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Cáncer de tiroides
Metafase
Profase
Anafase
Telofase
Citocinesis
2
Camino de señales en la célula folicular tiroidea
Mutaciones
puntuales en
adenoma
hiperfuncionantes
Mutaciones puntuales
O rearreglos in cáncer
de tiroides
Diferenciación y/o
proliferación celular
Espacio
Extracelular
Ligando
Adenilato
Ciclasa

Receptor
 GDP



cAMP
GTP
Citosol
PKA
c c
R
c
R
c
AMP
Núcleo
R
R
c 
Otras acciones
P
CREB
CREB
Transcripción
Proliferación
celular
Tres grupos de genes se encuentran
mutados en el cáncer
• Oncogenes
• Genes Supresores de tumores
• Genes involucrados en la reparación
Definiciones:
• Oncogenes: mutación de los proto-oncogenes.
Involucrados en la proliferación celular.
Un solo alelo mutado puede afectar el fenotipo de la
célula.
• Genes Supresores de Tumores: Su producto inhiben
la proliferación celular.
Las versiones mutadas han perdido su función.
Ambos alelos deben estar inactivados para cambiar
el comportamiento de la célula.
En resumen…
Normal
Proto-oncogenes
+
Genes supresores de tumores
Cáncer
Oncogenes mutados o “activados”
Mutación o “pérdida” de
Genes supresores de tumores
Crecimiento y
Proliferación celular
-
++
Transformación
Maligna
Cáncer Diferenciado de Tiroides
• Tumor endócrino más prevalente
• Incidencia incrementada:
- > diagnóstico
- > nivel socioeconómico
- disruptores endócrinos
- Aumento de la prevalencia de
obesidad
Epidemiología
Según la Agencia Internacional de
Investigación sobre el cáncer
Argentina (2008):
Décimo lugar en mujeres
20 lugar en hombres (0.5%)
Relación papilar / folicular 4-6: 1
http://globocan.iarc.Fr/fact sheets/populations/factsheet.aspuno
Patogénesis en el Cáncer
diferenciado de Tiroides
•
Factores Hormonales
•
Factores Ambientales:
a) Déficit de yodo
b) Radiaciones
c) Otros factores causales
d) Mutaciones y alteraciones
bioquímicas
Clasificación de Neoplasias Tiroideas
Tumores primarios epiteliales:
Tumores de las células foliculares
Benignos: Adenoma folicular
Malignos:
Ca. diferenciados: Papilar (clásica o mixta)
Folicular
Poco diferenciado: Insular
Otros
Indiferenciados: Anaplásico
Tumores de las células C: Carcinoma medular
Tumores de las células C y folicular: Mixto medular y folicular
Tumores primarios no epiteliales:
Linfoma, Sarcoma, Otros
Tumores secundarios
William Text Book (OMS)
Carcinomas Diferenciados de
Tiroides
• Incidencia:
- Varía según el país, el medio ambiente y la
dieta
- Más frecuente en mujeres, más agresivo en
Hombres
- Aumento en la incidencia en los últimos años
- El más frecuente es el carcinoma papilar
• Mortalidad:
- Pronóstico favorable
CARCINOMA BIEN DIFERENCIADO
Carcinoma Papilar
Carcinoma Folicular
Carcinoma de Células de Hürthle
- Sus células son muy similares a las células
normales de la glándula tiroides
- Mantienen las mismas funciones que las células
normales:
- síntesis de T3-T4-Tg
- captación de iodo
Genética en los Carcinomas
Diferenciados de Tiroides
• Se han descrito:
 Alteraciones en receptores transmembrana:
- Rearreglos del oncogén RET.
- Rearreglos del gen del receptor de tiroxina
kinasa TRK
- Sobreexpresión del oncogén MET
- Mutaciones del receptor de TSH
 Alteraciones presentes en proteínas intracitoplasmáticas:
- Mutaciones en el protoncogén Ras
- Mutaciones en el protoncogén BRAF
- Mutaciones en la Gsp.
 Alteraciones en proteínas nucleares que controlan la
integridad genómica
- p53
Rearreglos del gen del receptor
de tirosina kinasa RET en el
Carcinoma Papilar
Péptido señal
transmembrana
Tirosina Kinasa
RET
H4
RET/PTC1
RI alfa
RET/PTC2
Ele 1
RET/PTC3
Ele 1
RET/PTC4
Eventos genéticos somáticos en la tumorigénesis tiroidea
Adenoma
Ras
Gsp?
gsp
Nódulo
caliente
Tirocito
Normal
?
Ras
Gsp?
TSH R?
?
TSH-R
Met
Ras, ret,
Trk, gsp?
TSHR?
BRAF
p53
Carcinoma
Folicular
Ca anaplásico
Carcinoma
Papilar
Carcinoma Papilar
 Pico entre los 30 y 50 años
Relación mujer / hombre: 3/1
 Pronóstico relacionado al tamaño tumoral
 Metástasis ganglionares frecuentes
 Metástasis a distancia poco frecuentes
 Muy buen pronóstico
 Responde bien a radioyodo
Clasificación
a)
b)
a.
b.
c.
d.
e.
f.
Carcinoma papilar clásico (o puro)
Carcinoma pailar mixto:
Carcinoma papilar variante folicular
Carcinoma papilar variante células altas
Carcinoma papialar variante oxífila
Carcinoma papilar variante sólida
Carcinoma papilar variante esclerosante
difusa
Carcinoma papilar variante células
columnares
Carcinoma Folicular
Más agresivo que el carcinoma papilar
Mayor prevalencia en zonas con déficit de
iodo
30% son mínimamente invasivos
Metástasis a distancia frecuentes
Clasificación de Carcinoma
Folicular
a. Carcinoma folicular con mínima
invasión capsular
b. Carcinoma folicular con amplia
invasión capsular
c. Carcinoma de células de Hürthle
Carcinoma de células de Hürthle
Es una variante mas agresiva del
carcinoma folicular
 Mas frecuente en mayores de 60 años
 Tiene menor captación de radioyodo
Clasificación del riesgo de Mortalidad del paciente con CDT
•
•
•
•
•
•
•
•
•
TNM
TAMAÑO:
mm.
TX no evaluable
T 1° (tamaño desconocido)
T0 no evidencia T 1°
T1 <=2 cm limitado a tiroides
T2 <2 cm <4cm limitado a tiroides
T3 >4cm limitado a tiroides o cualquier tamaño con extensión extratiroidea(ECM, tej. Blandos)
T4 a Cualquier tamaño con extensión extratiroidea invasión de T. subcutaneo, laringe traquea,
esófago o recurrentes.
T4 b T con invasión fascia vertebral carótidas o vasos mediastinales
•
•
•
NX no evaluables (no informado)
N0 No N (aún con 1 ganglio normal)
N1 a Nivel 4 (pretraqueal, paratraquealy prelaringeos)
N1b Uni o bilateral cervical o mediastino Superior
•
•
MX No evaluables
M0 No Mts a distancia
M1 MTS a distancia ( Localización: consignar)
Estadio 1:
Estadio 2 :
Estadio 3 :
Estadio 4A:
Estadio 4B:
Estadio 4C:
20 a 45 años Cualquier T y N, M0 > 45 años T1 N0,M0
20 a 45 años M1, > 45 añosT2,N0,M0
> 45 añosT3,N0,M0; > 45 añosT1, 2 y 3,N1a,M0
> 45 años T4a No o 1a, MO;T1,2 y 3 N1b MO, T4a N1b MO
> 45 años T4, cualquier N M0
> 45 años cualquier T y N, M1
RIESGO DE MORTALIDAD
Clasificación de riesgos de recurrencia
Riesgo
SLAT
SET
ATA
(Sociedad Latinoamericana de
Tiroides)
(Sociedad Europea de
Tiroides)
(Sociedad Americana de
Tiroides)
Muy bajo
Uní focal <1xm N0 M0
Sin extensión extratiroidea
Unifocal <1cm N0 M0
Sin extensión extratiroidea
-
Bajo
Unifocal / multifocal
1-4cm, intratiroideo N0 M0
Sin histología agresiva
Sin invasión vascular
No extensión extratiroidea
Captación sólo e el lecho
tiroideo
Multifocal
1-4cm intratiroideo
N0 M0
Cualquier T, intratiroideo,
N0M0
Sin histología agresiva
Sin invasión vascular
Ausencia de captación fuera
del lecho tiroideo
Intermedio
-
-
N1
Invasión extratiroidea mínima
Invasión vascular
Histología agresiva
Captación fuera del lecho
Alto
N1
MTS a distancia
Histología agresiva
Invasión extratiroidea
>4 cm (>45 años)
Invasión grosera de la cápsula
(>45 años)
4 cm
Invasión extratiroidea
N1
M1
Invasión extratiroidea
Resección incompleta del
tumor
M1
Tg inapropiadamente elevada
RIESGO DE RECURRENCIA
Cooper DS,et al. Revised American Throid Association management guidelines for patients with Nodules and differentiated thyroid cancer.
Thyroid 2009; 19: 1167-214
Pacini et al. European consensus for the manegement of patientes with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J
Endocrinol 2006; 154: 787-803
TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE TIROIDES
 CIRUGÍA: TIROIDECTOMÍA TOTAL
 ABLACIÓN CON RADIOYODO:
dosis entre 30 y 250 mCi
 TERAPIA SUPRESIVA CON HORMONA TIROIDEA:
la TSH debe estar por debajo del limite dosable
Seguimiento
• Tiroglobulina y ATG cada 6 meses
(con y sin tratamiento)
• RCT luego de cada dosis de yodo
• Ecografía tiroidea
Definiciones de estado de enfermedad
luego del tratamiento inicial
• Remisión de enfermedad
- Paciente sin evidencia clínica de enfermedad
- Tiroglobulina indetetable (<1ng/ml) bajo terapia hormonal o
luego del estímulo en ausencia de ATG
• Persistencia bioquímica
- Tg > 1ng/ml bajo terapia hormonal o luego de la estimulación en
ausencia de correlación estructural
• Persistencia estructural
- Enfermedad persistentemente demostrable clínicamente o
estudios por imágenes
- Tg estimulada o bajo terapia >1 ng/ml con ATG negativos
Sociedad Argentina de Endocrinología y metabolismo (SAEM), Asociación Argentina de Cirugía de Cabeza y cuello
(AACCyC) y Asociación Argentina de Biología y medicina Nuclear (AABYMN)
• Tiroglobulina de ser determinada por métodos
inmunométrico, con la misma metodología durante
todo el seguimiento
• Antitiroglobulina (ATGs): métodos ultrasensibles.
Cuantitativamente. Seguier la curva de los ATGs
RAEM 2014 vol 51N 2
Cáncer medular de tiroides
El CMT se origina en las células C tiroideas
(parafoliculares), derivadas de la cresta neural, y
corresponden al 1% de las células tiroideas.
Representa el 5 – 10 % de todos los cánceres de tiroides.
Esporádico 75%
 Puede ser:
Hereditario 25%
NEM 2 A
(80%)
CMT
Feocromocitoma
Hiperparatiroidismo
NEM 2B
CMT
Feocromocitoma
Hábito marfanoide
Ganglio neuromas
CMTF
CMT
-
Oncogén RET
Se localiza en el
crom 10q11.2
NEM 2a: codón 634
exón 11, cambia
TGC a CGC
NEM 2b: codón
918 (exón 16)
• NEM 2: están causados por Mutaciones
Germinales del RET.
Si se sospecha estudiar los exones 10-11-1314-15 y 16.
• En CMT esporádico: Mutación Somática en el
codón 918 (50%)
• Familiar o Aisladas
NEM 2 a : (CMT, hiperparatiroidismo y
feocromocitoma)
NEM 2 a: con placas de amiloidosis en el
dorso superior.
NEM 2 a: con Enf. De Hirschprung
FCMT
NEM 2 b: (CMT- feocromocitoma- Hábito
marfanoide, ganglioneuromas en intestino
y mucosas)
NEM 2 A
CMTF
NEM 2 B
Esporádico
Mutación RET
Germinal AD
Germinal AD
Germinal AD
Somática
35-50%
Edad presentación
20 - 30
<20 >50
0 – 20
50 - 60
CMT
100%
100%
100%
100%
Multicéntrico
100%
100%
100%
~30%
Bilateralidad
100%
100%
100%
~30%
HCC
100%
100%
100%
raro
Feocromocitoma
10-60%
0%
50%
0%
HiperPTH
5-20%
0%
0%
0%
Liquen cutáneo
<10%
0%
0%
0%
Ganglioneuromas
0%
0%
100%
0%
Rasgos marfanoide
0%
0%
100%
0%
Productos secretorios del CMT
Calcitonina
 Es un péptido de 32 aminoácidos, codificado en el cromosoma 11.
 Es el principal marcador tumoral en el CMT muy sensible y específico.
 Se usa en el screening inicial y para el seguimiento postoperatorio.
 También aumenta en neonatos, en embarazo y lactancia, en la insuficiencia renal,
en la tiroiditis, tumores foliculares, en la hiperplasia de células C (HCC) y en tumores
endocrinos de páncreas y tracto respiratorio.
Antígeno carcinoembrionario (CEA)
 Útil para el seguimiento.
 Menor sensibilidad y especificidad que la calcitonina.
Otros
Somatostatina, ACTH, VIP, prostaglandinas, kininas, serotonina e histamina.
Presentación clínica
 Suele presentarse como un nódulo tiroideo palpable.
 Pueden acompañar síntomas sistémicos como diarreas y
flash, más frecuentes en pacientes con grandes tumores.
 Las metástasis ganglionares se presentan en forma precoz.
 Los tumores con rápido crecimiento pueden manifestarse
con síntomas por invasión local como disfonía, disfagia y
disnea, en un 15% de los casos.
 Un 5% de los casos se presentan con metástasis a distancia
en pulmón, hígado, hueso y en forma menos frecuente a piel
y SNC.
Diagnóstico
Histología
 El primer cambio en la enfermedad hereditaria es la HCC, presente en el 20-30 %
de la población general.
 Se observan células redondas o fusiformes dispuestas en nidos separadas por
estroma fibrovascular con depósito amiloide en el 60-80%.
 El diagnóstico se confirma por inmunohistoquímica positiva para CT y CEA.
Calcitonina
 Los valores plasmáticos preoperatorios correlacionan con el tamaño del tumor y
predicen la probabilidad de que normalice luego de la cirugía.
 Es motivo de controversia la determinación de CT en todos los nódulos tiroideos.
Test de estimulación con Pentagastrina
 Detección temprana en familiares de pacientes con CMT.
 Para establecer remisión en pacientes que se operaron con niveles de CT
postoperatorios no detectables.
Diagnóstico- Evaluación
Evaluar extensión de
la enfermedad
Histología
Descartar feocromocitoma
e hiperparatiroidismo
 Catecolaminas urinarias
 Calcemia / Fosfatemia
 CT y CEA preqx.
 Eco / TAC
 Centellograma óseo
Calcitonina
Carcinoma
medular de
tiroides
Estudio genético a
todos los pacientes
 5-10% de CMT aparentemente
esporádicos presentan mutación
germinal del RET.
 Evaluar exones 10, 11, 13, 14, 15
y 16.
Tratamientos
 La cirugía se considera el único tratamiento curativo.
 Para los pacientes con enfermedad residual o recurrente o
con metástasis a distancia, la RT y QT solo se consideran
paliativas.
 La presencia de mutaciones activadoras del RET lo
convierten en una alternativa para futuros tratamientos
dirigidos a su inhibición evitando así la progresión
tumoral.
Carcinoma Anaplásico
Es indiferenciado
Pacientes mayores a 50 años
Presenta invasión de los tejidos vecinos
Se manifiesta con compresión , disfagia o
parálisis de las cuerdas vocales
 No capta iodo
Muy mal pronóstico a corto plazo
Linfoma tiroideo primario
•
•
•
•
Raro
1-5 % de todas las neoplasias tiroideas
1-2,5% de los linfomas extranodales
Incidencia anual: 2,1 por millón de
personas
• sexo femenino 4:1
• edad 65-75 años
Etiología
• La glándula tiroides no posee tejido
linfoide intratiroideo nativo.
• Tiroiditis de Hashimoto.
• Riesgo relativo de desarrollar linfoma
tiroideo →40-80 veces mayor que en
población general
• Evolución de una tiroiditis de Hashimoto a
un linfoma tipo MALT 0,5 % de los casos..
• 30 años desde diagnóstico de tiroiditis
Clínica
•
•
•
•
Masa cervical de crecimiento rápido
Compresión de estructuras del cuello
Nódulo tiroideo solitario
Bocio multinodular con nódulo dominante
• 50% ganglios cervicales
• 10% Síntomas B (fiebre, sudoración
nocturna y pérdida de peso)
Estadificación
Ann Arbor modificado
• IE: Localizado en la tiroides (50%)
• IIE: localizado en la tiroides y ganglios del
mismo lado del diafragma (45%)
• IIIE: Tiroides mas ganglios ambos lados
del diafragma
• IV: Compromiso extranodal (MO,
GI,pulmón)
Estadificación
• Hemograma
• TAC de cuello,torax, abdomen y
pelvis.
• PAMO
TRATAMIENTO
• Subtipo histológico, estadio, comorbilidad
• Radio y quimiosensible
Linfoma bajo grado (MALT)
• IE Cirugía (TT)
→Tumor intratiroideo→solo tto local(CX+
RT)
→Extension extratiroidea→ QMT
TRATAMIENTO
Linfoma agresivo (DCLB)
• Localizado (IE-IIE)→ QMT (CHOP)*+RT
• Diseminado (IIIE- IV) →QMT (CHOP)*
evaluar asociación de Rituximab ( anti CD 20)
*CHOP: Ciclofosfamida, Doxorrubicina,
Vincristina y Prednisona)