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Fisiopatología Endócrina:
Bioquímica y Métodos Diagnósticos
Cáncer de próstata
Dr. Gastón Rey Valzacchi
Sección Andrología y Microcirugía, Servicio de Urología,
Hospital Italiano de Buenos Aires,
Dr. Esteban Rubinstein
Servicio de Medicina Familiar,
Hospital Italiano de Buenos Aires
Carlos Giudice (h)
Sección Oncología Prostática, Servicio de Urología,
Hospital Italiano de Buenos Aires
Neoplasia Endócrina Múltiple tipo 2 (MEN 2)
Dra. Marta Barontini
Centro de Endocrinología Infantil (CEDIE),
Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires
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Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
INDICE
CÁNCER DE PRÓSTATA
Mecanismos del crecimiento celular prostático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Epidemiología y etiopatogenia del CP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Presentación clínica del CP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Estadíos del CP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Características de las pruebas diagnósticas del cp12. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Tacto rectal (TR). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
APE (antígeno prostático específico) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Ecografía transrectal (ECOTR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Biopsia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Métodos de optimización del APE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
DIAGNÓSTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Predictores pronósticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Cirugía (prostatectomía radical retropúbica) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Radioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Conducta expectante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Tratamiento hormonal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Manejo de los pacientes con CP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Pacientes con estadíos avanzados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Rastreo de CP15 16 17 18 19. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Recomendaciones de las distintas organizaciones médicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Prevención primaria del CP 20 21 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Evidencias actuales sobre prostata y testosterona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
La terapia hormonal TH incrementa el riesgo de desarrollar cáncer de próstata? . . . 21
Como varía el APE durante la TH? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
TH en pacientes con CP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
TH en pacientes con diagnóstico de Neoplasia Intraepitelial Prostática (PIN) . . . . . . 23
TH en pacientes prostatectomizados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
TH luego del tratamiento del cáncer de próstata con braquiterapia . . . . . . . . . . . . . . 24
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
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NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE TIPO 2 (MEN 2)
Breve reseña histórica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
MEN 2 A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
MEN 2 B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Carcinoma medular de tiroides familiar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
•No clasificado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Carcinoma medular de tiroides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Calcitonina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Síntesis y secreción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
• Rol de la calcitonina y péptidos relacionados en el CMT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
• Feocromocitoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
• Glándula Paratiroides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
• Neuromas Mucosos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
• Hábito marfanoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
• Proto-oncogén RET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
• Expresión del Proto-oncogén RET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
• Mutaciones de RET y la correlación genotipo-fenotipo en el síndrome de MEN 2 38
• Estudios de pesquisa familiar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
• Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
• Seguimiento y manejo postquirúrgico del CMT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
• Factores pronósticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
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Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
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CÁNCER DE PRÓSTATA
El cáncer de próstata (CP) es uno de los tumores más frecuentes y una de las principales causa de
muerte de los hombres. En éstos últimos años se ha difundido el concepto de rastreo de este tumor
debido a la posibilidad de disponer de herramientas para un diagnóstico temprano y el desarrollo de
nuevas alternativas terapéutica con fines curativos. Sin embargo, no existe un consenso en el ambiente
médico sobre su real utilidad a pesar que parecería lógico y beneficioso efectuar un diagnóstico y tratamiento precoz.
Asimismo, otro tema que ha tenido gran repercusión son los cambios hormonales en el hombre con el
correr de los años (comúnmente denominado andropausia o hipogonadismo asociado al envejecimiento)
y la necesidad de una terapia de sustitución con testosterona. La relación entre el CP y la andropausia
es que la próstata es un órgano hormonodependiente y que ambas patologías se dan en el mismo grupo
etario.
Todos estos conceptos nuevos han generado conductas médicas no siempre comprobadas. En esta revisión se realizará un análisis basado en la evidencia científica sobre aspectos del diagnóstico del CP y
de la terapéutica hormonal en el hombre mayor y su relación con el CP.
Mecanismos del crecimiento celular prostático
La próstata es una glándula pequeña (30gr) ubicada por debajo de la vejiga y rodeando a la uretra, encargada de producir secreciones seminales. Se encuentra conformada por tejido epitelial, conectivo y
muscular liso, siendo la dihidrotestosterona (DHT) el andrógeno con mayor poder mitogénico sobre
la próstata. La DHT surge de la conversión de la testosterona por la enzima 5? reductasa ubicada a nivel
prostático1 (ver “Función Reproductiva Masculina I”, Fascículo X, 2007).
Las células epiteliales que conforman las glándulas de la próstata son androgenodependientes y, con niveles bajos de testosterona, la tasa de proliferación celular es menor que la tasa de muerte de estas células2. Existen evidencias que los andrógenos actuarían sobre receptores de andrógenos de las células
estromales de la próstata, las cuales producirían factores de crecimiento que inducirían el efecto mitogénico sobre las células epiteliales. Se han descripto numerosos factores de crecimiento, tales como el
factor epidérmico3, transformante α4, insulina simil5, fibroblástico6, nervioso7 y vascular8, que participan
en el crecimiento y muerte celular de la próstata.
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Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
Por lo tanto, si bien los andrógenos son requeridos para el crecimiento, mantenimiento y función de las
células prostáticas, jugando un rol permisivo en la carcinogénesis prostática, la iniciación, desarrollo y
progresión de CP microscópico a clínicamente siginificativo resulta de múltiples factores que incluyen
alteraciones genéticas así como dietarias y otros agentes ambientales9.
Epidemiología y etiopatogenia del CP
El CP es actualmente el cáncer más frecuentemente diagnosticado y es la segunda causa de muerte por
cáncer en el hombre. Su prevalencia histopatológica es mucho más elevada que la incidencia de la enfermedad clínica. Si se les realizara una biopsia a todos los hombres de 50 años, se hallaría CP en el 5
al 10% de ellos y si este estudio se realizara a los 80 años, se encontraría CP en el 60 al 70%. Sin embargo, la mayoría de los hombres que tienen células neoplásicas en su próstata no desarrollará la enfermedad y no se morirá a causa de ella10.
El CP es una enfermedad con una elevada morbimortalidad, sobre todo en los ancianos. Sin embargo,
su tasa de mortalidad específica (porcentaje de pacientes con CP que mueren a causa de la enfermedad) es muy baja. Sin tratamiento, menos del 10% de los pacientes con CP localizado morirá a causa de
la enfermedad. Se estima que el 42% de los hombres desarrollará CP microscópico entre los 50 y los
75 años de edad, el 9.5% desarrollará la enfermedad clínica y sólo el 2.9% morirá a causa de la enfermedad11.
Uno de los problemas es que la evolución del CP asintomático es impredecible. Es decir, no se sabe qué
implicancias tiene, desde el punto de vista de la calidad y la expectativa de vida, que un individuo tenga
un CP asintomático. Esto explica la controversia en cuanto a hacer o no rastreo de la enfermedad.Aún
no se conoce la causa del CP. Se establecieron los siguientes factores de riesgo: a) Historia familiar de
CP, b) Dieta hipergrasa (riesgo relativo 1.6-1.9), c) Hormonas sexuales; d) Raza negra. La testosterona
actuaría como un co-carcinógeno (sin esta hormona no puede haber CP).
Presentación clínica del CP
La forma de presentación más común del CP es mediante prostatismo de evolución rápida y tórpida.
Los síntomas del CP y de la Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) son muy parecidos. La sospecha de
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Separata Montpellier 2010 - Vol. 18 N°8
CP debería aumentar si el inicio de los mismos es abrupto, o si éstos son progresivos, o resistentes al
tratamiento. Otras formas de comienzo menos frecuentes son: disfunción eréctil de comienzo abrupto
(por infiltración de los nervios pudendos), dolor lumbar o de cadera (secundario a metástasis óseas),
retención urinaria aguda y dolor abdominal bajo. Sin embargo, cada vez más casos se detectan mediante
el rastreo de hombres asintomáticos.
Estadíos del CP
Existen dos clasificaciones: la moderna (TNM) y la de Whitmore-Jewett (A, B, C y D). En los últimos años
los urólogos, oncólogos y patólogos han comenzado a utilizar preferentemente la primera.
Estadío A =T1 No Mo = incidental. Enfermedad no detectable clínicamente (se diagnostica luego de la
prostatectomía). A1 o T1a: focal y usualmente bien diferenciado (es el estadío típicamente encontrado
en las autopsias de pacientes asintomáticos que murieron por otra causa). A2 o T1b: carcinoma difuso,
usualmente pobremente diferenciado. T1c no tiene correlato en la clasificación antigua y es el tumor
diagnosticado por biopsia luego de un antígeno prostático específico elevado con tacto rectal normal.
Estadío B =T2 No Mo = tumor limitado a la próstata en el tacto rectal. Se detecta generalmente por
un tacto rectal realizado de rutina o por síntomas de prostatismo (en este caso es muy difícil saber si
los síntomas son provocados por el CP o porque el paciente tiene HPB sintomática). B1 o T2a nódulo
pequeño (<1.5 cm) y discreto, en un lóbulo de la glándula. B2 o T2b: nódulo grande o múltiples nódulos.
Estadío C = T3 y T4 No Mo = tumor invasivo localmente. El tumor se extiende fuera de la cápsula
prostática. Estos pacientes consultan habitualmente por síntomas obstructivos de aparición relativamente rápida (en este caso no quedan dudas de que los síntomas son secundarios al CP). Generalmente, tienen enfermedad bilobar en el tacto rectal. C1 o T3a: extensión extracapsular unilateral. C2 o
T3b: extensión extracapsular bilateral. C3 o T3c: tumor que invade las vesículas seminales.
Estadío D = D1 o N1 Mo = CP diseminado o metastásico: gánglios pelvianos positivos luego del diagnóstico. D2 o N1 M1: metástasis extrapelvianas (generalmente óseas y de tipo osteoblásticas). D3: D2
resistente al tratamiento hormonal.
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Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
Características de las pruebas diagnósticas del CP12
Tacto rectal (TR)
El TR ha sido, durante muchos años, el elemento fundamental en el diagnóstico del CP. El médico debe
sospechar la presencia de CP cuando palpa un nódulo duro como piedra o como una masa dura (otras
entidades que pueden confundirse con CP en el TR son: la tuberculosis, el infarto o la litiasis prostática
y también ciertas reacciones inflamatorias luego de una biopsia). La capacidad del TR para detectar CP
(características operativas del test) son muy variables según las distintas publicaciones y según se trate
de pacientes asintomáticos (rastreo) o sintomáticos (Tabla 1).
APE (antígeno prostático específico)
El APE es una glicoproteína producida sólo por el epitelio prostático (de ahí el nombre de “específico”)
pero que puede elevarse tanto en pacientes con próstata normal, HPB o CP. Originalmente, el APE se
utilizaba solo para el seguimiento de pacientes a quienes se les había realizado una prostatectomía radical como tratamiento del CP ya que si el valor del APE se eleva luego de la cirugía esto significa que
la enfermedad está extendiéndose. El test demostró ser un excelente marcador tumoral. Sin embargo,
la utilidad del APE para el diagnóstico del CP es más controvertida. Esto se debe a que existe una gran
superposición de los valores de APE entre pacientes con próstata normal, HPB y CP.
Las características operativas del APE son muy variables según las distintas publicaciones (Tabla 1).Asimismo, la variabilidad de los valores predictivos positivos (VPP) y negativos (VPN) es muy grande porque las prevalencias son muy variables según los distintos trabajos publicados y porque la especificidad
del APE son muy variables según el tamaño prostático. Los valores de corte para decir que el APE es
normal o patológico están relacionados con la probabilidad de que un paciente tenga CP. Se considera
normal a un valor de APE de 0 a 4 ng/ml. Esto no significa que si un paciente tiene menos de 4 ng/ml
no pueda tener CP (el valor predictivo negativo va del 40% al 89%) y tampoco significa que si un paciente tiene un APE mayor a 4 ng/ml las probabilidades de que tenga CP sean muy altas (valor predictivo positivo del 7% al 50%). Obviamente, cuanto menor es el valor del APE menor es el riesgo de CP
y cuando mayor es su valor más riesgo tiene el paciente. Se calcula que sólo con un valor de APE mayor
a 54 ng/ml el VPP para CP es del 100%.
Aún no está establecida la función exacta del APE en el diagnóstico del CP. Se calcula que la tasa de detección de CP del APE en pacientes asintomáticos mayores de 50 años (rastreo) es del 2% al 3%. El APE
se correlaciona con el estadío tumoral. Un APE menor a 10 ng/ml tiene un VPN para la presencia de metástasis óseas del 99%. Los principales inconvenientes que tiene el APE para el diagnóstico del CP están
relacionados con la dificultad de estimar su sensibilidad y con su pobre especificidad (superposición
entre HPB y CP en pacientes con valores elevados de APE).
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Ecografía transrectal (ECOTR)
La ECOTR puede identificar lesiones de 5 mm e invasión de las vesículas seminales. Las lesiones típicas
de CP se visualizan como áreas hipoecoicas en la periferia. Sólo debería usarse si el APE es elevado
o el TR es anormal.
Tabla 1- Muestra la gran variabilidad que existe entre los diferente trabajos publicados para los tests diagnósticos en CP
Tacto rectal
APE
(VN: 0 - 4 ng/ml)
Ecografía
t ransrectal
Sensibilidad
43-86%
45-80%
75-92%
Especificidad
42-90%
30-91%
30-50%
Valor Predictivo Positivo
15-30%
7-50%
6-41%
Valor Predictivo Negativo
36-91%
40-89%
85-91%
Biopsia
La biopsia prostática transrectal con aguja se hace bajo control ecográfico en un consultorio. Normalmente no se usa anestesia general. El paciente no debe usar aspirina ni anticoagulantes por algunos días.
El procedimiento dura veinte minutos. Las complicaciones de la biopsia son: sangrado, dolor e infección.
En un Centro de Urología general, sólo el 40% de los nódulos biopsiados son malignos; el resto corresponde a nódulos de HPB, prostatitis granulomatosa o cálculos prostáticos.
Como puede observarse en la Tabla 1, la variabilidad es enorme. Con estos datos es casi imposible
hacer cálculos exactos. Quizá el concepto más importante que aporta esta Tabla es que los VPP de los
tests son muy bajos. Sin embargo, la mayoría de los autores coincide en que un paciente con un TR positivo (nódulo) o un APE mayor a 10 ng/ml debe hacerse una biopsia.
Métodos de optimización del APE
Debido al uso extendido del APE para el rastreo de CP en distintos Centros y debido a que diferentes
médicos en los Centros urbanos lo solicitan como parte de la evaluación de los pacientes con HPB, el
médico se ve enfrentado, muchas veces, con la decisión de hacer o no una biopsia en pacientes con APE
entre 4 y 10 ng/ml. Para eso, se han desarrollado en los últimos años métodos de optimización del APE
con el objetivo de mejorar la especificidad y la sensibilidad de este estudio cuando el resultado está en
valores intermedios (4 a 10 ng/ml).
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Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
1 Velocidad de APE: se refiere a cómo cambia el APE en el tiempo. Los pacientes con un valor inicial de APE que sigue aumentando en el tiempo tienen más riesgo de tener CP que aquellos con valores estables. Un aumento de más del 20% al año (o más de 0.75 ng/ml/año) indica un mayor riesgo
de malignidad.
2 Densidad del APE: es el valor de APE dividido por el volumen prostático (medido por ecografía
transrectal). Como el CP produce más APE por gramo de tejido prostático que la HPB y que la
próstata normal, cuanto mayor es la densidad, mayor es la posibilidad de que haya CP. Una densidad
mayor a 0.15 ng/ml/cm3 es muy sugestiva de CP.
3 Porcentaje de APE libre: el APE circula en la sangre de dos formas: libre y unido a otras moléculas. Los hombres con CP tienden a tener un menor porcentaje de APE libre que aquellos sin CP. Han
sido publicados diversos estudios que intentan establecer un valor de corte de porcentaje de APE
libre a partir del cual estaría indicado hacer una biopsia. Los valores de corte están entre el 15%
(menor sensibilidad y mayor especificidad) y el 30% (mayor sensibilidad y menor especificidad).
4 Valores normales de APE según la edad: se establecieron valores normales de APE según la
edad ya que, a medida que aumenta la edad, aumenta el tamaño prostático y, por ende, el APE. Los
rangos normales son: de 40 a 49 años, hasta 2.5 ng/ml; de 50 a 59 años, hasta 3.5 ng/ml; de 60 a 69
años, hasta 4.5 ng/ml y de 70 a 79 hasta 6.5 ng/ml.
DIAGNÓSTICO
La presentación y el diagnóstico del CP puede hacerse a partir de las siguientes situaciones clínicas:
1 Paciente con prostatismo de evolución rápida y tórpida, o retención urinaria aguda, o dolor
abdominal bajo. En este caso generalmente el TR muestra una próstata dura en forma bilobar y el
tumor se extiende fuera de la cápsula (estadío C); se realiza directamente una biopsia, que es la
que da el diagnóstico (el APE también se pide y, por lo general, muestra valores mayores a 4 ng/ml,
e incluso por encima de 10 ng/ml).
2 Paciente con dolor lumbar o de cadera o de cualquier hueso o con caquexia y que al solicitar radiografías de huesos muestra imágenes osteoblásticas (o suelta de globos en la Rx de tórax).
En este caso, el APE también es útil porque siempre está muy elevado.También puede pedirse un centellograma óseo que evidenciará imágenes hipercaptantes. El TR generalmente muestra una próstata
dura y la biopsia prostática o del hueso confirman el diagnóstico de CP metastático (estadío D).
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3 Prostatismo de evolución lenta y gradual. En este caso, el diagnóstico presuntivo es HPB,
pero cuando el médico realiza el TR encuentra un nódulo duro que se biopsia y demuestra ser un
CP limitado a la próstata (estadío B) o bien cuando solicita el APE el resultado es mayor a 4 ng/ml
(generalmente entre 4 y 10 ng/ml) y por lo tanto, si el TR fue negativo se hace una ecografía transrectal y luego una biopsia que hace diagnóstico de CP (generalmente, en estos casos se utilizan técnicas de optimización del APE para tomar decisiones en cuanto a biopsiar o esperar). Estos casos
son muy frecuentes y, en realidad, lo que ocurre es que el paciente tiene dos enfermedades: HPB (que es la responsable de la sintomatología) y CP (que es asintomático y representa un “hallazgo”).
4 Diagnóstico a partir de la biopsia practicada luego de una resección transuretral (RTU) o adenectomía por HPB. Se trata de un hallazgo incidental (estadío A).
5 Diagnóstico a partir del rastreo en un paciente asintomático. Si el diagnóstico se desencadena
a partir del TR estamos ante un estadío B y si es a partir de un APE mayor a 4 ng/ml con TR negativo, eco y biopsia bajo eco o a ciegas que da el diagnóstico, estamos ante un estadío A.
En los dos primeros casos queda claro que el CP se ha hecho sintomático y que el diagnóstico se ha
realizado a partir de los síntomas propios de la enfermedad. En el tercer caso lo más probable es que
los síntomas sean secundarios a la HPB, pero igualmente, a fines estadísticos, seguimos hablando de CP
sintomático. El cuarto caso es incidental y el quinto es, hoy en día en los centros urbanos, una de las
formas más frecuentes mediante las que se realiza el diagnóstico de CP.
Predictores pronósticos
Como hemos visto, el CP puede permanecer en estado quiescente dentro de la glándula prostática durante largos años sin causar enfermedad clínica. No se conoce cuáles son los determinantes que hacen
que el CP se convierta en un tumor invasor. Se describen los siguientes predictores: a) El estadío; b)
El score de Gleason: se clasifica en 5 patrones histopatológicos: 1 y 2: bien diferenciado; 3: medianamente diferenciado; 4 y 5: pobremente diferenciado. Se toman dos áreas prostáticas y se suma su
score. El score de Gleason puede ir, entonces, del 2 al 10. Un valor bajo (2 a 4) indica que el tumor no
es agresivo y que el riesgo de morir por la enfermedad a los 15 años es del 4% al 7%. Un valor alto en
el score de Gleason (7 a 10) indica una importante agresividad tumoral, con 70% a 90% de posibilidades de morir por la enfermedad dentro de los 15 años si no es tratada; c) La edad al diagnóstico:
es un factor que en general habla del curso que tendrá la enfermedad. Observamos que el CP tiene una
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Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
evolución más benévola cuando se diagnostica a partir de los 70 años, existiendo cierta relación con un
score de Gleason mas bajo mientras que cuando se diagnostica en pacientes más jóvenes, la presencia
de enfermedad clínica es más marcada, el pronóstico es peor y se asocia a un Gleason más elevado (7
a 10); d) El valor del APE en el momento del diagnóstico: también es un factor pronóstico a
tener en cuenta.
La evolución de los pacientes con CP es bastante previsible. El pronóstico depende del estadío (es más
importante el estadío patológico postquirúrgico que el estadío clínico prequirúrgico) y del score de Gleason (de 2 a 4: buen pronóstico y de 7 a 10: muy mal pronóstico).Además, ante la toma de decisiones
hay que considerar la edad y el valor del APE en el momento del diagnóstico.
Tratamiento
Cirugía (prostatectomía radical retropúbica)
Consiste en la extirpación de toda la glándula prostática y las vesículas seminales. Es el tratamiento más
utilizado para el CP localizado (estadíos A y B) y se realiza con fines curativos a largo plazo; además, permite un buen control local ya que el paciente no tiene síntomas obstructivos secundarios al tumor. El
principal efecto adverso de la cirugía es la disfunción sexual eréctil (DSE). La incidencia de DSE varía
según la técnica quirúrgica empleada (25% en los Centros quirúrgicos donde se realiza cirugía con preservación del paquete vásculo-nervioso que permite la erección y 80% en los Centros donde no se realiza esta técnica). Otras complicaciones son la incontinencia urinaria permanente (5% a 3%) y la
estrechez uretral (2%). La cirugía tiene una mortalidad del 1%.
En la actualidad se ha comenzado a realizar la prostatectomía radical por vía laparoscópica y asistida por
robot, con resultados similares a los obtenidos con la técnica a cielo abierto y con las ventajas de un
menor sangrado, un menor requerimiento analgésico, menos complicaciones y una más temprana reinserción laboral.
R adioterapia
Es igual de efectiva para curar el CP que la cirugía, al menos en los primeros diez años. Es el segundo
tratamiento más utilizado para el CP sin metástasis (estadíos A, B y C) y el más común en los hombres
de entre 70 y 80 años. El paciente debe concurrir todos los días, durante ocho a diez semanas, a un centro de radioterapia donde se le administra una sesión de rayos cada día. El procedimiento es ambula-
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Separata Montpellier 2010 - Vol. 18 N°8
torio, no requiere ni internación ni anestesia y el paciente puede seguir haciendo su vida normal mientras concurre todos los días a recibir su aplicación de rayos. Las principales complicaciones son:
cansancio, inapetencia, náuseas, disfunción sexual eréctil (20% a 50%), cistitis crónica (10% a
15%) y rectitis crónica (10%). La radioterapia puede aplicarse en forma externa o interna (radioterapia intersticial o braquiterapia). Este último método es mucho más caro que la radioterapia externa
e implica la colocación de semillas radioactivas guiadas por ecografía dentro de la próstata que quedan
para siempre dentro de la glándula. Este procedimiento se realiza bajo anestesia general, es ambulatorio y la cantidad de semillas depende del volumen prostático (no se recomienda utilizar semillas radiactivas en pacientes con volúmenes prostáticos mayores a 60 cc). No todos los pacientes pueden acceder
a tratamientos radiantes; es muy importante que no tengan un prostatismo severo debido a que la radioterapia exagera la sintomatología y hasta puede desencadenar una retención urinaria.
Conducta expectante
Se entiende como conducta expectante a no hacer ningún tratamiento y seguir clínicamente al paciente.
El CP tiene una alta sobrevida específica. Esto significa que una vez hecho el diagnóstico hay muchos pacientes (sobre todo mayores de 70 años y con tumores bien diferenciados) que tendrán una
excelente sobrevida a largo plazo y que no van a morir a causa del CP sino que se van a morir de otra
enfermedad. Esto determina que la conducta expectante (o no hacer nada) sea una opción válida en el
manejo de este grupo de pacientes. Por el contrario, en los pacientes con tumores pobremente diferenciados, la conducta expectante es peor que el tratamiento.
Tratamiento hormonal
El tratamiento hormonal consiste en el bloqueo químico o quirúrgico de la función androgénica. La técnica más sencilla y económica es la orquiectomía bilateral (castración quirúrgica). La castración química consiste en el uso de análogos de la GnRH (hormona hipotalámica liberadora de hormona
luteinizante) que actúan inhibiendo la secreción de FSH (hormona folículoestimulante) y LH (hormona luteinizante). Los nombres de estas drogas son: leuprolide, goserelin y buserelin. La dosis de leuprolide es de 7.5 mg por vía intramuscular cada 28 días (la duración del tratamiento lo determina el
especialista). El costo de estas drogas es muy elevado. El bloqueo androgénico puede ser “simple” o testicular (orquiectomía o análogos GmRH) o “total” (testicular y suprarrenal). Como el 5% de los andrógenos son producidos por la glándula suprarrenal, el agregado de flutamida (bloqueo “total”) logra un
mayor bloqueo androgénico. El principal efecto adverso del bloqueo androgénico testicular (tanto de
la orquiectomía como de los análogos) es la disfunción sexual eréctil (DSE) y la pérdida de la libido. La flutamida (y otras drogas similares como la bicalutamida y la nilutamida) no causa estos efectos
adversos porque no actúa disminuyendo los niveles de testosterona plasmática. El tratamiento hormonal
se utiliza con fines paliativos y no curativos en los pacientes con estadíos avanzados de CP (estadío D).
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Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
Manejo de los pacientes con CP
El manejo del CP es artesanal, controvertido y depende de cada especialista, cada paciente, cada Centro Médico, etc. Sin embargo, hay algunos lineamientos que son comunes para todos los casos y que tienen ciertos basamentos bibliográficos13.Veamos algunos aspectos que es importante tener en cuenta:
a Aún no hay evidencia científica que haya demostrado que los pacientes con diagnóstico de CP realizado por rastreo con APE y/o TR y tratados con cirugía o radioterapia vivan más que los que no
se tratan (este concepto es complejo de comprender).
b Un ensayo clínico aleatorio y prospectivo comparó la prostatectomía radical con la conducta expectante en pacientes menores de 75 años con CP localizado, recientemente diagnosticado, estadío A
o B y concluyó que la cirugía disminuyó la mortalidad específica por CP (luego de un promedio de
6.2 años de seguimiento murieron a causa del CP el 8.9% de los pacientes asignados a conducta expectante y el 4.6% de los pacientes asignados a prostatectomía). En cuanto a la calidad de vida, el estudio mostró datos muy interesantes ya que si bien la tasa de efectos adversos (DSE e incontinencia)
fue mucho mayor en los pacientes a los que se les practicó una prostatectomía, luego de cuatro años,
la calidad de vida de ambos grupos fue similar. Este estudio es muy importante pero hay que tener
en cuenta los siguientes puntos: 1) La mortalidad global (por todas las causas) no difirió entre los
dos grupos; 2) Solo el 5% de los pacientes que participaron fueron diagnosticados por rastreo; 3)
La mayoría de los tumores fueron diagnosticados a partir de síntomas. No está explicitado en el estudio pero, al ser estadíos tempranos de CP, seguramente se trataba de pacientes con síntomas de
HPB a los que se les encontró un CP en el TR (este ensayo comenzó a hacerse antes de la era del
APE).14
c En los pacientes mayores de 70 a 75 años con CP localizado la mortalidad parecería ser la misma
con la conducta expectante que con la cirugía o la radioterapia.
d No hay evidencia científica contundente que demuestre que la cirugía sea mejor que la radioterapia para el tratamiento del CP localizado.
e La presencia de ganglios pelvianos positivos es muy importante ya que si éstos están comprometidos, y el estadío es D, el tratamiento es distinto.Además, la importancia pronóstica de los ganglios
es tal que el 80% de los pacientes que tienen ganglios positivos pasan a estadío D2 en 4 a 5 años
mientras que sólo el 20% de los que tienen ganglios negativos pasan a estadío D2 en ese lapso.
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Pacientes con estadíos avanzados
El manejo del CP avanzado es variable y debe adecuarse al paciente y a los recursos del Centro de atención; querer establecer generalidades es difícil y puede llevarnos a cometer errores. Básicamente, cuando
hablamos de “estadíos avanzados” nos referimos a los estadíos C y D. El estadío C se diagnostica
clínicamente al comprobar, en el tacto rectal, que existe un compromiso de ambos lóbulos y, eventualmente, de las vesículas seminales. Estos pacientes suelen estar bastante obstruidos debido al crecimiento tumoral y suelen tener valores elevados de APE. En estos casos, siempre hay que hacer una
linfadenectomía, una TAC de tórax, abdomen y pelvis y un centellograma óseo total antes de recomendar un tratamiento ya que si alguno de estos estudios evidencia la presencia de metástasis debe indicarse tratamiento hormonal (estadío D). El tratamiento del estadío C es siempre motivo de
controversia. En los pacientes no obstruidos el tratamiento de elección es la radioterapia.
La cirugía sola raramente es suficiente y, si se realiza, debería acompañarse de radioterapia adyuvante
(esto es lo que hacemos nosotros con los pacientes jóvenes que están muy obstruidos mientras que
en los ancianos obstruidos o con tumores localmente muy invasivos optamos por indicar directamente
tratamiento hormonal). Puede ocurrir que recién nos enteremos de que un paciente tiene un estadío
C cuando recibimos el informe de la anatomía patológica de la pieza quirúrgica; en estos casos, completamos el tratamiento con radioterapia adyuvante. En cuanto al uso de la neoadyuvancia hormonal,
es más probable que la indiquemos en estos casos (tumores localmente invasivos) que en los localizados donde, como ya dijimos, no la utilizamos. Una vez que el paciente se hace refractario al tratamiento
hormonal (estadío D3), raramente responde a otro tratamiento.
El manejo del CP avanzado es variable y depende de muchos factores: los recursos del paciente y/o del
Centro de atención, las preferencias del especialista, la importancia que el paciente le da a su vida sexual, las expectativas de los pacientes y de su familia. Lo importante es reconocer que se trata de tratamientos paliativos cuyo único objeto es mantener una calidad de vida adecuada. El tratamiento más
sencillo y económico es la orquiectomía bilateral aunque también hay que ofrecer una solución para el
componente obstructivo que, la mayoría de las veces, se realiza con una resección transuretral (RTU).
Rastreo de CP15 16 17 18 19
El rastreo del CP es una de las prácticas más controvertidas de la medicina preventiva. De todos los aspectos relacionados con el CP, la decisión de realizar o no rastreo es la variable más importante que se
pone en juego en la práctica cotidiana del médico.
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Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
A partir del descubrimiento del APE, numerosas organizaciones comenzaron a evaluar su eficacia para
diagnosticar el CP en los pacientes asintomáticos. Se publicaron numerosos estudios (de ahí la gran dispersión de los datos) que evaluaron la sensibilidad, especificidad y los valores predictivos del APE. La idea
era la siguiente: si se perfecciona la técnica de detección (que es simple, ya que solo consiste en un análisis de sangre) podrá realizarse una prostatectomía (tratamiento curativo en los estadíos tempranos del
CP) a todos los pacientes que tienen CP y disminuirá, seguramente, la mortalidad. Este razonamiento
intuitivo probó no ser tan cierto. Esto se debe a que la prevalencia del CP latente es muy elevada (tumor
histopatológicamente maligno, pero clínicamente benigno) por lo que, pese a que se trata de una enfermedad que puede matar, la mayoría de los pacientes con CP tendrá un curso benigno y no morirá a causa
de la enfermedad. Es decir, en el CP detectar precozmente más tumores no es, necesariamente, un sinónimo de salvar más vidas.
Para evaluar la validez de un programa de rastreo (screening), es necesario que la enfermedad en cuestión cumpla con los siguientes criterios, enunciados por Frame y Carlson. Repasemos el cumplimiento
de los mismos en el caso del CP:
-
La enfermedad debe ser suficientemente prevalente y causar suficiente morbimortalidad como para justificar los costos del rastreo y el seguimiento: el CP es suficientemente prevalente y genera suficiente morbimortalidad. Si se aceptara la modalidad de rastreo de
la Academia Americana de Cáncer (ver abajo), los costos serían, en los EE.UU., de 25 mil millones
de dólares al año. (Si el rastreo justifica o no los costos es una decisión que debe tomar cada Estado o cada institución).
-
La enfermedad debe tener un periodo asintomático: el CP tiene un largo periodo asintomático.
-
Los tests de rastreo deben ser simples, precisos y aceptables: tanto el TR como el APE
tienen un problema en común: su bajo valor predictivo positivo (entre el 7% y el 50% para el APE
mayor de 4 ng/ml y entre el 15% y el 30% para TR). Esto complica las cosas cuando se trabaja con
grandes poblaciones de pacientes asintomáticos porque incluso tomando los mejores valores predictivos publicados (50% para el APE) la mitad de los pacientes con APE mayor de 4 ng/ml serían sometidos a biopsias sin sentido lo que implica una elevada morbilidad física y psicológica en pacientes
asintomáticos que sólo fueron al médico para hacerse un chequeo. Otro problema del rastreo es
que el porcentaje de pacientes asintomáticos con datos positivos es muy elevado (el 4% de los hombres de 50 años tendrá un APE mayor a 4 ng/ml y el 27% a los 70 años, llegando al 40% si juntamos
el APE con el TR a los 70 años), lo que convierte al CP en uno de los tumores cuyo rastreo genera
más resultados positivos.
-
Debe haber un tratamiento efectivo: la prostatectomía radical y la radioterapia son tratamientos efectivos para el CP localizado (estadíos A y B).
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-
El tratamiento en el periodo asintomático debe resultar en un mejor pronóstico:
este criterio no ha sido aún demostrado. Este es el punto que genera más controversia y es,
sin duda, el que más tendría que importar a los médicos. No hay ningún estudio publicado en la literatura que demuestre que el rastreo y el tratamiento precoz del CP disminuyan la morbimortalidad (cosa que sí existe para el cáncer de mama, cáncer colorectal, hipercolesterolemia, hipertensión
arterial, etc.).
Este último punto es muy difícil de comprender para muchos médicos y pacientes porque es contra intuitivo. El razonamiento intuitivo es el siguiente: ¿cómo puede ser que tratar a alguien antes de que
tenga síntomas no sea mejor que tratarlo cuando los síntomas ya están presentes? ¿Por qué es necesario demostrar que es mejor actuar antes si es obvio que va a ser mejor? Intentaremos explicarlo con
2 casos:
Pensemos en un hombre que desarrolló un CP metastásico a los 68 años y murió a los 70
años, luego de 2 años de sufrimiento.A todos nos hubiera gustado evitarle la enfermedad, es
decir, prevenirla. El médico y los familiares probablemente se lamenten de no haberle hecho
un APE y un TR cuando era más joven. Quizá se le habría encontrado un tumor más pequeño, realizado una prostatectomía radical o indicado radioterapia y la enfermedad no se
habría manifestado. Sin embargo, no contamos con datos aportados por la literatura para asegurar que la muerte por CP metastásico era evitable.
No está demostrado que el rastreo detecte preferentemente a los tumores agresivos y que la detección precoz y el tratamiento de los mismos evite la muerte. Es más, una de las mayores críticas que tiene
el rastreo es que detecta muy bien los tumores de crecimiento lento (que probablemente no maten al
paciente) y que se le escapan (por crecer muy rápidamente) los tumores rápidamente invasivos (que
son los que matan a los pacientes).
Más allá de esto, si la controversia sobre el rastreo sólo se basara en casos como este, es obvio que
todos estarían de acuerdo en indicarlo. El problema es que el rastreo no está exento de riesgos. Para
entender por qué el rastreo puede ser peligroso es preciso pensar epidemiológicamente, es decir, en
una población y no en un paciente individual.
Pensemos en una población de hombres de 50 a 70 años. Muchos de ellos tienen tumores en su próstata y no lo saben (CP asintomático). Pensemos que sometemos a todos a un rastreo con TR y APE.Algunos tendrán los dos estudios normales y no tienen CP (verdaderos negativos) y estarán muy
contentos. Otros tendrán los dos estudios normales y tienen CP (falsos negativos). Éstos también
estarán muy contentos (falso reaseguro). Otros tendrán uno de los tests anormales y la biopsia será normal. Éstos son los falsos positivos, es decir, individuos sanos a los que “la medicina” los “enfermó” por
un tiempo (por un lado, los asustó ya que se creyeron enfermos y, por el otro, los sometió a una biop-
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Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
sia que, como vimos, es un estudio con cierta morbilidad). Éstos pasarán un año con preocupaciones,
idas y venidas al médico, etc. Luego, están los verdaderos positivos, es decir, individuos a los que uno
de los tests les dio positivo y luego se confirma por biopsia que tienen CP. Como más del 75% de los
CP encontrados por rastreo son T1 o T2, debería ofrecérseles a todos ellos una prostatectomía radical (sería ridículo hacer rastreo si no se ofrece un tratamiento agresivo). El problema es que este tratamiento no es inocuo. Las prostatectomías realizadas generarían numerosos impotentes, incontinentes
urinarios, colostomías y algunas muertes, además de los efectos psicológicos del diagnóstico de cáncer.
Todo esto sin saber fehacientemente si la cirugía precoz determina que esos individuos vayan a vivir más
que aquellos que tienen CP y no lo saben [recordar que el único estudio publicado hasta el momento
que demuestra disminución de la mortalidad por CP (y no de la mortalidad global) fue realizado con
pacientes sintomáticos y no con pacientes sometidos a rastreo].También en relación con “poblaciones”,
recientemente, se publicaron dos estudios de cohortes en los que se comparó la tasa de mortalidad por
CP entre dos regiones de un mismo país: en una de ellas se realizaba un fuerte programa de rastreo y
en la otra no. Uno de los estudios demostró una menor mortalidad por CP en la región que hacía rastreo mientras que en el otro estudio la mortalidad por CP fue la misma entre la región que tenía un
importante programa de rastreo y la que no lo tenía.
Un hombre de 55 años asintomático, sano y con una vida sexual normal, fue a ver a su
médico de cabecera para un control de salud. Éste le pidió, entre otros estudios, un APE de
rutina. El APE dio 5 ng/ml. Se biopsió.Tenía un CP estadío T1C, Gleason 4. Se le realizó una
prostatectomía radical. El hombre no volvió a tener erecciones, se deprimió durante tres años.
Luego mejoró un poco, recibió tratamientos para mejorar su función sexual pero quedó con
poca libido.Tanto su mujer como él le están muy agradecidos a su médico de familia, que “lo
salvó”. A los 70 años muere de un infarto.Vivió los últimos 15 años de su vida con controles
por su CP. ¿Qué hubiera pasado con el CP si su médico no le hubiera indicado el APE a los
55 años? No lo sabemos.
El Dr.Willet F.Whitemore expresó: ¿es necesario curar a todos aquellos a quienes es posible curar?
y ¿es posible curar a todos aquellos a quien es necesario curar? El tema es complejo. La mayoría de
los pacientes de los médicos de familia se parecen más al segundo, mientras que muchos pacientes vistos por Urólogos y Oncólogos se parecen más al primero. Como el tratamiento del CP no es inocuo
y la mortalidad específica de la enfermedad es baja, el deseo de prevenir la enfermedad en un paciente
(ejemplo 1) puede, si no se analiza bien la información, dañar a muchos pacientes (efectos adversos del
tratamiento) que, probablemente, no se iban a morir a causa del CP (ejemplo 2).
Los médicos debemos ser muy prudentes al promover el rastreo de una enfermedad ya que el objetivo debe ser disminuir la morbimortalidad y no simplemente aumentar la detección. Las técnicas sofisticadas de rastreo aumentan la posibilidad de detección de cáncer latente y fuerzan al médico y a los
pacientes a decisiones difíciles en cuanto al manejo posterior.
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Recomendaciones de las distintas organizaciones médicas
La USPSTF (fuerza de tareas preventivas de los EE.UU.) publicó un informe en 2002 en el
que enuncia que hay buena evidencia en cuanto a que el rastreo con APE puede detectar el CP en estadíos tempranos. Sin embargo, la evidencia no es contundente en cuanto a que el rastreo mejore la salud
de la población. Por otra parte, el rastreo se asocia con daños importantes que incluyen una tasa elevada de resultados falsos positivos y ansiedad innecesaria, biopsias y potenciales complicaciones de los
tratamientos de algunos tumores que quizá nunca hubieran afectado la vida del paciente. En consecuencia, la evidencia es insuficiente para hacer una recomendación a favor o en contra del rastreo del CP con APE y/o TR (recomendación de tipo I). Esto, en la práctica, implica que el médico,
antes de solicitar un APE a sus pacientes entre 50 y 70 años, debería discutir el tema con ellos y que
sean los pacientes quienes decidan si hacer o no el test. Si se hace rastreo, recomiendan hacerlo cada
dos años. En los mayores de 70 años no se recomienda hacer rastreo de CP.
La Academia Americana de Médicos de Familia (AAFP),Asociación Médica Americana (AMA), Sociedad Americana de Cáncer (ACS) y Sociedad Americana de Urología (AUA) también recomiendan que
el médico discuta con sus pacientes acerca de las ventajas y desventajas del rastreo con APE, teniendo
en cuenta las preferencias de los pacientes e individualizando la decisión.
Para la ACS y la AUA, si el paciente acepta el rastreo, este debería ser anual, y de la siguiente forma: mayores de 40 años con antecedentes familiares de CP:TR. Mayores de 50 años:TR más APE. Si el TR es
positivo: ECOTR y biopsia. Si el TR es negativo y el APE es menor a 4 ng/ml: reevaluación al año. Si el
TR es negativo y el APE es de 4 a 10 ng/ml: la decisión debe basarse en el caso individual y pueden utilizarse técnicas de optimización del APE (densidad, velocidad,APE por edad y APE libre). Si el TR es negativo y el APE es mayor a 10 ng/ml: ECOTR y biopsia (si la ECOTR es normal: biopsia a ciegas). En
general, estas asociaciones recomiendan hacer el rastreo hasta los 70 años. En la actualidad no hay ninguna asociación médica que recomiende el rastreo masivo o universal de los hombres asintomáticos.
Todas acuerdan con que es necesario discutir el tema con los pacientes antes de solicitar un APE y que
el grupo etario a rastrear, eventualmente, es el de los hombres entre 50 y 70 años.
Ahora bien. Explicar nunca es una tarea “objetiva” y cada médico, según sus creencias y el tiempo con
el que cuenta para la consulta,“explica” en forma diferente al otro y, por consiguiente, sesga la decisión
del paciente. En ese sentido, se publicó un trabajo muy interesante en el que se aleatorizó a hombres
mayores de 50 años y se les entregó un texto. En el grupo A, el texto decía: “hay un estudio (el APE)
que, mediante un simple análisis de sangre, puede detectar si Ud. tiene CP. ¿Quiere hacérselo?”. El 90%
respondió que sí. En el grupo B, la nota era más larga y explicaba: “hay un estudio (el APE) que es un
simple análisis de sangre que puede detectar si Ud. tiene CP. Si el valor del APE es mayor a 4 ng/ml, realizaremos una biopsia y si se confirma el diagnóstico de CP, le ofreceremos una prostatectomía radi-
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Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
cal. Esta cirugía tiene una mortalidad del 1%, un riesgo de disfunción sexual eréctil del 25 al 75% y de
incontinencia urinaria del 10%. Además, aún no está demostrado que, incluso si Ud. tiene un tumor, la
cirugía logre que Ud. viva más tiempo que si decide no operarse. ¿Quiere hacerse el estudio?”. En este
caso, sólo el 10% respondió que sí. Otros estudios muy interesantes demuestran que las esposas prefieren que sus maridos se dosen el APE y que no les preocupa en gran medida el principal efecto adverso de la potencial cirugía: la disfunción sexual, mientras que los hombres no desean someterse al
rastreo por miedo a este efecto adverso.
Para que la tarea de “explicación” sobre el rastreo pueda llevarse a cabo en forma adecuada es necesario contar con tiempo. El médico también debe tener en cuenta otros aspectos muy importantes de
la relación médico paciente: a) El rol de la esposa y el resto de la familia que presionan para “hacer lo
posible por evitar la enfermedad”; b) El rol de los medios de comunicación (“la semana de la próstata”,
“cuide su próstata”, etc.) que simplifican el problema en una frase:“hay un test, hágaselo” y c) La interacción con los especialistas. Es importante que tanto el especialista como el médico de atención primaria respeten el accionar de cada uno y comprendan las diferentes realidades con las que trabaja cada
médico, evitando involucrar al paciente en las discusiones académicas.
Prevención primaria del CP 20 21
El rastreo, por definición, es el ejemplo clásico de una estrategia de prevención secundaria; es decir: la
enfermedad (el daño potencial) está establecida y el médico sale a buscarla antes de que se manifieste
o que cause problemas. Rastreando se evita que un paciente con un daño establecido se muera o se dañe
más de lo que se iba a dañar si no hacía el rastreo. Por el contrario, la prevención primaria implica evitar directamente que el daño se establezca.Ahora bien, recientemente se publicó un estudio en el que
participaron 18.882 hombres mayores de 55 años con TR y APE normales que fueron aleatorizados a
recibir 5 mg de finasteride o placebo durante 7 años. El estudio mostró una disminución en la incidencia total de CP entre los que recibieron finasteride (18.4% de los pacientes) versus los que recibieron
placebo (24.4% de los pacientes). Sin embargo, no solo no hubo diferencias en la mortalidad sino que,
además, los pacientes que recibieron finasteride tuvieron una mayor incidencia de CP de alto grado de
malignidad (Gleason 7 a 10).
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Separata Montpellier 2010 - Vol. 18 N°8
Evidencias actuales sobre prostata y testosterona
Tal como dijimos previamente el desarrollo de la HPB o el CP requiere que los andrógenos estén presentes en algún momento de la vida, ya que en hombres castrados prepuberales, estas afecciones no se
producen. Asimismo, la castración en el adulto produce la atrofia de la glándula prostática, de manera
tal que en la antigüedad la orquiectomía era uno de los tratamientos de la HPB, y el tratamiento en la
actualidad del CP avanzado es la disminución androgénica ya sea por bloqueo farmacológico o quirúrgico (orquiectomía).
También es sabido que en pacientes con CP metastático la administración de testosterona exacerba la
progresión de la enfermedad. Por esta razón en estos pacientes cuando se inicia terapia con agonistas
de GnRH, que produce una liberación inicial de gonadotrofinas con una elevación de testosterona, se
debe administrar conjuntamente antiandrógenos para evitar el agravamiento de la enfermedad.
Por otra parte, una revisión de ocho estudios epidemiológicos prospectivos mostró que entre los hombres que desarrollaron CP y aquellos que no lo hicieron no hubo diferencia en los niveles circulantes
de andrógenos a lo largo de la vida de ellos.
Contrariamente un metaanálisis de cinco estudios epidemiológicos para evaluar el estado hormonal
como predictor de riesgo de CP encontró que los hombres con niveles séricos de testosterona en el
quartil superior de la distribución de la población, tuvieron un riesgo 2 veces mayor para desarrollar cáncer prostático que aquellos del quartil inferior.22
Pero en otros trabajos se encontró que la testosterona baja se ha asociado con CP de alto grado y con
más riesgo de enfermedad extraprostática y márgenes positivos en la prostatectomia radical .23 24
Por lo tanto no esta claro que:
•
Bajos niveles de testosterona sean protectores de las enfermedades prostáticas
•
Niveles normales/altos de testosterona se asocien con mayores riesgos prostáticos
La terapia hormonal TH incrementa el riesgo de desarrollar cáncer de próstata?
La aparición del cáncer prostático es posiblemente la mayor duda que genera la TH en el hombre mayor.
Como dijimos, si bien no hay evidencias que los niveles normales de testosterona promuevan el desarrollo de cáncer de próstata, si es claro que la administración de testosterona puede incrementar el
crecimiento de un cáncer preexistente.
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Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
Un metaanálisis mostró que el riesgo de desarrollar cáncer de próstata no esta incrementado al comparar aquellos que recibieron TH en comparación con los que recibieron placebo (Tabla 2).25
Tabla 2: Efectos de la TH en el riesgo de desarrollar cáncer de próstata en hombres con hipogonadismo de comienzo tardío
Tasa de eventos por
1000 pacientes-año
Grupo testosterona Grupo placebo
Cáncer de próstata
9.2
8.3
Odds ratio
Intervalos de
confidencia 95%
1.09
0.48-2.49
Sin embargo, se debe considerar que la sumatoria de todos los estudios incluye unos 500 hombres mayores tratados, y Bhasin y col., estima que para detectar una diferencia de 30% en la incidencia de cáncer de próstata se requiere un tratamiento de unos 6000 hombres durante unos 5 añosxxvi, por lo que
posiblemente durante muchos años no tengamos una certeza sobre este tema.
Como varía el APE durante la TH?
Una de las maneras de sospechar la presencia de un CP es el incremento en los valores de APE. La velocidad de crecimiento del APE (ver antes) muestra que cuando el incremento del APE es mayor a 0,75
ng/ml en el intervalo de 1 año, se debe profundizar la búsqueda de un CP.
En pacientes en TH se mostró en una revisión sistemática, que el incremento promedio de APE después
de la iniciación de la terapia con testosterona fue de 0,3 ng/ml en hombres hipogonádicos jóvenes y de
0,44 ng/ml en hombres mayores.Asimismo, se sabe que en la determinación del APE existe una variabilidad interensayo de un15% y que hay una variabilidad entre las distintas técnicas de medición del APE.
Por lo tanto, si bien no existen recomendaciones de cuando profundizar el estudio prostático, posiblemente en base a los datos previos, sea raro un incremento mayor a 0,75 ng/ml en pacientes en TH y en
los que superen este valor se podría plantear ahondar en los estudios prostáticos.
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TH en pacientes con CP
Sin lugar a dudas una contraindicación absoluta, aceptado en todas las normas existentes, para efectuar
una TH es la presencia de un CP. Sin embargo, no es claro que sucede en pacientes con lesiones premalignas prostáticas o con antecedentes de CP con tratamientos curativos. Es necesario recordar que
en estos grupos de pacientes (con lesiones premalignas o tratamientos curativos) si tienen niveles normales de testosterona, no se efectúa tratamiento para bajar los niveles de testosterona, ya que no esta
demostrado que esto beneficie la evolución de los cuadros. Es decir, no está contraindicado tener a pacientes con antecedentes de CP con niveles de testosterona dentro del rango fisiológico. Por esta razón
es lógico preguntarse si a pacientes con esas características, que sean hipogonádicos, no es coherente
normalizarle los valores de testosterona.
TH en pacientes con diagnóstico de
Neoplasia Intraepitelial Prostática (PIN)
La neoplasia intraepitelial de próstata de alto grado puede asociarse con el desarrollo de un CP y por
eso son pacientes que suelen ser seguidos con un estricto control.
Un trabajo comparando el seguimiento de pacientes hipogonádicos sin PIN (55 pacientes) y con PIN
(20 pacientes), tratados con testosterona durante un año, muestra que no existe un incremento significativo de los niveles de APE, ni en el riesgo de desarrollar un CP en los pacientes con PIN comparado
con los sin PIN.27 (Tabla 3)
Tabla 3- Desarrollo de cáncer de próstata en pacientes hipogonádicos con y sin PIN tratados con testosterona
Cáncer luego de 1 año de TRH
P
% total
PIN +
1/20
0,267
1/75 (1,3%)
PIN -
0/55
0,267
1/75 (1,3%)
En base a estos resultados se podría considerar que no existe contraindicación para recibir testosterona en el hombre hipogonádico con PIN, sin embargo un número mayor de pacientes seguidos en
forma prospectiva permitiría tener un mayor aval.
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Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
TH en pacientes prostatectomizados
Un estudio retrospectivo de 7 hombres hipogonádicos que habían tenido una prostatectomía radical
por CP y fueron tratados con testosterona, no evidenció recurrencia bioquímica (incremento del APE)
ni clínica en ninguno de ellos con un seguimiento de más de 12 meses.28
En otro estudio, la terapia con testosterona en 10 hombres hipogonádicos sintomáticos con antecedente
de prostatectomía radical, no evidenció incremento del APE en un seguimiento promedio de 19 meses,
con mejoría de la sintomatología hipogonádica.29
Los datos a partir de estos estudios confirmarían que una historia de CP no es una contraindicación
absoluta para la TH. Obviamente, se requiere una cuidadosa selección de pacientes con bajo riesgo de
recurrencia, como son aquellos hombres que tuvieron un tumor organoconfinado, con APE no detectable en el seguimiento y con un intervalo desde la cirugía mayor a 12 meses.
TH luego del tratamiento del cáncer de próstata con braquiterapia
En un trabajo reciente, se revisó la evolución de 31 pacientes con diagnóstico de CP que fueron tratados con braquiterapia y que por su estado hipogonádico recibieron TH. El tiempo medio de tratamiento
fue de 4.5 años, y la media de seguimiento de 5 años. Solo 1 paciente mostró un incremento transitorio del APE, y ningún paciente interrumpió la TH por recurrencia del cáncer o progresión de la enfermedad.30
Por lo tanto, si bien se conoce desde hace muchos años la hormonodependencia de la próstata y se ha
inculcado que la testosterona “es mala para la próstata”, existen algunas evidencias que esto puede no
ser tan así. La evidencia actual muestra que la TH no incrementa el riesgo de desarrollar un CP.También
están comenzando a presentarse trabajos en los cuales la TH podría plantearse en pacientes hipogonádicos con antecedente de CP organoconfinado y enfermedad controlada.
Todo esto demuestra que la mente debe estar abierta para reevaluar conceptos clásicos y la medicina
basada en la evidencia puede ser una buena herramienta para trabajar en esto.
[email protected]
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NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE TIPO 2 (MEN 2)
Breve reseña histórica
En 1959 Hazard y col. (1) describieron una variedad de cáncer tiroideo sólido, caracterizado por la
falta de diferenciación celular y con un estroma rico en sustancia amiloidea al que denominaron
"carcinoma medular" (CMT). Con anterioridad, otros autores habían publicado casos en los cuales
se daban estas características pero sin llegar a encuadrarlos en una entidad anatomoclínica especial.
Brandenburg en 1954 describe un caso clínico. Horn en 1951 presenta 7 casos y hasta se cita a Stoffel quien ya en 1910 publica un cáncer tiroideo con sustancia amiloidea. Pero, repetimos, es mérito
de Hazard, Hawk y Crile (Jr.) el de haberles dispensado la jerarquía nosológica que hoy presentan.
Posteriormente se demostró que este tumor es componente de dos síndromes endocrinos. El primero descripto por Sipple en 1961 incluye el CMT, feocromocitoma y adenoma paratiroideo (2). El
segundo descripto por Williams y col. en 1966 comprende al CMT, feocromocitoma y neuromas
mucosos (3). En 1968 Steiner y col. introducen el termino Neoplasia Endocrina Múltiple (MEN) para
describir la combinación de tumores endocrinos designando al Síndrome de Sipple como MEN 2 (4).
En 1974 Sizemore y col. concluyen que el MEN 2 incluye dos grupos de pacientes con CMT y feocromocitoma: uno, con enfermedad paratiroidea y fenotipo normal (MEN 2 A) y el otro sin enfermedad paratiroidea pero con neuromas mucosas y anomalías mesodermicas (MEN 2 B) (5).
En la actualidad el término MEN 1 comprende al grupo de pacientes portadores de neoplasias benignas y ocasionalmente malignas, que involucran la paratiroides, hipófisis anterior y tejidos neuroendocrinos enteropancreáticos. Este capítulo describe lo denominado MEN 2, mientras que MEN 1 será motivo
de otro capítulo.
•
•
Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 2
Descripción
La Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (MEN 2) es un síndrome hereditario cuya prevalencia estimada
en la población general es de 2,5 /100.000. Se caracteriza por el desarrollo de tumores que involucran
las células C de la glándula tiroides, la médula adrenal y las glándulas paratiroides. La manifestación característica y que marca el pronóstico de la enfermedad, es la hiperplasia medular de tiroides, que progresa hasta desarrollar el carcinoma medular de tiroides (6).
El MEN 2 es causado por mutaciones en la línea germinal del proto-oncogén RET y por transmitirse a la
descendencia en forma autosómica dominante, afecta igualmente a hombres y mujeres. La identificación de
mutaciones del proto-oncogén RET causantes de la neoplasia endocrina tipo 2 en 1993 no solo permitió
elucidar un sistema de receptor, importante para el desarrollo endocrino y neurológico, sino que también
permitió contar con una herramienta diagnóstica para la identificación temprana de portadores. La aplicación de esta tecnología ha hecho posible identificar familiares portadores con un alto margen de certeza,
siendo el resultado del análisis genético de rutina suficiente para tomar decisiones terapéuticas (7,8).
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Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
La penetrancia del gen es casi completa, sin embargo, la expresión clínica de cada componente del síndrome en las familias afectadas es variable. Por lo tanto, muchos pacientes con enfermedad familiar pueden haberla heredado de un progenitor que aún no haya manifestado sus síntomas clínicos. Los pacientes
afectados pueden no desarrollar todos los componentes del síndrome simultáneamente y el tiempo de
aparición de los distintos componentes puede ser muy variable (Tabla 1).
Tabla 1: Características del MEN 2 y sus consecuencias clínicas
Características
Consecuencias Clínicas
•
Patente autosómica dominante
Hombres y mujeres igualmente afectados
•
Penetrancia casi completa del gen en MEN 2
Todos los portadores del gen
pueden estar afectados
•
Expresión clínica variable
No todos los componentes del
síndrome deben estar presentes
•
Los cambios en las glándulas son causal
y temporariamente independientes
Asincronía en la manifestación
clínica de las lesiones
•
Aparición multicéntrica
Enfermedad bilateral
•
Espectro patológico desde hiperplasia a tumor La hiperplasia de células C
puede coexistir con un CMT
De acuerdo a los órganos involucrados, se han descripto 3 entidades hereditarias de MEN 2 (Tabla 2).
Tabla 2: Clasificación de MEN 2
MEN 2A
Familias con CMT y feocromocitoma o enfermedad paratiroidea o ambas.
MEN 2B
Familias con CMT, con o sin feocromocitoma, con fenotipo característico (neuromas en mucosas,
anormalidades esqueléticas, hábito marfanoide y ganglioneuromatosis intestinal).
CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES FAMILIAR
Familias con un mínimo de cuatro miembros afectados con CMT y ausencia de feocromocitoma y
enfermedad paratiroidea.
OTRA
Familias con menos de cuatro miembros con CMT y ausencia de feocromocitoma y enfermedad paratiroidea, o familias con cualquier número de miembros con estudio incompleto de feocromocitoma
o enfermedad paratiroidea.
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Separata Montpellier 2010 - Vol. 18 N°8
MEN 2 A
El MEN 2A es el subtipo más frecuente del MEN 2 y se caracteriza por la tríada: enfermedad de células C (hiperplasia de células C o CMT), feocromocitoma e hiperparatiroidismo. Se presenta habitualmente entre los 5 y 25 años.
Más del 90% de los individuos portadores de mutaciones en el proto-oncogén RET desarrollan carcinoma medular de tiroides (9), por otro lado otros autores, muestran que a los 70 años el 70 % de los
pacientes con MEN 2A han desarrollado un CMT.
El 50% desarrollan feocromocitoma uni o bilateral y 10 a 20% hiperplasia paratiroidea o múltiples adenomas paratiroideos. Es de hacer notar que el 25% de los carcinomas medulares de tiroides y aproximadamente el 5% de los feocromocitomas son familiares (20% de los feocromocitomas familiares se
asocian con CMT).
La manifestación inicial del MEN 2A puede ser el feocromocitoma, por lo tanto, en todo paciente diagnosticado, especialmente si tiene feocromocitoma bilateral debe buscarse el CMT (10). El objetivo más
importante de la búsqueda del feocromocitoma es la identificación y tratamiento de los pacientes antes
que desarrollen manifestaciones clínicas del tumor que pongan en riesgo su vida (11).
MEN 2 B
La neoplasia endocrina múltiple tipo 2 B (MEN 2B) es la forma mas agresiva de MEN 2 ( 5 -10 % de todos
los casos). Presenta carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma y anomalías tales como neuromas
mucosos, hábito marfanoide y megacolon (12).
En los pacientes con MEN 2B la enfermedad se presenta típicamente en el primer año de vida y presentan una forma muy agresiva de CMT con mayor morbi-mortalidad con respecto al MEN 2A.
En el MEN 2B aparece el CMT en prácticamente el 100% de los portadores y feocromocitoma en el
50 %, no observándose hiperparatiroidismo.
En la mayoría de los casos se producen mutaciones de novo en donde los padres no se ven afectados.
En estas familias el protocolo de pesquisa debe comenzar dentro del primer año de vida e incluye la
búsqueda de características fenotípicas (13).
- 31 -
Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
Carcinoma medular de tiroides familiar
En este subtipo de MEN 2 la única manifestación encontrada es el carcinoma medular de tiroides y se
ha diagnosticado más frecuentemente en los últimos años. En familias pequeñas es difícil diferenciarlo
del MEN 2A porque las otras manifestaciones del MEN 2A ocurren con menor penetrancia y pueden
aparecer tardíamente. El grupo de Consenso Internacional, ha definido arbitrariamente el CMT familiar
(CMTF) en familias con un mínimo de 4 miembros afectados de CMT, sin evidencias objetivas de feocromocitoma o enfermedad paratiroidea en pesquisa de afectados vivos o individuos portadores.Tal criterio no excluye la posibilidad de que alguna familia clasificada como CMTF, sea en realidad una familia
con MEN 2A con baja penetrancia para feocromocitoma y/o hiperparatiroidismo primario, como demuestra el seguimiento a largo plazo de una gran cantidad de familias con CMTF (14).
El curso clínico del CMT es generalmente más benigno que en el MEN 2A y MEN 2B y se presenta más
tardíamente, siendo su pronóstico relativamente bueno. La historia familiar habitualmente es inadecuada para el diagnóstico y la pesquisa genética y bioquímica revela la historia familiar de CMT en pacientes considerados originalmente como portadores de una enfermedad esporádica.
• No clasificado
Finalmente, se han identificado 5 pacientes con CMT y un único fenotipo esquelético estrechamente relacionado al observado en MEN 2B, con un hábito de cuerpo adelgazado, brazos y piernas largas y flacas, y una alteración de las proporciones corporales superior/inferior, pero sin neuromas mucosos.
Además, varios tenían escoliosis severa. El análisis de mutaciones del proto-oncogén RET a partir del
ADN genómico no mostró mutaciones conocidas descriptas para los otros tipos de MEN 2. La combinación de hallazgos clínicos sugiere una variante de MEN 2 no reconocida previamente, en la cual el
fenotipo predominante es el CMT y las alteraciones esqueléticas (15).
Carcinoma medular de tiroides
La mayoría de los carcinomas medulares son esporádicos y aproximadamente del 10 al 30 % tienen una
base genética, formando parte de la Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo II (MEN 2) (16-18).
Las estrategias para diagnosticar el CMT han cambiado en la última década. La inclusión del dosaje de
calcitonina en el estudio de los nódulos tiroideos y los estudios de biología molecular en pacientes con
CMT, aparentemente esporádicos, han permitido el diagnóstico de enfermedad hereditaria y la detección de portadores en riesgo.
El CMT esporádico se detecta a menudo en la edad media de la vida, mientras que el familiar tiende
a presentarse en la infancia o en el adulto joven.
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Separata Montpellier 2010 - Vol. 18 N°8
El CMT esporádico se presenta habitualmente como un nódulo único o una masa tiroidea encontrada
accidentalmente. Por el contrario, los tumores familiares son en su mayoría multicéntricos o bilaterales, se localizan en los lóbulos medio o superior de la glándula tiroides y se acompañan por hiperplasia
de las células C, la cual precede al desarrollo del carcinoma medular familiar. La manifestación más temprana encontrada en la glándula tiroides de los individuos con este síndrome es la hiperplasia de células C (19), seguida por una progresión a hiperplasia nodular y carcinoma medular (20). Estos cambios
son multicéntricos, con una ocurrencia frecuente de más de un tipo de lesión histológica en uno de
ambos lóbulos de la tiroides.
El tiempo requerido para la progresión a través de esta variedad de estadios histológicos no es aún conocido, pero el proceso puede requerir una o más décadas.Tampoco se conoce aún en qué estadio histológico se producen las metástasis, pero es muy común ver las metástasis en ganglios linfáticos o en
otros órganos (hígado, hueso, pulmón), cuando el diámetro del tumor supera 1cm (21-23), no observándose este comportamiento en la hiperplasia de células C.
Los pacientes con CMT temprano, así como los que desarrollan una hiperplasia de células-C, no tienen
síntomas que sugieran la presencia de tumor. Ocasionalmente pueden producirse focos de CMT de localización extra-tiroideos, tal como el timo. En estos casos es difícil determinar con certeza, si la lesión
es primaria o una metástasis. A menudo se encuentra calcificación en el tumor, pudiendo a veces observarse en la radiografía simple este fenómeno característico.Aunque desde hace mucho se considera
que la presencia de amiloide es importante para el diagnóstico del CMT, lo mejor es establecerlo empleando procedimientos inmunohistoquímicos específicos para calcitonina, que demuestran la presencia de células C anormales.
Calcitonina
El principal marcador del CMT es la calcitonina, hormona peptídica constituida por 32 aminoácidos y
con un peso molecular de 3400 (ver más detalles en Fascículo IX, capítulo Metabolismo Fosfocálcico).
La calcitonina tiene la función de regular el calcio sanguíneo en peces y se ha demostrado un rol en roedores, pero en humanos es limitado el número de estudios relacionados al papel de la calcitonina en
la homeostasis del calcio. La existencia de una segunda hormona reguladora del calcio en conjunto con
la paratohormona (PTH), se demostró durante estudios de perfusión de la glándula tiroidea y paratiroidea en perros (24). La perfusión de una gran cantidad de calcio produjo una rápida disminución del
calcio plasmático, aún más rápido que el producido luego de una paratiroidectomía. Estos hallazgos sugirieron que el calcio había estimulado la secreción de una hormona que disminuía aún más el calcio en
sangre. Esto demostró que esta hormona, llamada calcitonina por su rol de regular el tono o nivel de
calcio, era sintetizada por la glándula tiroidea y no por la paratiroides (25).
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Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
Síntesis y secreción
El péptido maduro es derivado de un precursor de 136 aminoácidos (26). El gen de calcitonina humana
se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 (27), contiene seis exones que producen por splicing alternativo diferentes ARN mensajero tejido específico, codificando calcitonina o el péptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP).
Estudios de cultivos celulares con ionóforos de calcio y bloqueantes del canal de calcio demostraron
que la concentración del calcio iónico dentro de las células C determina el porcentaje de secreción
(28,29). En células paratiroideas también se encuentra el sensor de calcio (30); por esta razón este receptor puede también regular la secreción de calcitonina. Otros secretagogos de la calcitonina son los
glucocorticoides, CGRP, glucagon, enteroglucagon, gastrina, pentagastrina y agentes ?-adrenérgicos
(31,32).Aún no está claro el rol fisiológico de las hormonas gastrointestinales en la regulación del calcio, aunque ellos pueden jugar un papel en la regulación de la hipercalcemia postprandial (ver más detalles, Fascículo IV, capítulo Hormonas Digestivas). La secreción de calcitonina es inhibida por
somatostatina, la cual es también secretada por las células C de tiroides (33,34).
La calcitonina actúa por unión a un receptor de superficie celular acoplado a la proteína G de la familia de receptores PTH-secretina (35). El ARN mensajero que codifica este receptor se encuentra presente en muchos tejidos, incluyendo cerebro, riñón y osteoclastos. El acople de este receptor a
diferentes proteínas G produce la activación de una adenilatociclasa o fosfolipasa C, siendo algunas
veces estas vías dependientes del ciclo celular (36). Se han descripto distintas isoformas del receptor
de calcitonina de las que no se conoce su significado funcional (37). Este receptor está ampliamente expresado y se une también a CGRP.
•
Rol de la calcitonina y péptidos relacionados en el CMT
El CMT es un trastorno neoplásico de las células C de la glándula tiroides y el tumor produce cantidades anormalmente elevadas de calcitonina. Como resultado, los pacientes con este tumor tienen concentraciones elevadas de calcitonina en plasma y orina. El aumento en la calcitonina se ha considerado
como un marcador del CMT. En muchos pacientes las concentraciones basales de la hormona están elevadas lo suficiente como para que sean útiles en el diagnóstico de CMT. Sin embargo, en un porcentaje
importante de pacientes con este tumor, las concentraciones basales de calcitonina se encuentran dentro del rango normal. Por lo tanto, en el diagnóstico del CMT, se han desarrollado pruebas de estímulo
usando calcio y pentagastrina. Estas pruebas se basan en la observación que el calcio y la pentagastrina
son secretagogos potentes de la calcitonina (38,39). La evaluación de calcitonina es más útil en el seguimiento y control de la progresión tumoral y como un índice de mejoría de la enfermedad y respuesta
terapéutica.
- 34 -
Separata Montpellier 2010 - Vol. 18 N°8
Además, si bien la medición de calcitonina es un método sensible en el diagnóstico del CMT, tiene baja
especificidad para este tumor.Varias condiciones fisiológicas y patológicas se han asociado con un aumento en la calcitonina. Así, los niveles basales plasmáticos de calcitonina pueden estar elevados en
niños normales, durante el embarazo, en cáncer de pulmón a células pequeñas, cáncer de mama, tumores neuroendocrinos, gastrinomas, anemia perniciosa, hipercalcemia e insuficiencia renal crónica.Algunos casos de nódulos tiroideos asociados con aumento en los niveles de calcitonina no fueron CMT sino
carcinomas papilares y foliculares de tiroides, habiendo controversia con respecto a sus niveles en la tiroiditis crónica autoinmune. El tratamiento prolongado con omeprazol por más de 2 a 4 meses, ß bloqueantes, glucocorticoides y secretagogos también se ha asociado con hipercalcitoninemia (40-42).
Además de la calcitonina el CMT puede sintetizar y segregar muchas otras sustancias (41,43), algunas
de las cuales pueden servir también como marcador tumoral siendo los mas utilizados el CEA y la cromogranina A. La mayoría de éstas, sin embargo, no tienen relevancia clínica excepto en aquellos pacientes ocasionales que desarrollan un síndrome de Cushing debido a una excesiva producción de ACTH.
•
Feocromocitoma
El feocromocitoma es un tumor que se origina en el tejido cromafín embrionario. Luego del nacimiento,
las células cromafines retrogradan quedando el mayor cluster residual en la médula adrenal. Por ello, es
que el 90% de los feocromocitomas derivan de la médula adrenal.
La progresión histológica que se produce en el tejido cromafín adrenal es similar a lo observado para
las células-C de tiroides, que incluyen hiperplasia, expansión difusa de la médula adrenal (un incremento
generalizado en el número de células y tamaño de la médula adrenal sin un desarrollo específico a un
tumor) y feocromocitoma.
El feocromocitoma puede ser uni o bilateral, aunque si el tumor está presente solo en una glándula adrenal es probable en los casos familiares, encontrar cambios hiperplásicos en la glándula contralateral (44).
Estos tumores liberan a la circulación noradrenalina (NA) o adrenalina (A) o ambas y en algunos casos
dopamina.
Los síntomas que producen estos tumores son debido a la liberación de catecolaminas e incluyen: hipertensión, cefaleas, sudoración, palpitaciones, temblor, fatiga, hiperglucemia o diabetes, trastornos visuales, nauseas y vómitos, etc.
Los síntomas clínicos son el resultado de la liberación predominante de A o NA.Algunos feocromocitomas son asintomáticos debido a que sintetizan catecolaminas que se degradan dentro del tumor o no
se liberan o bien son liberadas a la circulación en cantidades muy pequeñas, y no son suficientes para
causar un efecto biológico.
- 35 -
Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
Es interesante recordar que en los pacientes con MEN 2 con feocromocitoma los síntomas con frecuencia son discretos y eventualmente pueden ser asintomáticos, por lo cual hay que realizar siempre el estudio bioquimico. En este sentido, es característico un patrón diferente al encontrado en los
feocromocitomas en general, en quienes predomina la secreción de NA. En este caso, se presenta aumento de A y ácido vainillin mandélico (AVM) con NA normal (45,46). Por lo tanto, hay acuerdo en la
literatura en que el mejor marcador es la medición de A y metanefrina ya sea en sangre u orina. Una
relación alta A/NA, en lugar de los valores absolutos, también puede orientar el diagnostico.
La búsqueda del feocromocitoma es muy importante ya que un 8 – 10% de pacientes con MEN2 fallece
por feocromocitoma no diagnosticado el cual, aun asintomático, aumenta grandemente el riesgo quirúrgico durante la tiroidectomía (46-48).
•
Glándula Paratiroides
Existen cuatro glándulas paratiroides, éstas son pequeñas y están localizadas adyacentes y dentro de la
glándula tiroides. Estas glándulas producen la hormona paratiroidea (PTH), una hormona proteica importante para el mantenimiento de la concentración normal de calcio en sangre. Cuando la concentración de calcio en sangre disminuye, se libera PTH a la circulación, actuando en el hueso para restablecer
la concentración de calcio en sangre. Una vez que el calcio alcanza su nivel normal, se inhibe la liberación de PTH hasta que vuelva a caer el calcio en sangre (ver más detalles en Fascículo IX, capítulo Metabolismo Fosfocálcico).
Si la glándula paratiroides se convierte en hiperactiva comienza a producir un exceso de PTH desarrollándose un hiperparatiroidismo (49).
El diagnóstico de esta enfermedad se hace por la determinación del nivel de calcio y PTH en muestras
de sangre.
•
Neuromas Mucosos
El componente más sostenido de la Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2B es la presencia de neuromas
de distribución centro facial (50). La localización más común de los neuromas es la cavidad bucal (lengua, labios, mucosa bucal), pero pueden estar afectados otros sitios (Figura 1). Las lesiones bucales se
encuentran casi invariablemente ya en la primera década, e incluso, en algunos casos, al nacer el individuo. Las características microscópicas más notables de los neuromas son el aumento del tamaño y el
número de nervios. Los neuromas mucosos pueden encontrarse en párpados, conjuntiva y córnea.
Las anomalías del aparato digestivo son parte del síndrome de neuromas mucosos múltiples. La más
común de ellas es la ganglioneuromatosis gastrointestinal. Se observa mejor en el intestino delgado y
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Separata Montpellier 2010 - Vol. 18 N°8
grueso, pero también se ha encontrado en el esófago y estómago. Las lesiones anatómicas se acompañan a veces de alteraciones funcionales de la deglución, megacolon, diarrea y estreñimiento. Puede haber
lesiones similares en otras superficies mucosas.
Figura 1: Imagen de los neuromas mucosos en la cavidad bucal (lengua y labios) de una paciente con MEN 2B
•
Hábito mar fanoide
El término “hábito marfanoide“ se refiere a un cuerpo alto y delgado con brazos y piernas largas, proporción anormal entre los segmentos corporales superiores e inferiores y desarrollo muscular deficiente. Las extremidades son delgadas y puede haber articulaciones laxas y músculos hipotónicos. Otras
características que pueden acompañar al hábito marfanoide son cifosis dorsal, pecho excavado o en
quilla, pie cavo y paladar ojival. En contraste, en los pacientes que tienen el síndrome de Marfán verdadero, no se ha informado ningún paciente con neuromas mucosos múltiples que tenga anomalías aórticas, ectopia del cristalino, homocistinuria o anomalías de los mucopolisacáridos.
- 37 -
Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
•
Proto-oncogén RET
Descripción
Los estudios genéticos han mapeado el loci para el MEN 2A, MEN 2B y el CMTF en un intervalo del
cromosoma 10q11.2 (51). Esta región comprende el proto-oncogén RET, un gen que codifica para un
receptor tirosina-quinasa que se expresa en el CMT y feocromocitoma y en tejido tiroideo y adrenal
normal. El proto-oncogén RET tiene un mínimo de extensión de 55 kilobases de ADN genómico, conteniendo 21 exones (52).
Basándose en la homología con otros receptores, este gen pertenece a una familia de proteína-quinasas que funcionan como moléculas de transducción de señales para regular el crecimiento y la proliferación y en algunos casos para detener el crecimiento y promover la diferenciación (53). La proteína
RET tiene una estructura similar al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R).Tiene un
dominio extracelular relativamente grande con una región rica en cisterna. Esta juega un rol importante en la conformación y dimerización del receptor, y también posee una región transmembrana simple y dos dominios intracelulares con actividad tirosina-quinasa. El dominio extracelular también contiene
una región con homología a las caderinas, una superfamilia de proteínas transmembrana que median la
adhesión intercelular dependiente de calcio. Existe un alto grado de conservación de los residuos cisteína de la proteína RET con una gran importancia funcional entre los distintos tipos de receptores tipo
tirosina-quinasa y entre especies; por ejemplo, 27 de las 28 cisteínas del RET están presentes tanto en
el hombre como en el ratón.
•
Expresión del Proto-oncogén RET
La proteína c-ret se expresa preferencialmente en tumores humanos derivados de la cresta neural, tales
como, neuroblastoma, CMT y feocromocitoma. El RET se expresa también en una variedad de tejidos
normales que incluyen tiroides, adrenal, sistema neuroendocrino y riñón (54). Hallazgos recientes sugieren que la proteína c-ret juega un rol importante en el desarrollo del sistema nervioso central y periférico y en el sistema excretor renal. La proteína c-ret estaría también involucrada en la proliferación
celular, migración y diferenciación durante la embriogénesis, específicamente durante la neurogénesis y
organogénesis renal.
•
Mutaciones de RET y la correlación genotipo-fenotipo en el síndrome de MEN 2
Se han identificado mutaciones en la secuencia que codifica para el proto-oncogén RET, asociadas con
MEN 2A, MEN 2B, y CMTF (55-57) (Figura 2 y Tabla 3).Aunque las mutaciones del RET son heredadas
con estas neoplasias, se cuestionó que mutaciones activadoras de solo uno de los alelos del gen RET,
- 38 -
Separata Montpellier 2010 - Vol. 18 N°8
fuera suficiente para el desarrollo de la tumorigénesis in vivo. El cáncer es tipicamente un proceso que
involucra múltiples pasos, resultado de una acumulación de defectos de genes en la regulación positiva
y negativa de la proliferación y sobrevida celular. Debido a que la mayoría de los pacientes con MEN 2
presentan hiperplasia de las células C de tiroides, es posible que la activación heredada de la tirosinaquinasa del RET permita la proliferación tiroidea, con la adquisición adicional de mutaciones somáticas
que facilitan el desarrollo del cáncer. Si esta asunción es correcta, uno podría también esperar ver mutaciones del RET en casos esporádicos de cáncer de tiroides. De hecho algunas de las mismas mutaciones del RET vistas en casos familiares de carcinoma medular de tiroides, están presentes en casos
esporádicos (58).
Figura 2 Mutaciones del proto-oncogen RET asociadas con MEN 2
Una mutación somática de metionina en el codón 918 ha sido detectada en un 30% a 40% de carcinoma
medulares de tiroides esporádicos (59,60). Una mutación en el codón 768 del RET, presente en un 10%
de los casos de CMTF, también se ha encontrado en algunos casos de carcinoma medular de tiroides
esporádicos. Algunos feocromocitomas esporádicos también contienen la mutación somática de
Met918Thr (61). Estas mutaciones somáticas son distinguibles de los casos familiares por comparación
del ADN de la línea germinal con el ADN del tumor. En casos esporádicos, se han visto mutaciones del
RET sólo en el tumor, mientras que en los casos familiares, se ven mutaciones del RET tanto en el tejido tumoral como en la sangre periférica.
- 39 -
Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
Es de gran interés hacer notar que las mutaciones en el proto-oncogén RET en los pacientes con MEN
2, tanto en la línea germinal como en el ADN tumoral, se producen en forma de heterocigocidad (retienen un alelo normal). De esta forma si la mutación identificada causa los síndromes descriptos, entonces el proto-oncogén RET aparentemente actúa de manera dominante en el desarrollo de la
neoplasia. La presencia de un solo alelo mutado del gen RET en tumores tiroideos, y el desarrollo temprano de lesiones neoplásicas tiroideas, sugieren que la presencia de este alelo mutado del gen RET sería
suficiente para producir la activación constitutiva de la actividad tirosina-quinasa del RET in vivo y el desarrollo tumoral, sin el requerimiento de nuevas mutaciones somáticas (62).
En más de un 95 % de los pacientes con MEN 2A se encuentran mutaciones en el exón 10 (codones
609, 611, 618, 620) y exón 11 (codón 634), en el dominio extracelular rico en cisteínas (55,63). Estas
mutaciones cambian una cisteína altamente conservada por otro aminoácido (64,65). Se ha demostrado
que las mutaciones en el dominio extracelular rico en cisteínas inducen la formación de dímeros activos de RET en ausencia del ligando (66). La desregulación de RET por mutaciones en los casos de MEN
2A podría ocurrir por disfunción de los puentes disulfuro y liberación de residuos de cisteínas libres,
favoreciendo el proceso de homodimerización espontánea.
Existe una fuerte correlación entre la naturaleza, la posición de la mutación y la expresión clínica de la
enfermedad (14,67). Más del 87% de los pacientes con MEN 2A tienen mutaciones en el codón 634. Los
cambios más frecuentes encontrados en este codón son en un 52% TGC§CGC (cisteína a arginina o
C634R), en un 25% TGC§TAC (cisteína a tirosina o C634Y), en un 15% TGC§GGC (cisteína a glicina
o C634G) y en un 5% TGC§TTC (cisteína a fenilalanina o C634F).
La correlación fenotipo-genotipo indica que más del 85% de las familias con carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma tienen una mutación en el codón 634, sugiriendo una fuerte asociación entre
la alteración del codón 634 y la presencia de feocromocitoma (68,69). Una correlación similar fue encontrada entre la mutación C634R en el exón 11 y el riesgo de enfermedad paratiroidea (68). Se observan con menor frecuencia mutaciones en el exón 10 en un 10-15% de las familias con MEN 2A, y la
mayoría de éstas presentan una menor penetrancia para feocromocitoma e hiperparatiroidismo (14,69).
En más de un 95% de los pacientes con MEN 2B se encuentra una mutación en el codón 918 del exón
16 (70), que produce un reemplazo de metionina (ATG), por treonina (ACG) o M918T (59,61,71), y una
mutación en el codón 883 (A883F) en el exón 15 en menos de un 4% de los casos (72,73). El exón 16
esta comprendido dentro del dominio intracelular tirosina-quinasa, el cual esta implicado en la selección de sustrato para la fosforilación. Mutaciones en este codón producen alteración de la especificidad de sustrato de la proteína c-ret (74). Datos recientes sugieren que la mutación M918T, podría
convertir las propiedades del receptor tirosina-quinasa de membrana del RET en una especificidad de
una tirosina-quinasa citosólica (75,76).
- 40 -
Separata Montpellier 2010 - Vol. 18 N°8
Un número significativo de casos con MEN 2B podría resultar de una mutación de novo, en donde no
se ha encontrado la mutación M918T en ninguno de los padres. Los estudios genéticos en familias con
MEN 2B son restringidos debido al limitado número de familias afectadas, una consecuencia directa del
curso agresivo de la enfermedad.
En el CMTF, las mutaciones más comúnmente encontradas se localizan en los exones 10 y 11 (68) y son
ligeramente diferentes a las del MEN 2A: mutaciones en el codón 618 representan el 35%, en el codón
620 el 25% y en el exón 634 el 30%. Se han encontrado mutaciones en el exón 10 y 11 en más del 60%
de los casos con CMTF. Una pequeña proporción (5-10%) de familias con CMTF que tienen mutaciones en codones que no codifican para una cisteína, en el exón 13 (codón 768, 790 y 791) (77), exón 14
(codón 804) (78), exón 15 (codón 891) (79) en el dominio tirosina quinasa y finalmente en solo una familia fue descripta una duplicación de 9pb en el exón 8; esta mutación crea una cisteína adicional en el
dominio extracelular rico en cisteína del RET (80). Las mutaciones en el codón 13 y 14 afectan el dominio tirosina-quinasa intracelular de la proteína c-ret. Datos del Consenso sugieren que las mutaciones germinales en los exones 13 y 14 se observan específicamente en CMT, con un bajo riesgo de
asociación de lesiones y manifestación de feocromocitoma. Observaciones preliminares sugieren que
las mutaciones en los exones 13 y 14, en el dominio tirosina-quinasa podrían conferir un fenotipo menos
agresivo que la mutación en el exón 16 de los pacientes con MEN 2B.
En los tumores esporádicos, han sido encontradas mutaciones del RET en el tejido tumoral somático.
Confirmando el origen esporádico, no se identificó la mutación del ADN genómico del mismo paciente
(81-83). La mutación somática más frecuente en los CMT esporádicos es M918T, en el exón 16, similar
a la mutación específica de los pacientes con MEN 2B. Los CMT esporádicos presentan con menor frecuencia mutaciones en los exones 13 (codón768) y 15 (codón 883) (81). La presencia de mutación en
codón 918 en ADN tumoral se correlaciona con un pronóstico más desfavorable de CMT (84,85). Estudios recientes en las hiperplasias o adenomas paratiroideos esporádicos, no muestran mutaciones
del RET, sugiriendo una patogénesis independiente (86).
Tabla 3: Frecuencia de mutaciones del proto-oncogén RET descriptas en MEN 2
Codón afectado
Cambio de aminoácido
Normal > Mutado
Cambio de nucleótido
Normal > Mutado
Síndrome Clínico
% mutaciones
en MEN2
533
gly>cys
GGC>TGC<1
CMTF
<1
609
cys>arg
cys>tyr
cys>gly
cys>ser
TGC>CGC
TGC>TAC
TGC>GGC
TGC>TCC
MEN 2A/
CMTF/ Hirsch.
MEN 2A
MEN 2A/CMTF
611
cys>tyr
cys>trp
cys>phe
cys>gly
cys>arg
cys>ser
TGC>TAC
TGC>TGG
TGC>TTC
TGC>GGC
TGC>CGC
TGC>AGC
MEN 2A/ CMTF
MEN 2A/ CMTF
CMTF
CMTF
MEN 2A
MEN 2A /
CMTF/ Hirsch
CMTF
0-1
2-3
- 41 -
Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
Codón afectado
Cambio de aminoácido
Normal > Mutado
Cambio de nucleótido
Normal > Mutado
Síndrome Clínico
% mutaciones
en MEN2
618
cys>tyr
cys>gly
cys>phe
cys>ser
cys>arg
cys>ser
TGC>TAC
TGC>GGC
TGC>TTC
TGC>AGC
TGC>CGC
TGC>TCC
CMTF
MEN 2A/CMTF
MEN 2A/CMTF
CMTF/ Hirsch
MEN 2A /
CMTF/ Hirsch
3-5
620
cys>tyr
cys>phe
cys>gly
cys>ser
cys>ser
cys>ser
cys>trp
cys>arg
TGC>TAC
TGC>TTC
TGC>GGC
TGC>TCC
TGC>AGC
TGC>TTC
TGC>TGG
TGC>CGC
MEN 2A
MEN 2A
MEN 2A
CMTF
CMTF
CMTF
MEN 2A/Hirsch
MEN 2A /
CMTF/ Hirsch
630
cys>arg
cys>tyr
cys>ser
cys>phe
TGC>CGC
TGC>TAC
TGC>TCC
TGC>TTC
CMTF
CMTF
CMTF
MEN 2A
0-1
631
asp>tyr
GAT>TAT
CMTF
<1
634
cys>ser
cys>arg
cys>gly
cys>tyr
cys>phe
cys>ser
cys>trp
TGC>AGC
TGC>CGC
TGC>GGC
TGC>TAC
TGC>TTC
TGC>TCC
TGC>TGG
MEN 2A
MEN 2A
MEN 2A/CMTF
MEN 2A/CMTF
MEN 2A/CMTF
MEN 2A/CMTF
MEN 2A/CMTF
60-70
768
glu>asp
glu>asp
GAG>GAC
GAG>GAT
CMTF
CMTF
0-1
778
val>ile
GTC>ATC
CMTF
781
gln>arg
CAG>CGG
CMTF
790
leu>phe
leu>phe
TTG>TTC
TTG>TTT
MEN 2A/CMTF
MEN 2A/CMTF
7-8
791
tyr>phe
TAT>TTT
MEN 2A/ CMTF
6-7
804
val>leu
val>leu
val>met
GTG>TTG
GTG>CTG
GTG>ATG
MEN 2A/CMTF
CMTF
CMTF
6
852
ile>met
ATC>ATG
CMTF
<1
883
ala>phe
GCT>TTT
MEN 2B
<1
891
918
ser>ala
met>thr
TCG>GCG
ATG>ACG
MEN 2A/CMTF
MEN 2B
2
7
922
ser>tyr
TCC>TAC
MEN 2B
<1
- 42 -
6-8
Separata Montpellier 2010 - Vol. 18 N°8
•
Estudios de pesquisa familiar
La caracterización de las mutaciones del proto-oncogen RET en un paciente determinado permite extender el estudio a los familiares directos y así la detección de portadores. Por otra parte, aquellos en
quienes el estudio molecular es negativo quedarán excluidos de todo control bioquimico ulterior.
La evaluación de la enfermedad tiroidea se ha realizado, hasta el advenimiento de las técnicas moleculares, mediante el dosaje de calcitonina post estímulo con pentagastrina-gluconato de calcio (87). Sin embargo, como método de detección tiene severas desventajas, dada su falta de sensibilidad y la presencia
de falsos resultados positivos (42,88-90). La administración de calcio y pentagastrina produce ciertas molestias, lo que lleva al rechazo de los pacientes a someterse a ella; además la prueba debería repetirse
anualmente en los individuos de riesgo desde los 5 hasta los 35 años de edad. El uso anual de la prueba
no garantiza la presencia o ausencia de enfermedad hasta pasada la tercera década de la vida, lo que dificulta el consejo genético para los individuos de riesgo.
Es interesante notar que el 88% de portadores menores de 21 años (n=26) que detectamos por estudios moleculares no presentó evidencias clínicas ni bioquímicas de enfermedad tiroidea. Por el contrario, en el 87% de los adultos (n=16) se detectó alguna alteración clínica o bioquímica que había sido
ignorada por el paciente hasta ese momento (Fig. 3)(46)
Figura 3: Familiares portadores RET (+) en Men 2A:42/98 - Evidencias de enfermedad
Estos resultados enfatizan la importancia de la búsqueda de mutaciones del proto-oncogen RET sobre
todo en la población infanto-juvenil.
A pesar de haber sido desplazada por los estudios moleculares con fines diagnósticos, la prueba de estímulo sigue siendo de utilidad para el seguimiento postoperatorio de individuos con CMT. En estos
casos esta prueba constituye un inestimable control de la presencia de metástasis (91).
- 43 -
Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
•
Tratamiento
El tratamiento del CMT es la extirpación quirúrgica de todo el tejido neoplásico. Dada la recurrencia
local de este tumor se requiere una cirugía agresiva y meticulosa.Varios estudios han mostrado que la
sobrevida de los pacientes depende del procedimiento quirúrgico inicial. La cirugía apropiada es la tiroidectomía total con disección cuidadosa de los linfáticos del compartimiento central del cuello (92).
Esto es necesario para estadificar el tumor y prevenir complicaciones posteriores relacionadas con la
enfermedad metastática local. Esta estrategia está ampliamente aceptada para los tumores no palpables
identificados por pesquisa. Sin embargo, en los pacientes que presentan tumor palpable algunos autores proponen una primer cirugía más extensa (93). La tiroidectomía total es absolutamente necesaria
en casos hereditarios dada la naturaleza bilateral y multifocal del CMT en estos casos. En ellos hay unanimidad de opinión respecto a la indicación de la tiroidectomía preventiva lo más precozmente posible
en los adultos portadores. Aun entre los portadores de la misma mutación o pertenecientes a la misma
familia hay una marcada heterogeneidad en la progresión del CMT.
Es todavía motivo de estudio la edad más adecuada para indicar la tiroidectomía preventiva en niños.A
partir del VII Workshop International de Neoplasia Endocrina Múltiple, un grupo de expertos generó
una guía de consenso para el diagnostico y terapéutica de MEN 1 y MEN 2 publicado en el 2001 (94).
Esta guía divide al CMT en tres categorías de riesgo según el tipo de mutación presentada y de acuerdo
a las mismas, propone la edad para realizar la tiroidectomía profiláctica en niños (Tabla 4). Los pacientes con mutaciones de nivel de riego 1 tienen más frecuentemente CMTF y el riesgo mas bajo de desarrollar una forma agresiva de CMT. La mayoría de los pacientes con nivel de riesgo 2 tienen MEN 2 A
y presentan un riesgo intermedio. Los pacientes con nivel de riesgo 3 habitualmente tienen MEN 2 B y
presentan un riesgo aumentado de desarrollo de CMT de crecimiento agresivo.
Posteriormente, la publicación de las guías de manejo para el CMT de la ATA en 2009, incluyó también
los valores de calcitonina basal y estimulada para considerar los niveles de riesgo (95).
Tabla 4:
Edad de tiroidectomía preventiva de acuerdo al nivel de riesgo
Nivel de Riesgo
Exón
Codón
Edad Tiroidectomía
1- Riesgo bajo
10
13
14
15
609,
768, 790, 791,
804,
891
Hasta los 10 años o
test de estimulación anormal.
2 - Riesgo intermedio
10
11
611, 618, 620
634
Hasta los 5 años.
3 - Riesgo alto
15
16
883
918
Durante el primer año de vida.
- 44 -
Separata Montpellier 2010 - Vol. 18 N°8
La indicación de la tiroidectomía en la infancia tardía se basa en la ausencia de descripción de metástasis linfáticas en las edades límite y para disminuir el riesgo de complicaciones quirúrgicas tales como
parálisis recurrencial o hipoparatiroidismo (96,97). En nuestra serie (46) de 19 portadores de mutaciones del RET correspondientes a MEN 2 A tiroidectomizados por debajo de los 21 años de edad todos
presentaron hiperplasia de células C, 19 CMT bilateral en 9 de ellos. Es de hacer notar que el portador
que se operó a edad más temprana, 17 meses, ya tenía CMT y sus niveles de calcitonina sérica habían
aumentado progresivamente desde el nacimiento. Coincidiendo con Utiger y col (98) no tuvimos ninguna secuela quirúrgica. En base a estos datos recomendamos realizar el diagnostico molecular lo mas
precozmente posible y la tiroidectomía preventiva de acuerdo a las mutaciones encontradas realizando
un estrecho seguimiento de los portadores con calcitonina basal y en lo posible estimulada.
Quizás el problema más difícil asociado con el manejo del CMT es qué hacer con el paciente que
permanece con niveles de calcitonina elevados después de un adecuado procedimiento quirúrgico.
En casi todos los casos la elevación persistente de los niveles de calcitonina sérica implica la presencia de tumor. Debe realizarse una evaluación completa para definir la extensión de la enfermedad metastásica local y a distancia. La detección de recurrencia o metástasis en pulmón, mediastino,
hígado o hueso puede realizarse por ultrasonografía, TC, RMN, PET-Scan con 18F-deoxiglucosa,
18F-dopa, 18F-DA, 123I-MIBG, 131I-MIBG o 111In-octreotido. Aun utilizando las técnicas mas modernas en un porcentaje importante de pacientes no puede obtenerse una imagen que indique la fuente
de la hipercalcitoninemia (99).
Una vez concluidos los procedimientos de diagnóstico debe considerarse la posibilidad de reoperar en
caso de ser posible. Un procedimiento curativo es la disección meticulosa de los linfáticos de los compartimientos del cuello y mediastino removiendo completamente el tejido linfático y graso entre las estructuras anatómicas. (100). Una segunda operación ha producido la normalización de los niveles de
calcitonina entre 25-38 % de pacientes (100,101).
La cirugía del feocromocitoma en MEN2 debe preceder a la tiroidectomía (41,43,46). No está indicada
la resección profiláctica de la glándula contralateral a menos que haya evidencias de anormalidades en
los estudios por imágenes.Aproximadamente un tercio de los pacientes en quienes se realiza adrenalectomía unilateral requerirán una segunda operación por feocromocitoma contralateral, pero esto
puede ocurrir luego de muchos años, tiempo durante el cual el paciente no deberá recibir terapia sustitutiva con corticoides. Los pacientes con feocromocitoma bilateral comprobado deben ser sometidos
a adrenalectomía bilateral en el mismo acto quirúrgico, aunque actualmente se esta intentando con éxito
aparente la extirpación del tumor con conservación de la porción sana de la adrenal, siempre que esta
se pueda individualizar. Esto permite mantener un nivel de glucocorticoides adecuado sin necesidad de
tener que implementar una terapia de reemplazo. (102).
- 45 -
Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
Las glándulas paratiroides si son normales deben ser identificadas y preservadas en su lugar o transplantadas inmediatamente al esternocleidomastoideo o a un músculo del brazo no dominante (103). En los
pacientes con MEN2 se encuentran con frecuencia agrandadas en el momento de la tiroidectomía y
deben ser evaluadas cuidadosamente. El ideal en los pacientes que tienen hiperparatiroidismo primario
es extraer la glándulas enfermas y dejar al menos una paratiroides normal intacta o una porción de la
misma.
•
Seguimiento y manejo postquirúrgico del CMT
Todos los pacientes deben seguirse con determinaciones de calcitonina a intervalos regulares después
de la tiroidectomía total. Debido a las diferentes vidas medias de las calcitoninas y a la larga vida media
del CEA (104), la búsqueda de estos marcadores debe hacerse a los 2 meses de la cirugía (93). Para detectar enfermedad residual es más sensible realizar una prueba de estimulación que detectar sólo los
niveles basales de calcitonina luego de la tiroidectomía (105). Niveles normales en condición basal y repuesta normal a la estimulación con pentagastrina indican ausencia de tumor y el paciente no requiere
ningún tratamiento. Los pacientes con niveles aumentados de calcitonina deben ser evaluados como se
mencionó anteriormente con ultrasonografía, aspiración con aguja fina,TC, RMN, etc.
Los procedimientos con radioisótopos han sido extensamente usados. El centellograma corporal con
131I-metaiodobenzilguanidina (MIBG) y con 111In octreotide detecta menos del 30-50% de los casos
(106-108). Los estudios con 99mTc (v) DMSA han mostrado resultados dispares según los autores
(108,109) presentando alguna ventaja el SPECT (108).
Hace pocos años se están realizando procedimientos de inmunocentellografía con anticuerpos monoclonales anti-CEA y anti-calcitonina aparentemente con mayor sensibilidad que con los métodos convencionales (43,110). Resultados similares se han encontrado con tomografía de emisión de positrones
(43). En los pacientes con aumento de calcitonina los cuales no son curables por cirugía o con enfermedad oculta, se requiere una observación cercana para verificar cambios en las concentraciones de calcitonina sérica. Muchos pacientes pueden presentar un curso muy estable y en ellos no se recomienda
ningún tratamiento. En aquellos pacientes cuya enfermedad muestra una evolución rápida puede considerarse una terapéutica paliativa con quimioterapia, radioterapia, o somatostatina. La administración
de 131I no ha mostrado utilidad en el tratamiento postoperatorio.
Los resultados de la radioterapia continúan siendo controvertidos (43). En pacientes con tumores inoperables puede ser útil como tratamiento paliativo o para el dolor de las metástasis óseas, pero las
repuestas es pobre.
El CMT es poco sensible a la quimioterapia y los resultados son limitados. Este tratamiento puede indicarse cuando el tumor escapó al control local y entró de una fase de crecimiento muy agresivo ha-
- 46 -
Separata Montpellier 2010 - Vol. 18 N°8
biendo propuesto distintos esquemas con doxorrubicina, cisplatino, 5-fluoruracilo entre otros (43).
Antes de indicar una quimioterapia es necesario evaluar la calidad de vida, los efectos colaterales y la
sobrevida.
El análogo de la somatostatina, octeotride, se ha usado en un numero limitado de pacientes con CMT
metastásico avanzado. En algunos pacientes se observó una reducción transitoria en los niveles de calcitonina y CEA y una mejoría transitoria de la diarrea y enrojecimiento. Sin embargo, los resultados
sobre el crecimiento tumoral no han sido confirmados. También se ha utilizado el α-interferón o la
combinación de octreotrido con α-interferon con resultados similares (43).
Actualmente existen estudios en Fase I y Fase II con nuevos agentes antineoplásicos, inhibidores de la
tirosinquinasa, que tienen como blanco el VEGFR, EGFR, RET, MET, KIT, FLT3, tales como el Vandetanib,
Axitinib, Imatinib, Motesanib y Exelixis obteniéndose resultados, si bien parciales, alentadores. Se observó durante algún tiempo disminución de la calcitonina y CEA con efectos secundarios importantes
principalmente diarrea, hipertensión arterial y trastornos en la conducción cardiaca. Se están ensayando
diversas combinaciones para disminuir las dosis y así los efectos secundarios. Se necesita mayor tiempo
para obtener conclusiones definitivas (111).
•
Factores pronósticos
La historia natural del CMT es variable. El espectro varía desde la enfermedad residual estable durante
muchos años después de la cirugía a enfermedad diseminada, rápidamente progresiva y muerte relacionada con metástasis del tumor tiroideo o complicaciones del feocromocitoma en los casos de MEN2.
La sobrevida a 10 años para todos los pacientes con CMT es de 61 a 67% (41). Hay consenso general
que la cirugía ha influido favorablemente en el curso de la enfermedad. La detección y tratamiento tempranos del CMT puede ser curativa. Más del 95% de los pacientes detectados en estadios tempranos
de la enfermedad permanecen libres de enfermedad (niveles normales o indetectables de calcitonina).
Los principales factores que influyen en la sobrevida son: el estadio en el momento del diagnóstico (tamaño tumoral y metástasis linfáticas), el tipo de CMT (esporádico o familiar) y la edad y sexo de los
pacientes. Otros factores relevantes son la invasión vascular, la inmunoreactividad para calcitonina y tinción para amiloide en tejido tumoral, la presencia o ausencia de enfermedad residual y los niveles postoperatorios de calcitonina sérica (41).
El CMT familiar, en estadio 1, joven, y sexo femenino con resección completa y tinción positiva para amiloide son factores pronósticos favorables. Los pacientes con MEN2 A tienen una mejor sobrevida que
aquellos con enfermedad esporádica. Sin embargo, la diferencia puede estar más relacionada con el estadio tumoral en el momento de la detección de la enfermedad que a la diferencia inherente al com-
- 47 -
Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos
portamiento biológico de los tumores y a que los pacientes con enfermedad familiar detectados por
pesquisa son más jóvenes y se diagnostican en estadios muy tempranos.Así mismo, la sobrevida de los
pacientes MEN2 B es significativamente más baja que la de los pacientes con MEN2 A o CMT familiar,
pero no difieren de los pacientes con CMT esporádico.
El excelente pronóstico asociado con la identificación del CMT en estadios muy tempranos enfatiza la
importancia de la pesquisa prospectiva a nivel molecular para realizar la tiroidectomía preventiva antes
de la diseminación del cáncer de tiroides.
En familias en las que se identifican mutaciones en el proto-oncogén RET, es posible predecir con certeza cuales miembros son portadores de genes mutados y extremar los esfuerzos de detección y seguimiento para realizar la terapéutica correspondiente con mayores posibilidades de curación.
Como resultado de esta estrategia diagnóstica, el MEN 2 puede cambiar de una enfermedad sintomática pluriglandular con un pronóstico ominoso, a un síndrome asintomático cuando es detectado tempranamente en la vida.
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