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REGULACION DE LA
RESPUESTA INMUNE.
TOLERANCIA Y
AUTOINMUNIDAD
Bioqca. Esp. Sandra Grenón
Especialización Bioquímica Clínica
Área Endocrinología
Inmunoquímica Clínica
2014
Las células Treg regulan la RI contra la infección por diversos
mecanismos
La diferenciación de estas
subpoblaciones esta dada por el
microambiente de citocinas, así como
las interacciones entre el TCR y el
antígeno, las moléculas coestimuladoras
y la expresión de factores de
transcripción
Esta clasificación se ha hecho en base al perfil de citocinas sintetizadas,
las funciones biológicas desarrolladas , así como la expresión de diversos
marcadores
Factores de transcripción
Linfocitos Th1 y Th2
Estas poblaciones una vez diferencias (polarizadas), son estables,
después de cierto numero de divisiones.
El establecimiento del programa de transcripción es estable aun
cuando sean transferidas a un nuevo microambiente polarizante.
Th 2
Th1
Inducen síntesis de IgE, eliminación de
parásitos (nematodos), reclutamiento
de eosinófilos, activación de células,
daño y expulsión de parásitos del
intestino (hipermotilidad intestinal,
producción de moco)
Incrementa los mecanismos para la
erradicación de patógenos
intracelulares, es un potente
activador de la inmunidad mediada
por células
Regulación Th1/Th2
Falta de regulación
Consecuencias
Th1: Promueve la
inflamación
crónica y la
destrucción de
tejidos.
Th2: Es
responsable de los
mecanismos de
daño en las
enfermedades
atópicas (asma,
rinitis, alergia,
dermatitis)
Linfocitos Th 9
Esta subpoblación
deriva de los Linfocitos
Th2
El TGFb induce esta
diferenciación en
combinación con IL-4
Una vez diferenciada
dejan de producir IL4
Hay regulación
negativa en la
expresión del factor
de transcripción
GATA3
Expresan el factor de
transcripción PU:1
Participa en la
respuesta inmune
contra los helmintos
Participa también en
los procesos alérgicos
Su función esta muy
relacionada a los
Linfocitos Th2 y Th17
Sintetiza IL-9 e IL-21
Linfocitos Th17
Población de Linfocitos T con funciones
de célula efectora
Población dependiente
de IL-23, que producen
IL-17, pero no INFg o
IL-4
Producen IL-17. Estas
constituyen una familia
de citocinas IL-17 A-F
La diferenciación requiere
la expresión del factor de
transcripción RORgt
(retinoid related orphan
receptor)
La expresión de este factor es
inducida por TGFb y las citocina proinflamatorias IL-6, IL-21 e IL-23.
La IL-23 estabiliza la
diferenciación de esta
subpoblación
Linfocitos Th17
La plasticidad de los
Linfocitos Th17, tiene
importantes implicancias
biológicas
Son muy importantes en la
lámina propia de la pared
intestinal. Promueven el
estrechamiento de las
uniones celulares en las
mucosas.
La inestabilidad de esta
población, se ve compensada
por la presión selectiva para
mantener el perfil Th17 en el
ambiente intestinal.
Las bacterias comensales en
el intestino, son esenciales
para la inducción de las
células Th17.
Tratamientos con
antibióticos orales, pueden
inhibir la diferenciación de
las células Th17 en la lámina
propia del intestino
Th17 es muy importante en
el inicio y desarrollo de la
respuesta inflamatoria aguda
Estimula la generación de
neutrófilos y su movilización
Juega un papel central en los
mecanismos de protección
tempranos contra daño por
trauma severo, el cual puede
derivar en necrosis y sepsis.
De manera relevante forma
parte de una red de
interacciones entre la
inmunidad innata y la RI
adaptativa para PROMOVER
LA INFLACION
Mecanismos de daño mediados por Th17
La participación de TGF-b, IL-23 e IL-17 en la
patogenia autoinmune, que se había atribuido a
los Linfocitos Th1, replanteando su rol en las
enfermedades autoinmunes
En ausencia de Th17 no se
desarrolla patología
autoinmune.
El Th17 además de estar
involucrado en la respuesta
inflamatoria aguda, también esta
en los mecanismos de inflamación
en la autoinmunidad.
Anticuerpos anti-IL17
aminoran el daño articular
en artritis
IIL-23 es mas importante que IL-12 en el
establecimiento de la inflamación. Es
probable que actúe directamente sobre las
células de la RII para promover la
inflamación en la enfermedad de Crohn
Eliminación de TGF-b da por
resultado un incremento de
la respuesta Th1/th2 y la
disminución de Th17
La enfermedad de Crohn se había atribuido
a los Li Th1, ahora se sabe que esta mediada
por una respuesta Th1/Th17 . La
diferenciación es controlada por las CD
mediante IL-12 e IL-23
Linfocitos Th22
Producen IL-22 e IL-13
No expresan los
promotores T-bet y
RORgt
Expresan los receptores para quimioquinas
CCR10, CCR6 y CCR4, lo que ha permitido
caracterizarlos como una población de células
CD4 de memoria, que hace “homing” en piel
La diferenciación de Li
T CD4 a Th22 depende
de IL-6 producida por
células dendrítica y de
TNF-a
Actúan sobre células
epiteliales y
queratinocitos.
Linfocitos Th22 y Th17, se sabe participan
en la fisiopatología de la psoriasis.
Células T reguladoras
Recientemente se han descripto
subpoblaciones de linfocitos con
actividad reguladora de la
respuesta inmune
Linfocitos Th3 (TGFb1);
Linfocitos T reg1 (IL-10);
Linfocitos T CD4+, CD25+,
FOXP3+ (Sakaguchi S. et al.
1995).
Estas células son las
subpoblaciones mas importantes
en el control de la actividad de
células T autorreactivas, así
como en el mantenimiento de la
tolerancia inmune.
Mientras que en el ratón esta
población representa entre el 110% de la sangre T en sangre
periférica , en el humano
corresponde de 3 al 13%.
Linfocitos T reguladores FOXP3+
Se han
descripto dos
categorías de
Linfocitos T
CD4+CD25+FO
XP3+:
nTregs, que se
diferencian en
el timo, son
bastante
estables, el
TGFb es
importante
para mantener
esta población
presente y
funcional
iTregs, estas
células se
diferencian en
la periferia a
partir de Li
TCD4+, por
acción del
TGFb. Es una
población
menos estable.
Células nTreg: estas células se diferencian en el timo como una subpoblación funcionalmente
distinta del resto de las células T que están madurando en el timo. Su TCR no esta restringido,
teniendo capacidad para reconocer Ag propios y no propios
Se han descripto 2
subpoblaciones: nT
CD4+CD25+FoxP3 timo:
ICOS+: IL-10
ICOS-: TGFb
(Ito, 2008)
di
Aunque la actividad supresora de las células Treg requieran la activación vía TCR,
una vez activada puede suprimir a otros Li T “espectadores”.
El fenómeno de tolerancia infecciosa se ha propuesto bajo las siguientes bases:
Una subpoblación de células nTreg, pueden promover la expansión de nuevas
poblaciones de células Treg, con especificidades antigénicas distinta a la población
Treg original.
Linfocitos Tfh
Regulan la evolución de la
respuesta efectora y de
memoria de los Linfocitos B
Estos linfocitos se localizan
en los centros germinales en
los folículos secundarios,
participando en la síntesis de
IgA en el intestino.
Constituyen una subpoblación
de Linfocitos T cooperadores
efectores
La diferenciación de Treg
FOXP3+ requiere de la
pérdida de expresión de este
factor de transcripción e
interacción con Linfocitos B,
mediada por CD40.
La IL-21 es crítica para la
diferenciación de estas
células.
Expresan Bcl-6,
ICOS, CXCR 5
(favorece el
ingreso al folículo)
Se ha demostrado que los
Linfocitos Treg FOXP3+
presentes en la placa de
Peyer se diferencian a
linfocitos Tfh
Hay evidencias de que los Linfocitos
Tfh, presentes en tejido linfoide
asociado a mucosa intestinal, se
diferenciaron a Th2, en respuesta a
Ags de helmintos.
CCR7
Linfocitos iTh35
(Castellani ML. J Biol Homeost Agents, 2010;24(2): 131-5)
Producen IL-35.
Pertenece a la familia
de IL-12.
Puede expandir la
población de T
CD4+CD25+ Treg
Suprime la proliferación
de CD4+CD25-
Inhibe la polarización
de Th17
Es producido tambien
por T
CD4+CD25+FOXP3+
Pueden ser generadas
en periferia de
linfocitos T
CD4+FOXP3-
En modelos en ratón
ejercen in vivo e in vitro
una máxima actividad
reguladora
Collison L. Nature Inmunology. 2010,11 (12)
propone que su generación ocurre
predominante en un ambiente inflamatorio o
enfermedad. Son una población muy estable
Células NKT
Los Linfocitos NKT reconocen antígenos presentados
por las moléculas CD1 y tienen función citotóxica y
reguladora de la respuesta inmune
Macrófagos reguladores
Linfocitos B reguladores
Expresan CD86, no dependen de CD80