
100%
OBV+PTV+rtv+RBV
12 semanas
49
100%
Pacientes pretratados
Estudio
PEARL-I31
SOFOSBUVIR + PegINF + RIBAVIRINA
Tabla 29. Resultado de los estudios disponibles para genotipo 4
Esquema
Duración
N
RVS12
Tipo de pacientes
SOF + PegINF + RBV
12 semanas
28
96%
Pacientes sin tratamiento previo
Estudio
NEUTRINO33
5.2.c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas
La OMS, en su guía de 2014,36 recomienda realizar serología a todos los individuos que formen
parte de poblaciones de alta prevalencia o con historia de riesgo de exposición. La incorporación
de los nuevos fármacos no afecta a estas recomendaciones (Recomendación fuerte, grado de
evidencia moderado).
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones
5.3.a Revisiones sistemáticas publicadas
No se ha encontrado ningún meta-análisis que compare los nuevos agentes antivirales de acción
directa para el virus de la Hepatitis C.
Se dispone de varias revisiones en las que se analizan de manera monográfica y sistemática
cada uno de los antivirales. Citamos como ejemplo la revisión publicada por Gilian en 2015, en la
que se concluye que SOF/LDV es un nuevo régimen de un comprimido diario que representa un
avance significativo en el tratamiento de la hepatitis C. 37
5.3.b Comparaciones indirectas (CCII)
No es posible realizar una comparación indirecta ajustada de los resultados de
sofosbuvir/ledipasvir y los otros antivirales de acción directa, ya que este combo no se ha
comparado ni con biterapia (PegIFN+RBV) ni con placebo. Todos los brazos de todos los ensayos
con SOF/LDP contienen el combo experimental, por lo que no es posible compararlo frente a
otros antivirales de acción directa (boceprevir, telaprevir, sofosbuvir, simeprevir o daclatasvir).
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
10-12-2012
32
Se dispone de un informe realizado por el Institute for Clinical & Economic Review (ICER) y el
California Technology Assesment Forum (CTAF) en el que se hace un análisis comparativo de la
eficacia y del impacto económico a 1, 5 y 20 años de los nuevos tratamientos para el VHC
genotipo 1.38 En este informe se incluyen los siguientes fármacos:
Tabla 30: Fármacos incluidos en el informe del ICER.
El informe concluye que debido a la falta de ensayos clínicos de comparación directa o con
comparadores comunes, es difícil saber si uno de los tratamientos combinados es claramente
superior a otro.
Figura 1: RVS e IC95%
Sin embargo, este estudio presenta ciertas limitaciones. Por un lado, se excluyeron los pacientes
con polimorfismo Q80 en los estudios con simeprevir y en tres de los 4 EC incluidos con SOF no
se disponía de grupo control. Además, las poblaciones incluidas presentaban diferencias
importantes en cuanto a la proporción de pacientes cirróticos.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias
5.4.1 Guías de Práctica clínica
GUÍA EUROPEA: EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015.5
GENESIS-SEFH
Versión:
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
10-12-2012
33
Tabla 31. Recomendaciones de tratamiento para pacientes mono-infectados VHC o coinfectados VIH/VHC con
hepatitis crónica C sin cirrosis, con y sin tratamiento previo con PegINF + RBV.
Tabla 32. Recomendaciones de tratamiento para pacientes mono-infectados VHC o coinfectados VIH/VHC con
hepatitis crónica C con cirrhosis, con y sin tratamiento previo con PegINF + RBV.
GUÍA AMERICANA: AMERICAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF LIVER DISEASES
(2014). 7
Ya comentada en sección 3.2b.
OMS (2014).36
La Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó en 2014 una guía con las siguientes
recomendaciones de tratamiento:
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
10-12-2012
34
 Evaluación para el tratamiento del VHC. Todos los adultos y niños con infección crónica por
el VHC, incluyendo a las personas drogodependientes, deben ser evaluados para el
tratamiento antiviral (Recomendación fuerte, calidad de evidencia moderada).
 Tratamiento con interferón pegilado y ribavirina. Interferón pegilado en combinación con
ribavirina se recomienda para el tratamiento de la infección crónica por el VHC en lugar de
interferón no pegilado con ribavirina estándar (Recomendación fuerte, calidad de evidencia
moderada).
 Tratamiento con telaprevir o boceprevir. El tratamiento con antivirales de acción directa como
telaprevir o boceprevir se debe administrar en combinación con interferón pegilado y ribavirina
para el genotipo 1, en lugar de biterapia con interferón pegilado y ribavirina (Recomendación
condicional, calidad de evidencia moderada).
 Tratamiento con sofosbuvir. Sofosbuvir se administrará en combinación con ribavirina con o
sin interferón pegilado (dependiendo del genotipo de VHC). Se recomienda en los genotipos
VHC 1, 2, 3 y 4 en lugar de biterapia con interferón pegilado + ribavirina (o como tratamiento
para las personas que no pueden tolerar el interferón) (Recomendación fuerte, calidad de
evidencia alta).
 Tratamiento con simeprevir. Simeprevir se administra en combinación con interferón pegilado
y ribavirina para las personas con infección por el VHC genotipo 1b y para las personas con
infección por el VHC genotipo 1a y sin el polimorfismo Q80K en lugar de biterapia con
interferón pegilado y ribavirina (Recomendación fuerte, calidad de evidencia alta).
UK Consensus Guidelines.39
Se realizó una revisión entre diferentes sociedades científicas del Reino Unido, elaborándose una
guía consenso en base a los ensayos fase 2, 3 y las comunicaciones a congresos publicadas.
Tabla 33. Recomendaciones UK Consensus Guidelines por genotipo.
Los pacientes coinfectados VHC/VIH, y con infección del VIH bien controlada, pueden ser
considerados para terapia de acuerdo a las recomendaciones de monoinfectados. Se debe
tener precaución con las interacciones fármaco-fármaco. El manejo de estos pacientes debe ser
realizado por equipos de expertos en las dos enfermedades.
Pacientes con enfermedad hepática descompensada o postrasplantados con VHC. Se
considera urgente tratar a los pacientes con enfermedad hepática descompensada inducida por
el VHC. Estos pacientes deben ser incluidos en centros especializados con experiencia en el
tratamiento VHC y el manejo de la descompensación hepática. Los pacientes pre o posttrasplante podrían ser considerados para la terapia por los centros de expertos.
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
10-12-2012
35
GUÍA CANADIENSE: An update on the management of chronic hepatitis C: 2015 consensus
guidelines from the canadian association for the study of the liver.40
Tabla 34. Recomendaciones para genotipo 1 sin tratamiento previo.
Tabla 35. Recomendaciones para genotipo 1 con tratamiento previo.
Tabla 36. Recomendaciones para genotipo 2.
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
10-12-2012
36
Tabla 37. Recomendaciones para genotipo 3.
Tabla 38. Recomendaciones para genotipos 4, 5 y 6.
Asociación Española para el Estudio del Hígado. Documento del II Consenso español sobre
tratamiento de la hepatitis C. Abril 2015.41
Genotipo 1.
 Sin tratamiento previo:
o Primera opción:
 sofosbuvir más ledipasvir con/sin RBV
 paritaprevir/ritonavir, dasabuvir y ombitasvir con/sin RBV
 sofosbuvir más simeprevir con/sin RBV
o Segunda opción:
 sofosbuvir más daclatasvir con/sin RBV
 PegINF/RBV + sofosbuvir.
o Tercera opción:
 PegINF/RBV + simeprevir.
 Pacientes previamente tratados:
o Primera opción:
 sofosbuvir más ledipasvir con/sin RBV
 paritaprevir/ritonavir, dasabuvir y ombitasvir con/sin RBV
 sofosbuvir más simeprevir con/sin RBV
o Segunda opción:
 sofosbuvir más daclatasvir con/sin RBV
o Tercera opción:
 PegINF/RBV + sofosbuvir.
 PegINF/RBV + simeprevir.
Genotipo 2.
 Sin tratamiento previo y recaedores:
 Sofosbuvir/RBV
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
 Pacientes no respondedores:
 PegINF/RBV + sofosbuvir.
 Sofosbuvir/RBV
Genotipo 3.
 Sin tratamiento previo:
 PegINF/RBV + sofosbuvir.
 Sofosbuvir/RBV
 Sofosbuvir más daclatasvir
 Sofosbuvir más ledipasvir con RBV
 Pacientes recaedores o no respondedores:
 PegINF/RBV + sofosbuvir.
 sofosbuvir más daclatasvir con/sin RBV
 sofosbuvir más ledipasvir con RBV
Genotipo 4.
 Sin tratamiento previo y recaedores.
o Primera opción:
 Sofosbuvir más ledipasvir.
 Paritaprevir/ritonavir, y ombitasvir con RBV
 Sofosbuvir/RBV
o Segunda opción:
 Sofosbuvir más simeprevir con/sin RBV
 PegINF/RBV + sofosbuvir.
 Sofosbuvir más daclatasvir
o Tercera opción:
 PegINF/RBV + simeprevir.
 PegINF/RBV + daclatasvir
 Pacientes no respondedores a PegINF/RBV.
o Primera opción:
 Sofosbuvir más ledipasvir
 Paritaprevir/ritonavir, y ombitasvir con RBV
o Segunda opción:
 Sofosbuvir/RBV
 Sofosbuvir más daclatasvir
o Tercera opción:
 Sofosbuvir más simeprevir
Genotipo 5 y 6.
 PegINF/RBV + sofosbuvir.
Pacientes en espera de trasplante hepático.
 Sofosbuvir más ledipasvir con RBV.
Pacientes post-trasplantados.
 Mismas pautas, según genotipo que en los no trasplantados.
 Sofosbuvir más ledipasvir con RBV (si cirrosis descompensada).
Pacientes co-infectados VHC/VIH.
 Mismas pautas, según genotipo que en los co-infectados.
4.0
10-12-2012
37
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
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38
5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes
Informe de Posicionamiento Terapéutico de la AEMPS.21
El IPT publicado en marzo de 2015 concluye que:
-
En pacientes naïve y pretratados que sean candidatos al tratamiento con regímenes libres
de interferón, SOF/LDV representa una alternativa terapéutica a las otras combinaciones
de antivirales de acción directa ya autorizados para el genotipo 1 y 4 del VHC. En
pacientes seleccionados (con carga viral<6 millones de UI/ml) también presenta la ventaja
de poder acortar la duración de tratamiento (8 semanas en pacientes genotipo 1 naive no
cirróticos). La coinfección con el VIH no afecta negativamente a la actividad de SOF/LDV.
SOF/LDV+RBV 12 semanas es una alternativa terapéutica eficaz y segura en pacientes
con hepatitis C cirróticos descompensados inelegibles para tratamientos basados en
IFN.
-
SOF/LDV no está indicado en pacientes con genotipo 2.
-
En pacientes con genotipo 3 los datos de LDV/SOF son muy limitados. En pacientes con
genotipo 3 pretratados con cirrosis LDV/SOF 24 semanas representaría una alternativa
terapéutica a otros regímenes sin interferón (SOF+RBV 24 semanas ó SOF/DCV 24
semanas).
-
SOF/LDV + RBV es una alternativa terapéutica eficaz y segura en pacientes con hepatitis
C recurrente post-trasplante.
Scottish Medicines Consortium: 6 de febrero de 2015.42
El SMC, en su informe de febrero de 2015, acepta el uso de SOF/LDV dentro del sistema de
salud escocés, para el tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes adultos con genotipos 1
y 4.
NICE: Informe preliminar de febrero de 2015.43
El NICE, en su informe preliminar de febrero de 2015, recomienda ledipasvir/sofosbuvir para el
tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes adultos con genotipos 1 y 4 tal y como se
especifica a continuación:




Genotipo 1 sin tratamiento previo:
- LDV/SOF 8 semanas en pacientes sin cirrosis.
- LDV/SOF 12 semanas en pacientes con cirrosis.
Genotipo 1 con tratamiento previo: LDV/SOF 12 semanas en pacientes sin cirrosis.
Genotipo 4 sin tratamiento previo: LDV/SOF 12 semanas en pacientes con cirrosis.
Genotipo 4 con tratamiento previo: LDV/SOF 12 semanas en pacientes sin cirrosis.
El NICE no recomienda en ningún caso la combinación de SOF/LDV con RBV, ni el tratamiento
de los pacientes con virus genotipo 3, ni la prolongación del tratamiento a 24 semanas.
Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health: Informe de 18 de marzo de 2015.44
El CADTH, en su informe de marzo de 2015, recomienda el tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir
para el tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes adultos con genotipo 1 y grado de
fibrosis ≥ 2 con dos condiciones:
1. Que el tratamiento sea iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la
hepatitis C.
2. Que haya una reducción sustancial del precio.
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
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4.0
10-12-2012
39
5.4.3 Opiniones de expertos
Se cita un reciente artículo de revisión en el que se analizan las alternativas libres de interferón
para el tratamiento del la hepatitis C genotipo 1 en pacientes sin tratamiento previo.45
Según los autores, varias combinaciones, todas orales y libres de interferón actualmente son
capaces de lograr una cura para el VHC-1 en más de 90% después de un tratamiento de 12
semanas.
Enumeran las diez prioridades para futuros regímenes: alta eficacia, buena tolerabilidad, para
todos los genotipos, corta duración, baja resistencia, farmacocinética favorable, régimen oral (libre
de INF), pocas interacciones, disponibilidad para cirróticos, VIH, trasplantados... y coste reducido.
Son necesarios datos de la vida real sobre la eficacia del tratamiento, la tolerabilidad y la
adhesión. El cumplimiento de los regímenes de medicamentos se convertirá en un problema
importante para evitar una recaída. Podemos esperar en los datos de la vida real, en comparación
con los ensayos clínicos, disminuciones de RVS de 5 a 10% a causa del incumplimiento u
otros factores (gravedad de la enfermedad, la exposición al fármaco, las interacciones entre
medicamentos, etc.).
5.4.4 Otras fuentes.
Se dispone de una publicación que valora la mejora de calidad de vida de los pacientes tratados
con SOF/LDV en los estudios ION.46 En es este estudio se incluyeron 1.005 pacientes (F0: N=94;
F1: N=311; F2: N=301; F3: N=197; F4: N=102). Se cumplimentaron 4 cuestionarios en la basal,
durante y después del tratamiento con SOF/LDV o SOF/LDV + RBV (SF-36, CLDQ-HCV, FACIT-F
y WPAI:SHP).
Al inicio del estudio, los pacientes con fibrosis más avanzada tenían más alteraciones de la
calidad de vida, principalmente relacionados con la función física (menor en F0 frente a F4, p
<0,0001). Durante y después del tratamiento, la calidad de vida se mantuvo baja en los pacientes
con fibrosis avanzada. Después de alcanzar una respuesta virológica sostenida, se observaron
mejoras significativas desde el inicio, independientemente del estadio de la fibrosis (todos p> 0,05
en toda las etapas de fibrosis). En el análisis multivariado, la fibrosis avanzada se asoció de forma
independiente con el deterioro de la calidad de vida y la productividad del trabajo (p <0,05). Sin
embargo, la mejora de la calidad de vida y la productividad en el trabajo después de la eliminación
del virus no se relacionó con la etapa de la fibrosis (todos p> 0,05).
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1.a Descripción de la búsqueda bibliográfica
Se recurre a los EC pivotales como primera búsqueda relacionada con la seguridad
medicamentos objeto de estudio.
de los
6.1.b Descripción de los efectos adversos más significativos.
La evaluación de las reacciones adversas se basa en los datos combinados de 3 ensayos clínicos
de fase 3. En los ensayos clínicos, la fatiga y la cefalea fueron más frecuentes en los pacientes
tratados con SOF/LDP. Durante el tratamiento con SOF/LDP en combinación con ribavirina, las
reacciones adversas más frecuentes concordaron con el perfil de seguridad conocido de la
ribavirina, sin un aumento de la frecuencia ni de la gravedad de las reacciones adversas
previstas. El porcentaje de pacientes que suspendieron permanentemente el tratamiento
debido a acontecimientos adversos fue del 0%, <1% y 1% para los pacientes que recibieron
SOF/LDP durante 8, 12 y 24 semanas, respectivamente, y de <1%, 0%, y 2% para los pacientes
que recibieron el tratamiento combinado de SOF/LDP + RBV durante 8, 12 y 24 semanas,
respectivamente.16
EA en pacientes cirróticos:
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
10-12-2012
40
En los ensayos fase III, los porcentajes de aparición de cualquier efecto adverso (EA), efecto
adverso grado 3 ó 4, o modificación o interrupción del tratamiento fueron similares entre pacientes
no cirróticos y cirróticos.16
Tabla 39. Efectos adversos en pacientes cirróticos frente a no cirróticos.
Cualquier EA
EA grado 3 ó 4
Modificación o interrupción del tratamiento
No cirróticos
73,8%
4,0%
0,5%
Cirróticos
76,6%
6,3%
0,9%
El laboratorio fabricante aportó datos de seguridad del ensayo fase II SOLAR-1, en pacientes
con cirrosis descompensada (CPT clase B ó C).19,20
Tabla 40. Efectos adversos en pacientes con cirrosis descompensada.
En la cohorte A (cirrosis descompensada), la aparición de EA fue similar entre pacientes con CPT
clase B y CPT clase C. En la cohorte B (postrasplantados), no hubo una tendencia que sugiriera
que el empeoramiento de la función hepática se asocia a señales de seguridad atribuibles a
SOF/LDP. Entre los 7 grupos (n=337), el EA más frecuente fue fatiga (49,3%), cefalea (30,6%) y
anemia (30,3%).
EA en pacientes con Insuficiencia renal:
En los ensayos fase III, los pacientes con TFGe < 60 mL/min fueron excluidos. Con datos de otros
pacientes y del estudio fase II SOLAR-1, no se han identificado riesgos específicos en esta
población.16
EA en pacientes ≥ 65 años:
En los ensayos fase III, el 7,8% de los pacientes eran ≥ 65 años. En el grupo sin RBV, los
porcentajes de aparición de cualquier EA, EA grado 3 ó 4, o modificación o interrupción del
tratamiento fueron similares entre pacientes < 65 y ≥ 65 años. En el grupo con RBV, destaca
especialmente una incidencia casi 3 veces mayor de modificación o interrupción del tratamiento
en pacientes ≥ 65 años.16
Tabla 41. Efectos adversos en pacientes ≥ 65 años.
Cualquier EA
Grupo sin RBV
< 65 años
≥ 65 años
73,8%
76,7%
Grupo con RBV
< 65 años
≥ 65 años
85,1%
90,3%
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
EA grado 3 ó 4
Modificación o interrupción del tratamiento
Anemia
4,1%
0,5%
-
5,6%
1,1%
-
4,7%
12,0%
8,5%
4.0
10-12-2012
41
11,3%
33,9%
22,6%
Por otro lado, hay datos disponibles de algunos ensayos clínicos fase II.
LONESTAR:14 con respecto a los efectos adversos, hubo 48 pacientes (48%) que sufrieron al
menos uno. La frecuencia fue mayor entre pacientes de los grupos 2 y 5 (con RBV) [57%
pacientes respectivamente (12/21)] frente a grupos 1, 3 y 4 (9/20, 8/21 y 7/19 respectivamente).
Los efectos adversos más comunes fueron náuseas, anemia (sólo grupos con RBV), infección del
tracto respiratorio superior y cefalea. No hubo discontinuaciones de tratamiento por efectos
adversos.
ELECTRON 2:24 el tratamiento fue seguro y bien tolerado, con pocos efectos adversos, entre los
que se incluyen dolor de cabeza, infección del tracto urinario, náuseas, fatiga, insomnio, tos,
anemia hemolítica y erupción cutánea.
SOLAR-1: entre los datos de seguridad comunicados en el 49th Annual Meeting of the European
Association for the Study of the Liver en la cohorte A (pacientes con enfermedad hepática
avanzada), el 26% de los pacientes pretratados (n=28) sufrieron efectos adversos graves, de los
cuales 4 presentados se relacionaron con el fármaco experimental (anemia, encefalopatía
hepática, hemorragia peritoneal y disminución de hemoglobina). Los efectos adversos más
comunes fueron fatiga, náuseas y cefalea, de forma similar a los pacientes con cirrosis
compensada. 19
De igual modo se han comunicado los datos de la cohorte B. Los efectos adversos más comunes
fueron fatiga, anemia, náuseas y cefalea. Ocho pacientes sufrieron 9 efectos adversos graves
relacionados con el fármaco experimental [anemia (4), anemia hemolítica (2), síndrome del nodo
enfermo (1), arritmia sinual (1) y trombosis portal (1)]. La mediana de creatinina sérica y del INR
permanecieron en torno a los niveles basales. En concordancia con los pacientes que tienen
insuficiencia renal moderada y que están recibiendo RBV, los valores de hemoglobina
disminuyeron 2-3 g/dL durante el tratamiento. 33 pacientes recibieron epoetina o transfusiones de
sangre. 20
ERADICATE:25,26 En este estudio realizado en pacientes coinfectados VIH/VHC no ocurrieron
muertes, ni efectos adversos graves o discontinuación de tratamiento en ningún grupo. Los
efectos adversos más comunes fueron cefalea, fatiga, dolor, mialgias, diarrea, náuseas,
estreñimiento y rinitis. Las alteraciones de laboratorio graves fueron raras (neutropenia, aumento
de la AST y CPK).
6.2 Ensayos Clínicos comparativos.
ION-1.
En el ensayo ION-1,11 hubo 10 pacientes que discontinuaron prematuramente el tratamiento,
todos en los brazos de 24 semanas, por efectos adversos (4 pacientes en el brazo SOF/LDP
[1,8%] y 6 en el brazo SOF/LDP + RBV [2,8%]).
Los efectos adversos más comunes en todos los brazos de tratamiento fueron fatiga, dolor de
cabeza, insomnio y náuseas. Además, la incidencia de efectos adversos fue mayor entre los
pacientes que recibieron SOF/LDP + RBV que entre los que recibieron SOF/LDP sin RBV, entre
los que destacan fatiga, insomnio, astenia, rash, tos, prurito y anemia.
La disminución en los niveles de hemoglobina, entre el basal y al final de tratamiento, fue
mayor en pacientes que recibieron SOF/LDP + RBV (-2,2 y -1,9 g/dL para tratamientos de 12 y
24 semanas respectivamente) que en los que recibieron SOF/LDP sólo (-0,4 y -0,2 g/dL para
tratamientos de 12 y 24 semanas respectivamente). También se han descrito 16 casos de
hiperbilirrubinemia severa (>2,5 veces LSN) en pacientes que recibieron ribavirina (9 pacientes
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4.0
10-12-2012
42
SOF/LDP+RBV 12 semanas y 7 pacientes SOF/LDP+RBV 24 semanas), frente a un sólo paciente
en el grupo SOF/LDP 24 semanas que además sufría de base síndrome de Gilbert.
Tabla 42. Resultados de seguridad: Afdhal N et al. Lepidasvir and Sofosbuvir for Untreated HCV Genotype 1
Infection. N Eng J Med 2014 May 15: 370;20:1889-98.11 (ION-1).
Variable de seguridad evaluada en el estudio
SOF/LDP
SOF/LDP+RBV
SOF/LDP
SOF/LDP+RBV
12 sem
12 sem
24 sem
24 sem
n=214
n=217
n=217
n=217
-
-
Media de duración de tratamiento (sem)
Discontinuación debido a EA
EA serio durante el tratamiento
Cualquier EA durante el tratamiento
12,1±0,8
0
1 (0,46%)
169 (79%)
12,0±0,7
0
7 (3,2%)
185 (85,2%)
23,6±2,6
4 (1,8%)
18 (8,4%)
178 (82%)
23,7±1,9
6 (2,8%)
7 (3,2%)
200 (92,2%)
EA comunes:
Fatiga
Dolor de cabeza
Náuseas
Insomnio
Anemia
Rash
Diarrea
Prurito
Astenia
Irritabilidad
Tos
44 (21%)
53 (25%)
24 (11%)
17 (8%)
0
16 (7%)
24 (11%)
11 (5%)
14 (7%)
11 (5%)
6 (3%)
79 (36%)
49 (23%)
37 (17%)
45 (21%)
25 (12%)
21 (10%)
18 (8%)
22 (10%)
23 (11%)
17 (8%)
21 (10%)
53 (24%)
54 (25%)
29 (13%)
26 (12%)
0
16 (7%)
24 (11%)
8 (4%)
20 (9%)
17 (8%)
16 (7%)
82 (38%)
65 (30%)
32 (15%)
47 (22%)
22 (10%)
27 (12%)
14 (6%)
20 (9%)
26 (12%)
24 (11%)
25 (12%)
0
0
20 (9%)
1 (<1%)
0
0
16 (7%)
0
Descenso de linfocitos (<350/mm3)
0
1 (<1%)
0
0
Descenso de neutrófilos
Grado 3 (500 a <750/mm3)
1 (<1%)
0
3 (1%)
0
1 (<1%)
0
1 (<1%)
0
1 (0,5%)
7 (3,2%)
18 (8,3%)
7 (3,2%)
Anormalidades hematológicos:
Descenso de hemoglobina:
<10 g/dl
<8,5 g/dl
Descenso de plaquetas
Grado 3 (25.000 a <
50.000/mm3)
-
EA graves
En cuanto a los efectos adversos graves, se produjeron con mayor frecuencia entre los grupos
de tratamiento de 24 semanas. Los siguientes efectos adversos graves aparecieron en más de un
paciente: celulitis, dolor torácico, gastroenteritis, fractura de mano, dolor torácico no cardiaco y
neumonía.
ION-3.
En el ensayo ION-3,13 hubo 3 pacientes que discontinuaron prematuramente el tratamiento
por efectos adversos (1 paciente en el brazo SOF/LDP+RBV 8 sem [0,5%] y 2 en el brazo
SOF/LDP 12 sem [0,9%]).
Los efectos adversos más comunes en todos los brazos de tratamiento fueron fatiga, dolor de
cabeza y náuseas. Además, la incidencia de efectos adversos fue mayor entre los pacientes
que recibieron SOF/LDP + RBV [76%] que entre los que recibieron SOF/LDP sin RBV [67 y 69%
para 8 y 12 semanas respectivamente], entre los que destacan fatiga, dolor de cabeza, náuseas,
insomnio, irritabilidad, rash, tos, prurito y anemia.
La disminución en los niveles de hemoglobina, entre el basal y al final de tratamiento, fue
mayor en pacientes que recibieron SOF/LDP + RBV 8 sem (-1,9 g/dL) que en los que
recibieron SOF/LDP sólo (-0,2 y -0,4 g/dL para tratamientos de 8 y 12 semanas respectivamente).
También se han descrito 3 casos de hiperbilirrubinemia grado 3 (3-10 veces LSN) en pacientes
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4.0
10-12-2012
43
que recibieron SOF/LDP+RBV 8 sem. El resto de parámetros anormales de laboratorio fueron
similares entre los 3 grupos.
Tabla 43. Resultados de seguridad: Kowdley KV et al. Lepidasvir and Sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV
without cirrhosis. N Eng J Med 2014 May 15: 370;20:1879-88.13 (ION-3).
Variable de seguridad evaluada en el estudio
SOF/LDP
SOF/LDP+RBV
SOF/LDP
8 sem
8 sem
12 sem
n=215
n=216
n=216
Media de duración de tratamiento (sem)
Discontinuación debido a EA
EA serio durante el tratamiento
Cualquier EA durante el tratamiento
-
-
-
8,1±0,2
0
4 (1,8%)
145 (67,4%)
8,0±0,9
1 (0,5%)
1 (0,5%)
165 (76,4%)
12,0±0,9
2 (0,9%)
5 (2,3%)
149 (69%)
45 (21%)
30 (14%)
24 (11%)
11 (5%)
2 (1%)
3 (1%)
15 (7%)
2 (1%)
9 (4%)
3 (1%)
3 (1%)
9 (4%)
6 (3%)
3 (1%)
0
75 (35%)
54 (25%)
38 (17%)
26 (12%)
17 (8%)
19 (9%)
13 (6%)
16 (7%)
11 (5%)
29 (13%)
12 (6%)
13 (6%)
13 (6%)
11 (5%)
11 (5%)
49 (23%)
33 (15%)
29 (13%)
15 (7%)
2 (1%)
5 (2%)
9 (4%)
5 (2%)
16 (7%)
9 (4%)
7 (3%)
8 (4%)
9 (4%)
6 (3%)
1 (0,5%)
Anormalidades hematológicos:
Descenso de hemoglobina <10 g/dl
0
11 (5,1%)
1 (0,5%)
Descenso de linfocitos (350 y <500 /mm3)
0
1 (0,5%)
0
Descenso de neutrófilos (500 a <750/mm3)
0
1 (0,5%)
1 (0,5%)
4 (1,9%)
1 (0,5%)
5 (2,3%)
EA comunes:
Fatiga
Dolor de cabeza
Náuseas
Insomnio
Anemia
Rash
Diarrea
Prurito
Artralgia
Irritabilidad
Tos
Estreñimiento
Mareo
Espasmo muscular
Disnea
EA graves
En cuanto a los efectos adversos graves, se produjeron con mayor frecuencia en los grupos de
tratamiento sin ribavirina, y ninguno de ellos se produjo en más de un paciente.
ION-2.
En el ensayo ION-2,12 ningún paciente discontinuó el tratamiento a causa de un efecto
adverso, y ningún paciente en los grupos de 12 semanas de tratamiento tuvo un efecto adverso
grave.
Entre los pacientes que recibían SOF/LDP, la incidencia de efectos adversos fue mayor en el
grupo de 24 semanas (81% frente a 67%). Entre los que recibían SOF/LDP+RBV, la incidencia
fue similar (86% frente a 90%, para 12 y 24 semanas respectivamente). En los grupos que
incluían ribavirina, la tasa de efectos adversos fue mayor debido a ésta, como fatiga, náuseas,
artralgia, insomnio, irritabilidad, rash, tos, disnea y anemia.
La disminución en los niveles de hemoglobina, entre el basal y el final de tratamiento, fue
mayor en pacientes que recibieron SOF/LDP + RBV 12 y 24 semanas (-2,5 y -2,4 g/dL
respectivamente) que en los que recibieron SOF/LDP sólo (-0,5 y -0,6 g/dL para tratamientos de
12 y 24 semanas respectivamente). También se han descrito 2 casos de hiperbilirrubinemia grado
3 (3-10 veces LSN) en pacientes que recibieron SOF/LDP+RBV (la tasa de hiperbilirrubinemia
moderada fue mayor en pacientes con SOF/LDP+RBV [32% y 41% para 12 y 24 semanas
respectivamente] que en pacientes con SOF/LDP [1% y 7% respectivamente]). El resto de
parámetros anormales de laboratorio fueron similares entre los 4 grupos.
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44
Tabla 44. Resultados de seguridad: Afdhal N, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype
1 infection. N Eng J Med 2014 April 17: 370;16:1483-93.12 (ION-2).
Variable de seguridad evaluada en el estudio
SOF/LDP
SOF/LDP+RBV
SOF/LDP
SOF/LDP+RBV
12 sem
12 sem
24 sem
24 sem
n=109
n=111
n=109
n=111
Media de duración de tratamiento (sem)
Discontinuación debido a EA
EA serio
Cualquier EA
-
-
12,2±0,2
0
0
73 (67%)
12,1±0,2
0
0
96 (86,5%)
23,9±1,6
0
6 (5,5%)
88 (80,7%)
24,0±1,7
0
3 (2,7%)
100 (90,1%)
23 (21,1%)
28 (25,7%)
13 (11,9%)
10 9,28%)
0
2 (1,8%)
7 (6,4%)
7 (6,4%)
3 (2,7%)
2 (1,8%)
5 (4,6%)
4 (3,7%)
0
1 (0,9%)
0
45 (40,5%)
26 (23,4%)
20 (18,0%)
18 (16,2%)
9 (8,1%)
11 (9,9%)
5 (4,5%)
13 (11,7%)
8 (7,2%)
13 (11,7%)
16 (14,4%)
6 (5,4%)
16 (14,4%)
8 (7,2%)
9 (8,1%)
26 (23,8%)
25 (22,9%)
7 (6,4%)
4 (3,7%)
1 (0,9%)
6 (5,5%)
9 (8,2%)
7 (6,4%)
7 (6,4%)
4 (3,7%)
5 (4,6%)
7 (6,4%)
3 (2,7%)
2 (1,8%)
1 (0,9%)
50 (45,0%)
35 (31,5%)
25 (22,5%)
19 (17,1%)
12 (10,8%)
16 (14,4%)
17 (15,3%)
17 (15,3%)
12 (10,8%)
12 (10,8%)
16 (14,4%)
11 (9,9%)
9 (8,1%)
12 (10,8%)
12 (10,8%)
Anormalidades hematológicos:
Descenso de hemoglobina:
<10 g/dl
<8,5 g/dl
0
0
2 (1,8%)
0
0
0
9 (8,1%)
2 (1,8%)
Descenso de linfocitos
350 a < 500/mm3
<350/mm3
1 (0,9%)
0
1 (0,9%)
1 (0,9%)
1 (0,9%)
0
3 (2,7%)
1 (0,9%)
1 (0,9%)
0
2 (1,8%)
0
EA comunes:
Fatiga
Dolor de cabeza
Náuseas
Insomnio
Anemia
Rash
Diarrea
Artralgia
Mareo
Irritabilidad
Tos
Infección del tracto respiratorio superior
Disnea
Espasmo muscular
Piel seca
Descenso de plaquetas
Grado 3 (25.000 a <
50.000/mm3)
En cuanto a los efectos adversos graves, que se produjeron en los grupos de 24 semanas,
ninguno de ellos se produjo en más de un paciente.
6.3 Fuentes secundarias sobre seguridad
La FDA ha informado que se puede ocasionar una reducción grave de la frecuencia cardiaca
cuando el medicamento antiarrítmico amiodarona (Trangorex®) se administra junto con fármacos
anti-hepatitis C que contengan sofosbuvir solo (Sovaldi®), o en combinación con otro antivírico de
acción directa (Harvoni®).47
6.4 Precauciones de empleo en casos especiales.8
Población pediátrica. No se recomienda el uso de SOF/LDP en niños y adolescentes menores de
18 años, debido a que no se ha establecido la seguridad y eficacia en esta población.
Insuficiencia renal. No se ha evaluado la seguridad de sofosbuvir en los sujetos con insuficiencia
renal grave (TFGe <30 ml/min/1,73 m2) o con nefropatía terminal que precisa hemodiálisis.
Coinfección por VHC/VHB (virus de la hepatitis B). No se dispone de datos sobre el uso de
SOF/LDP en los pacientes con coinfección por VHC/VHB.
Excipientes. Harvoni® contiene el colorante azo, laca de aluminio amarillo anaranjado FCF (E110),
que puede provocar reacciones de tipo alérgico. También contiene lactosa. En consecuencia, los
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4.0
10-12-2012
45
pacientes con problemas hereditarios poco comunes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de
lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.
Mujeres en edad fértil / métodos anticonceptivos en hombres y mujeres. Cuando se utilice
SOF/LDP en combinación con ribavirina, debe obrarse con extrema precaución para evitar el
embarazo tanto en las pacientes tratadas con este medicamento como en las parejas de sexo
femenino de los pacientes varones. Se han demostrado efectos teratogénicos o embriocidas
significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina.
Embarazo. No hay datos o éstos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al
uso de SOF/LDP en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos
perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. No se han
observado efectos sobre el desarrollo fetal en ratas y conejos con SOF/LDP. No obstante, no se
han podido estimar por completo los márgenes de exposición alcanzados para sofosbuvir en la
rata con respecto a la exposición en los seres humanos a la dosis clínica recomendada. Como
medida de precaución, es preferible evitar el uso de SOF/LDP durante el embarazo.
Lactancia. Se desconoce si SOF/LDP y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los
datos farmacocinéticos disponibles en animales muestran que ledipasvir y los metabolitos de
sofosbuvir se excretan en la leche. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Por
tanto, SOF/LDP no debe utilizarse durante la lactancia.
Fertilidad. No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de SOF/LDP sobre la fertilidad.
Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales sobre la fertilidad.
Interacciones.
Sofosbuvir y ledipasvir son sustratos del transportador de fármacos glucoproteína P y de la
proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP), mientras que GS-331007 no lo es. Los
medicamentos que son inductores potentes de la glucoproteína P en el intestino (p. ej.,
rifampicina, hierba de San Juan, carbamazepina y fenitoína) pueden reducir las concentraciones
plasmáticas de sofosbuvir y ledipasvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico, por
lo que no deben usarse con él. La administración concomitante con medicamentos que inhiben la
glucoproteína P o la BCRP puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir y
ledipasvir sin incrementar las de GS-331007. El combo puede administrase de forma
concomitante con los inhibidores de la glucoproteína P o de la BCRP. No se prevén interacciones
medicamentosas clínicamente significativas con ledipasvir/sofosbuvir mediadas por las enzimas
del CYP450 o UGT1A1.
Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de la glucoproteína P ni de la BCRP, por lo que no es
previsible que aumenten la exposición a los medicamentos que son sustratos de estos
transportadores. La vía de activación metabólica intracelular de sofosbuvir está mediada por vías
de fosforilación de nucleótidos e hidrolasas generalmente de baja afinidad y alta capacidad que es
improbable que resulten afectadas por los medicamentos concomitantes.
Ledipasvir es un inhibidor in vitro del transportador de fármacos glucoproteína P y de la proteína
de resistencia del cáncer de mama (BCRP) y puede aumentar la absorción intestinal de los
sustratos de estos transportadores administrados de forma concomitante. Los datos in vitro
indican que ledipasvir puede ser un inductor débil de enzimas metabolizantes como CYP3A4,
CYP2C y UGT1A1. Los compuestos que son sustratos de estas enzimas pueden tener unas
concentraciones plasmáticas menores cuando se administran de forma concomitante con
ledipasvir/sofosbuvir. In vitro ledipasvir inhibe el CYP3A4 y el UGT1A1 intestinal. Los
medicamentos que tienen un intervalo terapéutico estrecho y que son metabolizados por estas
isoenzimas se deben utilizar con precaución y vigilar con cuidado.
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4.0
10-12-2012
46
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
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7. AREA ECONÓMICA
7.1 Coste tratamiento. Coste incremental
Se realizan los cálculos utilizando los precios notificados (tabla 45), realizando posteriormente
análisis de sensibilidad (tabla 46) utilizando los siguientes costes: Harvoni®: 10.492 €, Olysio®:
8.533 €, Sovaldi®: 8.177 €, Daklinza®: 5.772 €, Viekirax®: 8.449 € y Exviera®: 735 €.
A estos costes habría que añadir los de ribavirina, en el caso de tratamiento combinado. Debido
a que actualmente está comercializado como especialidad farmacéutica genérica, aplicando los
descuentos habitualmente aplicados en la mayoría de los centros, se estima un coste final de
14,45 € por envase de 168 cápsulas (43,35 € por 12 semanas de tratamiento a la dosis habitual
de 1200 mg/día).
En algunos de los fármacos se dispone de acuerdos de techo de gasto y de riesgo compartido
que no han podido tenerse en cuanta al realizar los cálculos.
Tabla 45. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otras alternativas según precio notificado.
MEDICAMENTO
SOF/LDV
SOF/SMV
SOF/DCV
OBV/PTV/rtv/DSV
OBV/PTV/rtv
16.293 €
14.560 + 9.533 =
24.093 €
14.560 + 10.400
= 24.960 €
13.395 + 1.165 =
14.560 €
13.395 €
32.586 €
--
--
--
--
Coste 12 semanas de
tratamiento
48.879 €
72.279 €
74.880 €
43.680 €
40.185 €
Coste 24 semanas de
tratamiento
97.758 €
144.558 €
149.760 €
87.360 €
80.370 €
Precio envase
(PVL + IVA)
Coste 8 semanas de
tratamiento
Tabla 46. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otras alternativas según análisis de
sensibilidad.
MEDICAMENTO
SOF/LDV
SOF/SMV
SOF/DCV
OBV/PTV/rtv/DSV
OBV/PTV/rtv
Coste 4 semanas
10.492 €
8.177 + 8.533 =
16.710 €
8.177 + 5.772 =
13.949 €
8.449 + 735 = 9.183 €
8.449 €
Coste 8 semanas de
tratamiento
20.984 €
--
--
--
--
31.476 €
50.130 €
41.847 €
27.549 €
25.347 €
62.952 €
100.260 €
83.694 €
55.098 €
50.694 €
Coste 12 semanas de
tratamiento
Coste 24 semanas de
tratamiento
En la siguiente tabla se comparan los costes de los diferentes tratamientos recomendados en la
última guía de la AMERICAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF LIVER DISEASES
(diciembre 2014).7
Tabla 47. Tratamiento de inicio
Genotipo
Tratamientos recomendados
Grado
de
recomendación
Coste
tratamiento*
1a
LDV/SOF 12 semanas
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir/RBV 12 sem
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir/RBV 24 sem si
hay cirrosis
SOF/SMV±RBV 12 semanas o 24 si hay cirrosis
I, A
I, A
I, A
48.879 €
43.680 €
87.360 €
Coste
según
análisis
de
sensibilidad*
31.476 €
27.549 €
50.694 €
IIa, B
72.279€(144.558€)
50.130 € (100.260 €)
LDV/SOF 12 semanas
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir 12 sem (+ RBV
si hay cirrosis)
SOF/SMV±RBV 12 semanas (24 si hay cirrosis)
I, A
I, A
48.879 €
43.680 €
31.476 €
27.549 €
IIa, B
72.279€(144.558€)
50.130 € (100.260 €)
2
SOF/RBV 12 semanas
SOF/RBV 16 semanas si cirrosis
I, A
IIb, C
43.680 €
58.240 €
24.531 €
32.708 €
3
SOF/RBV 24 semanas
SOF/RBV/PegINF 12 semanas**
I, B
IIa, A
87.360 €
45.113 €
49.062 €
30.264 €
1b
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
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47
4
LDV/SOF 12 semanas
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir/RBV 12 sem
SOF/RBV 24 semanas
SOF/SMV±RBV 12 semanas
IIb, B
I, B
IIa, B
IIb, B
48.879 €
43.680 €
87.360 €
72.279 €(
31.476 €
27.549 €
49.062 €
50.130 €
5
SOF/RBV/PegINF 12 semanas**
PegINF/RBV 48 semanas
IIa, B
IIb, A
45.113 €
5.732 €
30.264 €
5.732 €
6
LDV/SOF 12 semanas
SOF/RBV/PegINF 12 semanas**
IIa, B
IIa, B
48.879 €
45.113 €
31.476 €
30.264 €
*No se ha tenido en cuenta el coste de RBV por considerarse despreciable en comparación al resto de fármacos
** Se ha utilizado un coste de PegINF de 119,45 € (aplicando los descuentos de aproximadamente el 40% de los que se disponen en la
mayoría de hospitales: 1.433 €/12 semanas)
Tabla 48. Tratamiento en pacientes ya tratados previamente con PegINF/RBV
Grado
de
recomendación
Coste
tratamiento*
Coste
según
análisis
de
sensibilidad*
Sin cirrosis
LDV/SOF 12 semanas
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir/RBV 12 sem
SOF/SMV±RBV 12 semanas
I, A
I, A
IIa, B
48.879 €
43.680 €
72.279 €
31.476 €
27.549 €
50.130 €
Con cirrosis compensada
LDV/SOF 24 semanas
LDV/SOF/RBV 12 semanas
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir/RBV 24 sem
SOF/SMV±RBV 24 semanas
I, A
I, B
I, A
IIa, B
97.758 €
48.879 €
87.360 €
144.558 €
62.952 €
31.476 €
55.098 €
100.260 €
Sin cirrosis
LDV/SOF 12 semanas
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir 12 semanas
SOF/SMV±RBV 12 semanas
I, A
I, A
IIa, B
48.879 €
43.680 €
72.279 €
31.476 €
27.549 €
50.130 €
Con cirrosis compensada
LDV/SOF 24 semanas
LDV/SOF/RBV 12 semanas
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir/RBV 12 sem
SOF/SMV±RBV 24 semanas
I, A
I, B
I, A
IIa, B
97.758 €
48.879 €
43.680 €
144.558 €
62.952 €
31.476 €
27.549 €
100.260 €
2
SOF/RBV 12-16 semanas
SOF/RBV/PegINF12 semanas
I, A
IIa, B
43.680 – 58.240 €
45.113 €
24.531-32.708 €
30.264 €
3
SOF/RBV 24 semanas
SOF/RBV/PegINF 12 semanas
I, B
IIa, B
87.360 €
45.113 €
49.062 €
30.264 €
4
LDV/SOF 12 semanas
Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/RBV 12 semanas
SOF/RBV/PegINF 12 semanas**
SOF/RBV 24 semanas
IIa, B
IIa, B
IIa, B
IIb, B
48.879 €
43.680 €
45.113 €
87.360 €
31.476 €
27.549 €
30.264 €
49.062 €
5
SOF/RBV/PegINF 12 semanas**
PegINF/RBV 48 semanas
IIa, B
IIb, A
45.113 €
5.732 €
30.264 €
5.732 €
6
LDV/SOF 12 semanas
SOF/RBV/PegINF 12 semanas**
IIa, B
IIa, B
48.879 €
45.113 €
31.476 €
30.264 €
Genotipo
Tratamientos recomendados
1a
1b
*No se ha tenido en cuenta el coste de RBV por considerarse despreciable en comparación al resto de fármacos
** Se ha utilizado un coste de PegINF de 119,45 € (aplicando los descuentos de aproximadamente el 40% de los que se disponen en la
mayoría de hospitales: 1.433 €/12 semanas)
Tabla 49. Tratamiento de pacientes con alto grado de fibrosis ya tratados con SOF
Grado de
fibrosis
Tratamientos recomendados
Grado
de
recomendación
Coste tratamiento*
No
avanzada
Avanzada
Ensayo clínico
IIb, C
0€
Coste
según
análisis
de
sensibilidad*
0€
LDV/SOF±RBV 24 semanas
IIa, C
97.758 €
62.952 €
*No se ha tenido en cuenta el coste de RBV por considerarse despreciable en comparación al resto de fármacos
7.2.a Coste eficacia incremental. Estudios publicados
Se dispone del estudio coste-utilidad aportado por Gilead para las evaluaciones del SMC, NICE y
CADTH y las discusiones y críticas realizadas por los tres organismos del modelo económico
aportado por la compañía:
Versión:
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Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
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4.0
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48
Tabla 50. Estudio coste utilidad aportado por Gilead.42,43,44
-Tipo de estudio: coste utilidad
- Fuente de datos: ensayos clínicos
- Perspectiva: Servicio público de Salud
- Población del escenario base: pacientes con hepatitis C crónica genotipos 1 y 4
- Variables principales de resultado: años de vida ajustados a calidad de vida (QALY) y ratio incremental coste efectividad
(ICER).
- Horizonte temporal: expectativa de vida (100 años, asumiendo una edad de 40-45 años para el inicio del modelo)
- Costes incluidos en el estudio: costos del tratamiento (fármaco y administración), monitorización durante el tratamiento,
efectos adversos y costes asociados al trasplante hepático.
- Tasa de descuento aplicada en costes y en resultados de salud: 3,5%
- Valores de utilidad considerados: 9 estados, según estadio de la enfermedad y respuesta al tratamiento (2 estados que
representan enfermedad no cirrótica, 3 que representan enfermedad cirrótica, carcinoma hepatocelular, trasplante hepático,
post-trasplante hepático y muerte)
- Análisis de sensibilidad: univariante, resultando sensible a costes del tratamiento en pacientes sin cirrosis, RVS de los
fármacos comparados, tasa de descuento de costes y resultados y probabilidad de transición de no cirrótico a cirrosis
compensada.
-Conflicto de interés: informe realizado por Gilead.
Scottish Medicines Consortium: 6 de febrero de 2015.42
Tabla 51. Resultados según el SMC
Genotipo 1 sin tratamiento previo
SOF/LDV frente a:
Coste Eficacia Incremental
Genotipo 4 sin tratamiento previo
SOF/LDV frente a:
Coste Eficacia Incremental
Genotipo 1 y 4 con tratamiento previo
SOF/LDV frente a:
Coste Eficacia Incremental
SOF+PegINF
Dominante
-£7.069
+0,25 QALY
SMV+PegINF
Dominante
-£230
+0,61 QALY
TVR+PegINF
Dominante
Boc+PegINF
Dominante
SOF+PegINF
+£1.066
+0,26 QALY
+4.088 £/QALY
SMV+PegINF
+£7.905
+0,62 QALY
+12.651 £/QALY
SOF+PegINF
+£2.837
+0,48 QALY
+5.894 £/QALY
SMV+PegINF
+£5.498
+0,56 QALY
+9.788 £/QALY
El análisis del SMC detectó una serie de debilidades, a pesar de las cuales el modelo se
consideró robusto:
- El análisis comparativo de eficacia se realizó utilizando comparaciones indirectas sin ajustar.
- Ante la falta de resultados para el genotipo 4 se asumieron los del genotipo 1.
- El resultado final de ICER estuvo muy influenciado por la duración del tratamiento (8, 12 o 24
semanas). Por lo tanto, un cambio en la proporción de pacientes cirróticos puede hacer variar
de manera importante los ICER.
NICE: Informe preliminar de febrero de 2015.43
Tabla 52. Resultados según el NICE
Genotipo 1 sin tratamiento previo sin cirrosis
SOF/LDV frente a:
PegINF/RBV
SMV+PegINF/RBV
Coste Eficacia Incremental
+9.000 £/QALY
+23.000 £/QALY
Genotipos 1 y 4 sin tratamiento previo con cirrosis
SOF/LDV 12 sem. vs no tratamiento
SOF/LDV 24 sem. vs SOF+PegINF/RBV
Coste Eficacia Incremental
+5.000 £/QALY
+45.000 £/QALY
Genotipos 1 y 4 con tratamiento previo sin cirrosis
SOF/LDV 12 sem. vs no tratamiento
SOF/LDV 24 sem. vs SMV+PegINF/RBV
Coste Eficacia Incremental
+17.000 £/QALY
+77.000 £/QALY
Genotipos 1 y 4 con tratamiento previo con cirrosis
SOF/LDV 24 sem. vs SOF+PegINF/RBV
Coste Eficacia Incremental
+32.500 £/QALY
Otras conclusiones de NICE no incluidas en la tabla:
En genotipo 1 sin cirrosis, se considera coste-efectivo SOF/LDV durante 8 semanas, pero no
durante 12.
Versión:
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4.0
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49
En genotipo 4 sin cirrosis, SOF/LDV 12 semanas no se considera coste-efectivo
En genotipo 1 y 4 con tratamiento previo y cirrosis, SOF/LDV durante 24 semanas no se
considera coste-efectivo.
En genotipo 3 SOF/LDV+RBV no se considera coste-efectivo
En el informe preliminar del NICE se presenta el análisis probabilístico realizado por la compañía,
con la probabilidad de que SOF/LDV sea costo efectivo respecto a todos los comparadores con
dos umbrales: 20.000 £/QALY y 30.000 £/QALY.
Tabla 53. Resultados del análisis probabilístico de sensibilidad.
Además, el NICE también señala varias deficiencias en el modelo:
- Los pacientes con enfermedad leve y moderada se agruparon en un mismo estado de salud.
- En el análisis de ICER del caso base se analizaron conjuntamente pacientes con y sin
cirrosis.
- El ICER fue sensible a la media de edad de inicio usada en el modelo.
- Las probabilidades de transición del estado cirrosis compensada a carcinoma hepatocelular
se tomaron de una referencia no adecuada. El NICE propuso emplear las probabilidades
publicadas en otro trabajo anterior.
- NICE tampoco estuvo de acuerdo en los valores de utilidad utilizados por la compañía en el
modelo.
- También se discutió si era apropiado excluir los efectos en la salud de la reinfección y de la
transmisión posterior.
- El hecho de que los estudios de eficacia fueran abiertos, no randomizados y sin comparación
directa entre fármacos activos también fue discutido.
- También produjo incerteza el que se realizaran comparaciones indirectas no ajustadas entre
los tratamientos.
Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health: Informe de 18 de marzo de 2015.44
Tabla 54. Resultados según el CADTH
Genotipo 1 sin tratamiento previo
SOF/LDV frente a:
Coste Eficacia Incremental
Comparador activo
Dominante
No tratamiento
+17.928 $/QALY
Genotipo 1 con tratamiento previo
SOF/LDV frente a:
Coste Eficacia Incremental
SOF+RBV
Dominante
Resto de comparadores
<30.000 $/QALY
SOF+PegINF
<30.000 $/QALY
No tratamiento
<30.000 $/QALY
Genotipo 1 tras fracaso a IP
SOF/LDV frente a:
Coste Eficacia Incremental
Limitaciones del modelo según el CADTH:
- Efectividad proveniente de ensayos clínicos no comparativos.
Versión:
GENESIS-SEFH
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-
4.0
10-12-2012
50
El modelo agrega grados de fibrosis F0, F1, F2 y F3, que en realidad tienen costes muy
diferentes.
Los datos de la historia natural de la transición del estado no cirrótico a cirrótico parecen ser
erróneos.
El coste de la anemia está sobrestimado, lo que hace sobreestimar el coste total de los
comparadores y favorece a SOF/LDV.
La duración de la terapia PegINF/RBV en el esquema PegINF/RBV/SOF está infraestimada,
lo que hace sobrestimar el coste de SMV/PegINF/RBV y favorece a SOF/LDV.
Los parámetros de utilidad no parecen ser reales.
El CADTH realiza una serie de re-análisis rectificando estas limitaciones y llega a las siguientes
conclusiones:
- En pacientes no cirróticos (con y sin tratamiento previo), LDV/SOF es costo-efectivo frente a
los comparadores activos.
- En pacientes cirróticos previamente tratados el ICER de SOF/LDV frente a SOF/PegINF/RBV
es consistentemente mayor de 50.000 $/QALY y frente a SMV/PegINF/RBV es de 36.000
$/QALY.
7.2.b Coste eficacia incremental (CEI). Datos propios
Ya que no se han realizado estudios comparativos directos entre las diferentes alternativas, no es
posible el cálculo del coste eficacia incremental.
7.3 Estimación del número de pacientes candidatos al tratamiento en el hospital
Suponiendo una población diana de 100.000 pacientes adultos a nivel nacional, para un hospital
que es referencia para una población de unos 300.000 habitantes, corresponderían 642 pacientes
candidatos a recibir tratamiento de la HCC (ver apartado 7.5), de los cuales 622 (96,9%) serían
genotipo 1, 3 o 4, y por lo tanto, podrían recibir SOF/LDV.
7.4 Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria.
No procede.
7.5 Estimación del impacto económico global a nivel estatal.
En España, los datos de publicaciones recientes muestran cifras de prevalencia de anticuerpos en
adultos del 1,7% (0,4-2,6%) y una prevalencia de viremia en adultos del 1,2% (0,3-1,8%), lo que
correspondería en valores absolutos a un total de 688.000 adultos con anticuerpos y 472.000
adultos con viremia. Por genotipos, la distribución sería la siguiente: 1a (25,5%); 1b (43,8%); 2
(3,1%); 3 (19,6%) y 4 (8%).48, 49
La estimación del impacto económico global a nivel estatal es complicada, debido a que hay
diferentes opciones terapéuticas, con duraciones diferentes (según genotipo, cirrosis, tratamientos
previos, etc) y condiciones económicas complejas (precio de financiación confidencial, acuerdos
de riesgo compartido, techos de gasto…).
Suponiendo que en España se trataran 100.000 pacientes cada año, la distribución aproximada
según genotipo sería la siguiente:
Tabla 55. Estimación del gasto anual a nivel estatal suponiendo 100.000 pacientes
Genotipo
Pacientes anuales Duración del
Coste anual si solo se
tratamiento
utilizara SOF/LDV
1 (1a + 1b)
69.300
8 semanas
2.258.209.800 €
12 semanas
3.387.314.700 €
24 semanas
6.774.629.400 €
2
3.100
No indicado SOF/LDV
-3
19.600
24 semanas
1.916.056.800 €
4
8.000
12 semanas
391.032.000 €
24 semanas
782.064.000 €
Coste anual según análisis
de sensibilidad
1.454.191.200 €
2.181.286.800 €
4.362.573.600 €
-1.233.859.200 €
251.808.000 €
503.616.000 €
Versión:
GENESIS-SEFH
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4.0
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51
El coste anual a nivel nacional, si se utilizara únicamente SOF/LDV en genotipos 1, 3 y 4, y
suponiendo una población con hepatitis C crónica candidata a tratamiento de 100.000 adultos
estaría entre 4.565 y 9.472 millones de €.
Si realizamos análisis de sensibilidad utilizando los costes previstos en la tabla 42, este coste
anual estatal estaría entre 2.939 y 6.100 millones de €.
8. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA.
La introducción de esquemas con SOF/LDP supondría una disminución en la duración del
tratamiento de 48 semanas a 8, 12 ó 24, y una administración única diaria de un comprimido. La
mejora en la adherencia que esto podría suponer no ha sido todavía demostrada, así como su
repercusión en la efectividad final del tratamiento.
9. AREA DE CONCLUSIONES.
9.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas
A) Aspectos clínico-terapéuticos.
-
Los resultados del combo SOF/LDP se han ensayado en pacientes con VHC genotipo 1, 3
y 4.
-
En pacientes con genotipo 1, se han realizado 3 ensayos clínicos fase III.
 El estudio ION-1,11 en pacientes no tratados previamente y con o sin cirrosis
compensada, se obtuvieron tasas de RVS12 globales entre el 97,3 a 97,7% con
SOF/LDP±RBV durante 12 semanas. Ni la adición de ribavirina ni la extensión del
tratamiento a 24 semanas parecen aportar beneficio adicional.
 En el estudio ION-3,13 en pacientes no tratados previamente y sin cirrosis, se
obtuvieron RVS12 globales entre el 93,1 y el 94% con 8 semanas de tratamiento con
SOF/LDP±RBV, mientras que con 12 semanas de tratamiento sin RBV, se alcanzó
una RVS12 del 95,4%. Este estudio confirma un excelente resultado del esquema
SOF/LDP 12 semanas (ya referido en el estudio ION-1); sin embargo, la tasa de
recurrencia fue claramente mayor cuando la duración del tratamiento se redujo a 8
semanas, independientemente de la adición o no de ribavirina al esquema.
 En el estudio ION-2,12 en pacientes pretratados (no respondedores a
PegIFN+RBV±IP) y con o sin cirrosis compensada, 12 semanas de tratamiento
con SOF/LDP±RBV lograron tasas de RVS12 de 93,6% y 96,4%, respectivamente,
mientras que 24 semanas con SOF/LDP±RBV dieron tasas de RVS12 del 99,1%. Es
de destacar que entre los pacientes con cirrosis que recibieron 12 ó 24 semanas de
tratamiento, independientemente de la adición de ribavirina, hubo diferencias
estadísticamente significativas en la tasa de RVS12 (86,4% y 81,8% frente a 100% y
100%, respectivamente; p=0,007).
-
En pacientes con genotipo 3 no tratados previamente y con o sin cirrosis (estudio
ELECTRON-224), se obtuvo una RVS12 del 64% con SOF/LDP 12 semanas. Cuando se
añadió RBV al esquema, la RVS12 aumentó hasta el 100%, incluyendo pacientes con
cirrosis compensada.
-
En pacientes con genotipo 4, sólo hay resultados preliminares en pacientes con y sin
tratamiento previo y con y sin cirrosis (estudio GS-US-337-111916). La combinación de
datos in vitro con estos resultados preliminares de eficacia clínica son indicativos de que
el tratamiento con SOF/LDP 12 semanas es efectivo en este genotipo.
-
En pacientes coinfectados VHC/VIH con y sin TARV, el estudio ERADICATE25,26
muestra RVS4 y RVS12 del 100% en pacientes sin TARV previo y RVS4 del 97,3% en
pacientes con TARV concomitante (no hay datos disponibles de RVS12).
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4.0
10-12-2012
52
-
En el estudio SOLAR-1,16 en pacientes con enfermedad hepática avanzada y
postrasplantados, se han obtenido RVS entre el 80-100%. Sin embargo, parece que la
tasa de recurrencia observada es mayor en pacientes con enfermedad hepática
descompensada que en compensada.
-
En pacientes que han recaído tras tratamiento con un esquema conteniendo sofosbuvir
(20 pacientes con VHC genotipo 1 de los estudios LONESTAR14 y ELECTRON15), el
esquema SOF/LDP+RBV 12 semanas (24 semanas en un paciente con mutación S282T)
obtuvo RVS4 y RVS12 del 100%. En el brazo D del estudio SYNERGY (14 pacientes con
VHC genotipo 1 que habían fracasado a SOF+RBV 24 semanas en el estudio NIAID
SPARE) se logró una RVS12 del 100% con SOF/LDP durante 12 semanas, incluyendo 7
pacientes con enfermedad hepática avanzada y un paciente con mutación S282T NS5B
tras tratamiento con SOF+RBV.
-
En los 3 ensayos fase III, se encontraron resistencias NS5A basales y en el momento del
fracaso al tratamiento. De los 36 pacientes con fracaso virológico, 28 (78%) presentaban
resistencia NS5A, aunque en la mayoría de los casos (19/28, 68%) tal resistencia o no
existía o era de bajo nivel de forma basal y aumentó a alto nivel en el momento del
fracaso al tratamiento. En los otros 9 casos (9/28, 32%), la resistencia fue de alto nivel
desde el momento basal. Sin embargo, no se encontraron resistencias NS5B.
-
En ninguno de los estudios hubieron recaídas durante el tratamiento con SOF/LDV
Tampoco aparecieron resistencias (asociada a la mutación S282T) en pacientes que no
lograron una RVS.
-
Desde el punto de vista de seguridad, la suspensión del tratamiento con SOF/LDP por
eventos adversos fue muy poco común en todos los EC. Los principales efectos adversos
con SOF/LDP fueron dolor de cabeza y fatiga.
-
Los pacientes con cirrosis se pueden beneficiar de regímenes basados en
SOF/LDP±RBV, en los 3 genotipos estudiados (1, 3 y 4).
-
El tratamiento con SOF/LDP+RBV (durante 12 o 24 semanas) ha mostrado tasas de
RVS4 superiores a SOF+RBV y tasas de RVS12 altas en pacientes postrasplantados
con y sin cirrosis, tanto compensada o descompensada.
-
El tratamiento con SOF/LDP, cuando se administra sin RBV, permite la administración de
un único comprimido diario.
B) Aspectos relacionados con la evaluación económica.
-
El coste a precio notificado del tratamiento completo con SOFOSBUVIR + LEDIPAVIR ±
RBV durante 12 semanas asciende a 48.879 € (31.476 € si aplicamos análisis de
sensibilidad).
-
Esta combinación permite la administración durante solo 8 semanas (32.586 € y 20.984 €
respectivamente a precio notificado y aplicando análisis de sensibilidad).
-
En el caso de precisar 24 semanas estos costes ascenderían a 97.758 € y 62.952 €
respectivamente.
-
Es difícil realizar una comparación con el resto de alternativas disponibles debido a la
confidencialidad de los precios de financiación, los acuerdos de techo de gasto y los de
riesgo compartido. Sin embargo, es muy probable que, en los casos en los que sea
posible la administración durante únicamente 8 semanas, esta combinación sea la más
eficiente.
-
Los análisis del SMC, NICE y CADTH del modelo económico aportado por Gilead han
concluido que en la mayoría de los casos SOF/LDV es coste-efectivo al compararlo con
las terapias anteriores basadas en PegINF/RBV.
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9.2 Propuesta
9.3 Condiciones de uso
9.4 Plan de seguimiento
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4.0
10-12-2012
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Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
Formulario de declaración de conflictos de intereses
Los potenciales conflictos de intereses en la elaboración de informes de evaluación se consideran
siempre que superen la cantidad de 2.000 euros anuales (últimos 3 años).
– Nombre y apellidos:
– Institución en la que trabaja:
– Institución que le vincula al informe. Ej: sociedades científicas, grupo de trabajo, etc.
(contestar sólo si es diferente a la anterior):
Participación en el informe de evaluación como:
1-Autor/a
2-Tutor/a
3-Revisor/a externo/a
Tras haber y leído y comprendido la información remitida sobre la declaración de conflictos para el
presente informe, formulo la siguiente declaración:
SI
A- Intereses personales (En caso afirmativo especificar):
NO
Institución
Actividad
Fecha
Financiación para reuniones y congresos, asistencia a cursos
(inscripciones, bolsas de viajes, alojamiento…)
Honorarios como ponente (conferencias, cursos…)
Financiación de programas educativos o cursos (contratación de
personal, alquiler de instalaciones…)
Financiación por participar en una investigación
Consultoría para una compañía farmacéutica/otras tecnologías
Accionista o con intereses comerciales en una compañía
Intereses económicos en una empresa privada relacionada con la
salud (propietario, empleado, accionista, consulta privada…), que
puede ser significativo en relación a la autoría del informe
Conflictos de intereses de índole no económico que pueden ser
significativos en relación a la autoría en la guía
SI
B- Intereses no personales (En caso afirmativo especificar):
Actividad
NO
Institución
Fecha
Financiación o ayudas económicas para la creación de la unidad
o servicio
Dotación significativa de material a la unidad o servicio
Contratación o ayudas económicas para contratar personal en la
unidad o servicio
Ayuda económica para la financiación de una investigación
Financiación de programas educativos o cursos para la unidad
C-Otros posibles conflictos de intereses no señalados en apartados anteriores (especificar)
FECHA
FIRMA
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Informe Base Página:
4.0
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Formulario de declaración de conflictos de intereses
Los potenciales conflictos de intereses en la elaboración de informes de evaluación se consideran
siempre que superen la cantidad de 2.000 euros anuales (últimos 3 años).
– Nombre y apellidos:
– Institución en la que trabaja:
– Institución que le vincula al informe: idem
Participación en el informe de evaluación como:
1-Autor/a
2-Tutor/a
3-Revisor/a externo/a
Tras haber y leído y comprendido la información remitida sobre la declaración de conflictos para el
presente informe, formulo la siguiente declaración:
SI
A- Intereses personales (En caso afirmativo especificar):
NO
Institución
Actividad
Fecha
Financiación para reuniones y congresos, asistencia a cursos
(inscripciones, bolsas de viajes, alojamiento…)
Honorarios como ponente (conferencias, cursos…)
Financiación de programas educativos o cursos (contratación de
personal, alquiler de instalaciones…)
Financiación por participar en una investigación
Consultoría para una compañía farmacéutica/otras tecnologías
Accionista o con intereses comerciales en una compañía
Intereses económicos en una empresa privada relacionada con la
salud (propietario, empleado, accionista, consulta privada…), que
puede ser significativo en relación a la autoría del informe
Conflictos de intereses de índole no económico que pueden ser
significativos en relación a la autoría en la guía
SI
B- Intereses no personales (En caso afirmativo especificar):
Actividad
NO
Institución
Fecha
Financiación o ayudas económicas para la creación de la unidad
o servicio
Dotación significativa de material a la unidad o servicio
Contratación o ayudas económicas para contratar personal en la
unidad o servicio
Ayuda económica para la financiación de una investigación
Financiación de programas educativos o cursos para la unidad
C-Otros posibles conflictos de intereses no señalados en apartados anteriores (especificar)
FECHA :
FIRMA
GENESIS-SEFH
Versión:
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
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56
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