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INTRODUCCIÓN
Esta guía de práctica clínica proporciona recomendaciones de
tratamiento para las mujeres con cáncer de mama metastásico con
receptores hormonales (HR) positivo que están siendo
considerados para la terapia endocrina.
En la actualidad, la mayoría de los pacientes que presentan
enfermedad localizada experimentará una supervivencia libre de
enfermedad a largo plazo, mientras que los que presentan o que
desarrollan la enfermedad metastásica tienen una supervivencia a
los 5 años de sólo el 24%.
METODOS
El panel de expertos de ASCO se reunió para realizar una
revisión sistemática de la evidencia desde 2008 hasta 2015 para
crear recomendaciones. Los resultados de interés incluyen la
secuenciación de agentes hormonales, agentes hormonales en
comparación con la quimioterapia, terapia biológica específica, y
el tratamiento de las mujeres premenopáusicas.
EL TRATAMIENTO INICIAL: TRATAMIENTO
ENDOCRINO O QUIMIOTERAPIA
Una cuestión importante es si la terapia de primera línea debe ser
la quimioterapia o la terapia endocrina.
La literatura histórica sugiere que ni la supervivencia ni la calidad
de vida se mejora mediante el tratamiento con quimioterapia
cuando la terapia hormonal tiene una posibilidad razonable de
proporcionar control de la enfermedad.
Una segunda cuestión es si existe un beneficio en la combinación
de quimioterapia y terapia hormonal.
El Grupo de Expertos reconoce que hay situaciones en las que la
quimioterapia es adecuada como terapia inicial, incluso en
pacientes con enfermedad potencialmente mortal, en el que el
tiempo de respuesta al tratamiento puede ser crítico y donde
puede haber un corto plazo de ventaja en la quimioterapia.
Situaciones en donde la quimioterapia es apropiada pueden incluir
también aquellos en los que la biología del tumor hace que el
tratamiento endocrino tenga menos probabilidades de ser eficaz o
en pacientes HER-2 positivo, para los que la combinación de
quimioterapia y tratamientos anti-HER2 tiene una ventaja en la
supervivencia.
COMBINACIONES DE TERAPIA HORMONAL
Los datos existentes sugieren que la combinación de la terapia
hormonal debe considerarse sólo en situaciones específicas.
Los resultados discordantes se han reportado en combinaciones
de fulvestrant y los inhibidores de la aromatasa (IA) en el entorno
de primera línea; un estudio aleatorizado mostró una mejora en la
SLP y la SG, favoreciendo así la combinación, pero otro con
diseño similar mostró SLP y SG equivalente. El análisis de
subconjuntos sugirió que el beneficio en la supervivencia se
observó principalmente en pacientes sin exposición previa a la
terapia endocrina.
La terapia hormonal se administra en combinación con agentes
dirigidos a vías implicadas en la resistencia hormonal. El
everolimus (mTOR) , se administra en combinación con
exemestano en pacientes con enfermedad progresiva o
enfermedad resistente a los inhibidores de la aromatasa no
esteroideo (letrozol o anastrozol), el cual mostró una mejora de la
SLP en comparación con exemestano solo, pero se asoció con un
aumento de la toxicidad y no mejoró la SG.
La adición de Palbociclib un inhibidor de quinasa dependiente de
ciclina (CDK) 4/6, se administra como tratamiento de primera
línea en combinación con letrozol, en un ensayo abierto de fase II
que mejoró significativamente la SLP sin mejorar SG.
Palbociclib también se ha estudiado como tratamiento de segunda
línea en combinación con fulvestrant en un ensayo controlado
con placebo de fase III. La adición de palbociclib mejoró
significativamente la SLP, con un perfil de toxicidad similar a la
mostrada en el ensayo de fase II; los datos de supervivencia son
inmaduros.
PARA LAS MUJERES POSMENOPÁUSICAS: ¿CUÁL
ES LA SECUENCIA Y LA DURACIÓN ÓPTIMA DE
LA TERAPIA ENDOCRINA?
Las mujeres posmenopáusicas con MBC HR-positivo se les debe
ofrecer inhibidores de aromatasa como terapia endocrina de
primera línea.
Las decisiones de tratamiento deben tener en cuenta la exposición
a la terapia endocrina adyuvante. No hay diferencia en la
supervivencia entre los pacientes tratados con inhibidores de la
aromatasa o tamoxifeno en ensayos controlados aleatorios. Existe
una evidencia más fuerte para los inhibidores de la aromatasa no
esteroideos (por ejemplo, letrozol o anastrozol) en comparación
con los inhibidores de la aromatasa esteroideos (por ejemplo, el
exemestano) en el entorno de primera línea.
No hay pruebas suficientes para recomendar fulvestrant en el
entorno de primera línea (definido como 500 mg cada 2 semanas
durante tres dosis, seguido de 500 mg administrados una vez al
mes); un estudio prospectivo está en curso.
REVISIÓN DE LA LITERATURA
Estudios previos compararon inhibidores de la aromatasa con el
tamoxifeno como terapia de primera línea para la enfermedad metastásica.
Los IA produjo una mejora de la SLP sin tener un impacto en la SG.
Dos ensayos compararon la combinación de fulvestrant y anastrozol con
anastrozol solo en el tratamiento del cáncer metastásico de primera línea,
con resultados opuestos. El ensayo FACT (Terapia Combinada con
fulvestrant y anastrozol) no encontró ningún impacto en el TLP o SG,
mientras que SWOG 0226 encontró una mejora significativa de la SLP, con
una mejora 6,4 meses en SG. Se cree que las principales diferencias en las
poblaciones de los ensayos puede explicar esta diferencia; casi la mitad de
los pacientes en el ensayo SWOG tenían enfermedad metastásica de novo,
sin exposición previa a la terapia hormonal adyuvante (es decir, el
tamoxifeno). Por el contrario,> 60% de los pacientes en el ensayo FACT
había recibido tratamiento hormonal previo. No hubo diferencias
significativas entre toxicidad de un solo agente y la terapia de combinación.
INTERPRETACIÓN CLINICA
En las mujeres posmenopáusicas, los inhibidores de la aromatasa
puede proporcionar un mejor control de la enfermedad en
comparación con el tamoxifeno en el entorno de primera línea,
sin un beneficio en la SG.
El toremifeno es una alternativa razonable al tamoxifeno, con un
perfil de toxicidad ligeramente diferente y un costo
sustancialmente mayor. El toremifeno se puede utilizar en
combinación con inhibidores de CYP2D6 y puede ser una opción
en algunas mujeres que reciben dichos inhibidores (por ejemplo,
fluoxetina).
Es razonable combinar palbociclib con un IA como tratamiento
de primera línea, porque esta combinación prolonga la SLP.
El tratamiento debe ser administrado hasta progresión de la
enfermedad cuando es documentado por imágenes, examen físico
o síntomas. Se debe tener cuidado en la interpretación de las
imágenes óseas y los marcadores tumorales, ya que los resultados
pueden ser engañosos.
Debería la terapia hormonal ser administrada en
combinación con otros agentes hormonales o
quimioterapia?
La terapia hormonal combinada con fulvestrant, con una
dosis de carga seguido de 500 mg cada 28 días, además de
un AI no esteroideo puede ofrecerse a los pacientes con
MBC y sin exposición previa a la terapia endocrina
adyuvante.
Existen datos contradictorios en relación con el valor de la terapia
endocrina combinada de primera línea con fulvestrant en dosis bajas y
un IA no esteroideo en comparación con un IA solo.
Estos datos se complican aún más por el uso de fulvestrant en dosis
bajas en estos ensayos, debido a que la dosis de 500 mg demostró ser
superior a 250 mg y ahora es la dosis aprobada.
Beneficiarse de la combinación de fulvestrant de dosis baja y un AI no
esteroideo parece estar limitado a los pacientes sin exposición previa a
la terapia hormonal.
Los ensayos en curso están evaluando la combinación de altas dosis de
fulvestrant con un IA no esteroideo.
Estudios previos compararon la combinación de quimioterapia y
terapia hormonal con quimioterapia sola. Se asignó al azar a 231
pacientes con MBC a ciclofosfamida, doxorrubicina y
fluorouracilo con o sin tamoxifeno y fluoximesterona de 1988 a
1992. La tasa de respuesta fue similar entre los dos brazos. TLP
fue mayor en los pacientes con enfermedad HR-positivas que
reciben tratamiento con quimioterapia más la hormona, pero no
hubo diferencia en la SG.
Sobre la base de los datos SWOG 0226, la combinación de
fulvestrant de dosis baja y un AI se podrían considerar en la
población única de pacientes con MBC HR-positiva sin
exposición previa a la terapia hormonal. Esta recomendación se
verá afectado por los resultados de los ensayos en curso que
evalúan fulvestrant 500 mg y estudios de combinación con
targeted agents.
Los datos limitados sobre la eficacia no apoyan una ventaja
convincente para el empleo de quimioterapia combinada con la
terapia endocrina. La terapia secuencial es preferida.
PARA LAS MUJERES PREMENOPÁUSICAS: ¿CUÁL ES
EL MOMENTO ÓPTIMO PARA LA SUPRESIÓN
OVÁRICA O LA ABLACIÓN? EN CASO DE QUE TODOS
LOS PACIENTES HAN SUPRIMIDO SUS OVARIOS?
¿CUÁL ES EL MEJOR AGENTE HORMONAL EN ESTA
CONFIGURACIÓN?
Las mujeres premenopáusicas con HR-positivo MBC se les debe
ofrecer la supresión ovárica o la ablación en combinación con la
terapia hormonal. Supresión ovárica con agonistas de GnRH o la
ablación con ooforectomía parece alcanzar resultados similares en
MBC. Para la mayoría de los pacientes, los médicos deben utilizar las
directrices para las mujeres postmenopáusicas para orientar la
elección de un tratamiento hormonal, aunque la terapia secuencial
también puede ser considerado.
Hormone therapy for premenopausal women with hormone receptor–positive metastatic
breast cancer by line of therapy and adjuvant treatment.
Hope S. Rugo et al. JCO doi:10.1200/JCO.2016.67.1487
©2016 by American Society of Clinical Oncology
Las mujeres premenopáusicas sin exposición previa a la terapia
hormonal deben ser tratados con la supresión ovárica y el
tamoxifeno o supresión ovárica y un IA. El tamoxifeno solo
también puede ser considerado, aunque los datos disponibles
sugieren que los resultados mejoran cuando se utiliza también la
supresión ovárica.
Una discusión entre el oncólogo y el paciente sobre los riesgos y
beneficios es crítica. Las mujeres premenopáusicas que
desarrollan la enfermedad metastásica, mientras recibieron
tamoxifeno adyuvante o dentro de los 12 meses de tratamiento
deben ser tratados con la supresión ovárica y un IA. La supresión
ovárica debe continuarse durante las terapias hormonales
posteriores.
Aunque los datos históricos sugieren resultados comparables con
la terapia agonistas de la GnRH y la ooforectomía quirúrgica, se
debe tener precaución cuando se utilizan agonistas de la GnRH,
debido a que la supresión de la producción ovárica de estrógenos
puede ser incompleta, especialmente cuando se combina con
inhibidores de la aromatasa o cuando se administra una vez cada
3 meses (no se recomienda).
No hubo estudios recientes que aborden el momento óptimo para
la supresión ovárica o las combinaciones de hormonas más
eficaces en mujeres premenopáusicas con MBC. Los datos
previos demostraron la eficacia con la ablación ovárica, similar a
la observada con el tamoxifeno. Varios ensayos aleatorios
pequeños y un meta-análisis confirman la eficacia de tamoxifeno
en mujeres premenopáusicas con MBC HR-positiva.
La supresión ovárica con agonistas de la GnRH y la ablación
ovárica dio lugar a resultados similares en un estudio de fase III,
que conduce a un uso generalizado de estos agentes como
tratamiento de la enfermedad metastásica
Un estudio comparó un agonista de GnRH y tamoxifeno con el
agonista de GnRH o tamoxifeno solo como tratamiento para las
mujeres premenopáusicas con MBC, el cual mostró mejorar la
duración de la respuesta y la supervivencia con la terapia de
combinación en comparación con el tamoxifeno o el agonista de
GnRH solos. Un meta-análisis de cuatro ensayos demostraron
una mejor SLP y SG en los pacientes que recibieron el
tratamiento combinado.
Los datos actuales sugieren que la supresión ovárica o la ablación
en combinación con tamoxifeno es superior a tamoxifeno solo
como terapia de primera línea para las mujeres premenopáusicas.
La supresión ovárica con agonistas de la GnRH es una alternativa
aceptable a la ooforectomía quirúrgica. La combinación de la
supresión ovárica con inhibidores de la aromatasa puede ser
eficaz en mujeres premenopáusicas. Se debe tener precaución,
debido a la supresión ovárica puede ser incompleta, lo que lleva a
la producción ovárica de estrógeno.
¿Existen diferencias entre las pacientes pre y
postmenopáusicas?
El tratamiento debe tener en cuenta la biología del tumor y
el estado menopáusico del paciente, prestando atención a la
producción ovárica de estrógenos
En las mujeres premenopáusicas sometidas a la supresión ovárica
con agonistas de la GnRH en combinación con inhibidores de la
aromatasa, los IA puede estimular la producción de estrógenos
por los ovarios. El nivel óptimo de estradiol es desconocida; se
recomienda los niveles de estradiol de la menopausia según el
laboratorio local (usando un ensayo de alta sensibilidad).
¿DEBERIA EL INTERVALO LIBRE DE
ENFERMEDAD JUGAR UN ROL EN LA
SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO ?
La elección de la terapia hormonal de segunda línea
debe tener en cuenta la exposición al tratamiento
previo y la respuesta a la terapia endocrina anterior
El tratamiento previo y el intervalo libre de enfermedad influyen
claramente en la elección del tratamiento. Los pacientes que
desarrollan la enfermedad recurrente mientras reciben terapia
hormonal adyuvante o dentro de 1 año de completar el
tratamiento se definen por tener enfermedad resistentes a la
terapia específica, pero pueden responder a la terapia hormonal
secuencial.
La enfermedad que se repite dentro de los 2 primeros años de la
terapia hormonal adyuvante es generalmente menos sensible a la
terapia hormonal.
La elección de la terapia hormonal de segunda línea debe tener en
cuenta los agentes utilizados en la configuración adyuvante y de
primera línea, así como el intervalo libre de enfermedad, la
respuesta a la terapia hormonal previa, la función del órgano, y la
extensión de la enfermedad. Tanto exemestano y fulvestrant son
opciones razonables sobre la base de los datos actuales.
Tamoxifeno también debe ser considerado en pacientes con
enfermedad sensible a hormonas.
La terapia hormonal debe considerarse después de la quimioterapia
también.
Terapia hormonal secuencial se debe utilizar siempre y cuando el
paciente parece estar beneficiándose de un tratamiento hormonal y no
tiene evidencia de enfermedad potencialmente mortal o de progresión
rápida de la enfermedad visceral.
Los médicos deben considerar el uso de exemestano en combinación
con el inhibidor de mTOR everolimus, sobre la base de los resultados
del ensayo BOLERO-2, o fulvestrant en combinación con el inhibidor
de CDK 4/6 palbociclib , sobre la base de los resultados del ensayo
paloma-3 . En general, si un tumor ha progresado con un agente
específico, otros agentes de esa clase no será efectiva. Los ejemplos
incluyen letrozol o anastrozol y tamoxifeno o toremifeno.
QUE TERAPIA HORMONAL SE DEBE OFRECER?
Después de la progresión con un AI no esteroideo, existen varias opciones,
incluyendo la combinación de exemestano y everolimus, la combinación de
fulvestrant y palbociclib, o como agente único exemestano o fulvestrant.
Hubo más toxicidad asociada con la combinación de exemestano y everolimus
en comparación con las opciones endocrinas como agente único; exemestano
más everolimus dieron lugar a una mejora de la SLP y sin mejoría en la SG en
comparación con exemestano solo. También hubo más toxicidad asociada con
la combinación de fulvestrant y palbociclib en comparación con las opciones
de un solo agente; fulvestrant más palbociclib resultaron en una mejora de
SLP en comparación con fulvestrant solo;
Datos de SG son inmaduros en este momento.
Los resultados del estudio fase III CONFIRM, comparó
fulvestrant con una dosis de carga seguida de una dosis baja, con
fulvestrant con una dosis de carga seguida de una dosis alta, lo
que demuestra sólo una mejora de 1 mes de la SLP, pero una
significativa SG, ya que mejora 4.1 meses, sin toxicidad
significativa.
Este estudio dio lugar a la aprobación por la FDA de la dosis de
carga seguida de régimen de dosis alta.
Sobre la base de los datos actuales, el exemestano y el fulvestrant
fueron igualmente eficaces en el entorno de segunda línea.
Fulvestrant debe administrarse con una dosis de carga seguido de
500 mg por vía intramuscular cada mes. Esta dosis resultó en una
supervivencia superior en comparación con la dosis de 250 mg.
Los pacientes que experimentan largos períodos de control del
tumor con la terapia hormonal pueden considerar la retirada del
tratamiento endocrino, porque no siempre se requiere tratamiento
continuo.
¿CUÁLES ES EL MOMENTO ÓPTIMO, DOSIS,
HORARIO Y DURACIÓN DEL TRATAMIENTO?
El fulvestrant se debe administrar utilizando la dosis de
500 mg y con un programa de carga.
Una dosis de fulvestrant de carga seguida de una dosis alta es la
dosis y el horario preferido para la administración de fulvestrant.
La terapia hormonal debe continuarse hasta que hay una clara
evidencia de progresión de la enfermedad sobre la base de los
síntomas clínicos, estudios radiográficos o examen físico.
LAS TERAPIAS ENDOCRINAS PUEDEN
USARSE EN COMBINACIÓN O
SECUENCIA CON INHIBIDORES MTOR?
El exemestano y everolimus se pueden ofrecer a las mujeres
posmenopáusicas con MBC HR-positivo que experimentan
progresión durante el tratamiento con inhibidores de la aromatasa
no esteroideo, ya sea antes o después del tratamiento con
fulvestrant, porque ha mejorado SLP, pero no la SG en
comparación con exemestano solo.
Esta combinación no debe ser ofrecido como tratamiento de
primera línea para los pacientes que sufren recaídas> 12 meses a
partir de la terapia con IA no esteroideo o para aquellos que no
recibieron terapia hormonal previa .
La terapia hormonal se debe cambiar cuando se inicia el
everolimus. Los datos limitados apoyan el beneficio clínico
mejorado de tamoxifeno y everolimus en pacientes con
exposición previa a los inhibidores de la aromatasa no esteroideo.
La combinación de everolimus y un IA no esteroide podría
considerarse para pacientes con progresión previa con
exemestano, utilizando los principios generales de la terapia
hormonal secuencial.
Se debe tener cuidado en pacientes con hiperglucemia existente, y
los pacientes deben ser educados sobre los riesgos de la terapia,
incluyendo estomatitis y neumonitis intersticial. El tratamiento
debe ser individualizado, con reducciones de la dosis y / o
interrupciones como se indica.
El estudio fase II TAMRAD, comparó el tamoxifeno solo con
tamoxifeno más everolimus. El análisis exploratorio de la SLP y la
SG sugirió mejores resultados con everolimus. La toxicidad se
incrementa en el grupo de combinación.
BOLERO-2 es un estudio fase III, que comparó exemestano más
everolimus con exemestano más placebo. La SLP mejoró
significativamente en el grupo de combinación, lo que lleva a la
aprobación de la FDA como terapia de segunda línea para MBC
HR-positivo. No hubo una mejoría estadísticamente significativa
en la SG entre los dos grupos, aunque hubo una diferencia
numérica de 4,4 meses.
El temsirolimus inhibidor mTOR se estudió en el entorno de
primera línea en el estudio HORIZON. Los pacientes fueron
asignados al azar a la administración intermitente de temsirolimus
más letrozol o letrozol más placebo. El ensayo se cerró temprano
a causa de inutilidad, sin diferencia en la SLP entre los dos brazos.
La combinación de exemestano y everolimus se debe considerar
para las mujeres posmenopáusicas con HR-positivo MBC que
experimentan progresión durante o poco después del tratamiento
con inhibidores de la aromatasa no esteroideo, ya que la
combinación resultó en una mejora de casi 5 meses de la SLP en
comparación con exemestano solo. Se recomienda tener en cuenta
el aumento de la toxicidad observada con esta combinación, y una
monitorización cuidadosa con reducciones e interrupciones de
dosis apropiadas.
CÓMO LAS TERAPIAS ENDOCRINAS PUEDEN
USARSE EN COMBINACIÓN O SECUENCIA
CON INHIBIDORES DE CDK 4/6?
Un AI no esteroideo y palbociclib puede ser ofrecido a las mujeres
posmenopáusicas; esto mejoró SLP pero no SG en comparación
con el letrozol solo.
Palbociclib también puede ofrecerse en combinación con
fulvestrant en pacientes expuestos a la terapia hormonal antes y
hasta una línea de quimioterapia, sobre la base de datos del estudio
paloma-3. SLP fue mejorada en comparación con fulvestrant solo;
datos de SG son inmaduros.
Palbociclib debe administrarse una vez al día durante 21 días cada
28 días. La toxicidad primaria parece ser la neutropenia;
hemogramas deben ser monitoreados en el día 14 de los dos
primeros ciclos y al inicio de cada ciclo de 28 días.
La aprobación es de letrozol y palbociclib; cualquier AI podría ser
sustituido, dependiendo de la tolerancia individual, aunque no
existen datos en la actualidad. Sobre la base de los datos actuales,
palbociclib se puede utilizar en el ajuste de primera línea en
pacientes cuya enfermedad conserva la sensibilidad a inhibidores
de la aromatasa o en la línea posterior en combinación con
fulvestrant.
Otros dos inhibidores de CDK 4/6 (ribociclib y abemaciclib) se
están probando en fase II y III de los ensayos en combinación
con agentes hormonales. Ribociclib se administra durante 21 días
cada 28 días y también se asocia con neutropenia. Abemaciclib
está siendo administrada de forma continua; la diarrea se produce
con más frecuencia que la neutropenia.
QUÉ EXPRESIÓN DE ESTRÓGENO O
PROGESTERONA (ALTA V BAJA EXPRESIÓN) AFECTA
A LAS CONSIDERACIONES DE TERAPIA HORMONAL
Y MODIFICA LAS RECOMENDACIONES PARA LA
TERAPIA, YA SEA ENTRE PRE, PERI Y
POSTMENOPÁUSICAS?
La terapia hormonal se debe ofrecer a los pacientes cuyos
tumores expresan cualquier nivel de ER y / o receptor de
progesterona (PR).
Aunque en los niveles más altos de expresión de ER y PR pueden
sugerir una mayor probabilidad de beneficiarse de la terapia
endocrina para la enfermedad metastásica, no existen umbrales
específicos más allá de la positividad para recomendar un
tratamiento. Los niveles relativos de expresión varían
significativamente dependiendo de la técnica y, posiblemente, la
localización del tumor. Las pruebas para los receptores se debe
realizar en el tejido del tumor metastásico para confirmar la
expresión y el estado de HER2 siempre que sea factible y
clínicamente indicado, ya que los datos sugieren que existe un
potencial para el cambio en el estado del receptor.
En la actualidad, dada la situación clínica adecuada, la terapia
hormonal se debe considerar para los pacientes cuyos tumores
expresan ER y / o PR. Aunque los niveles más altos de ER y PR
pueden sugerir una mayor probabilidad de beneficiarse de la
terapia endocrina, no existen umbrales específicos más allá de
positividad para recomendar un tratamiento. Los niveles relativos
de expresión varían significativamente dependiendo de la técnica
y, posiblemente, la localización del tumor. Las pruebas deben
incluir no sólo ER y PR, sino también HER2. Se debe tener
precaución en la interpretación de los resultados obtenidos a
partir de biopsias óseas ya que el procesamiento puede afectar los
resultados.
¿CÓMO AFECTA EL TRATAMIENTO
ADYUVANTE, RECOMENDACIONES PARA
EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD
METASTÁSICA O AVANZADA?
Las recomendaciones de tratamiento se les debe ofrecer
sobre la base del tipo de tratamiento adyuvante, el intervalo
libre de enfermedad y la extensión de la enfermedad en el
momento de la recidiva. Un agente hormonal específico
puede ser utilizado de nuevo si se produce recurrencia> 12
meses desde el último tratamiento.
La terapia hormonal adyuvante se prescribe casi universalmente
para los pacientes con estadio temprano, el cáncer de mama HRpositivo, y los datos actuales sugieren que con la terapia de mayor
duración se conseguirá una mayor supervivencia libre de
enfermedad. La mayoría de las mujeres posmenopáusicas recibirá
por lo menos 5 años de un IA.
El tipo de terapia hormonal administrada y el tiempo desde el
último tratamiento para la recurrencia son parámetros críticos
para determinar el tratamiento en enfermedad metastásica. Los
ensayos clínicos han considerado la recaída durante o dentro de
los 12 meses de la terapia hormonal adyuvante como prueba para
la resistencia a la terapia.
¿HAY UN ROL PARA LA COMBINACION DE TERAPIAS
CITOTÓXICAS Y ENDOCRINAS ?
¿CUÁL ES LA DURACIÓN ÓPTIMA DEL TRATAMIENTO
CON TERAPIA HORMONAL?
La terapia endocrina debe ser recomendado como
tratamiento inicial para pacientes con MBC HR-positivos,
salvo en pacientes con enfermedad potencialmente mortal o
para aquellos que experimentan una rápida recurrencia
visceral durante la terapia endocrina adyuvante.
La terapia endocrina es el tratamiento inicial preferido para los
pacientes con HR-positivo MBC, excepto para los pacientes con
enfermedad potencialmente mortal o para aquellos que
experimentan una rápida recurrencia visceral durante la terapia
endocrina adyuvante. No hay evidencia de que iniciar con
quimioterapia mejora la SG, la toxicidad y la calidad de vida.
¿HAY UN PAPEL PARA LA COMBINACIÓN
DE TERAPIAS CITOTÓXICAS Y
ENDOCRINAS?
La combinación de la terapia endocrina y quimioterapia,
no es recomendado.
¿Cuál es la duración óptima del tratamiento
con terapia hormonal?
El tratamiento debe ser administrado hasta que haya evidencia
inequívoca de progresión de la enfermedad documentada por
imágenes, examen clínico, o síntomas relacionados con la
enfermedad. Los marcadores tumorales o células tumorales
circulantes no deben utilizarse como único criterio para
determinar la progresión.
¿Cuál es el papel de los perfiles genómicos o
subtipos intrínsecos en esta población?
El uso de biomarcadores adicionales es experimental y
debe reservarse para la selección del tratamiento en
ensayos clínicos. No hay papel clínico de rutina para el
perfil genómico o expresión en la selección del tratamiento
para la HR-positivo MBC
¿CUÁL
ES EL PAPEL DE LOS PERFILES
GENÓMICOS O SUBTIPOS INTRÍNSECOS
EN ESTA POBLACIÓN?
Perfil genómico o expresión no debe ser utilizado para
seleccionar el tratamiento para la HR-positivo MBC
¿CÓMO AFECTA LA POSITIVIDAD DEL HER2 EN
EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON MBC
RH-POSITIVO?
La adición de la terapia dirigida HER2 en primera línea con IA
deberían ofrecerse a los pacientes en los que no está indicada la
quimioterapia inmediatamente. La adición de la terapia dirigida
HER2 a primera línea con IA mejora de la SLP, sin una mejora
demostrada en la SG. La terapia dirigida HER2 en combinación
con quimioterapia mejoró la SG y es el método preferido de
primera línea en la mayoría de los casos.
La elección de la quimioterapia frente a la terapia hormonal debe
ser impulsada por las características clínicas y biológicas de la
enfermedad, con la terapia hormonal reservado para las
enfermedades más indolente.
La quimioterapia en combinación con la terapia de HER2 se
indica de novo y en la enfermedad dominante visceral, ya que este
tratamiento ofrece un beneficio en sobrevida en comparación con
la quimioterapia sola. La terapia hormonal también se ha usado
como tratamiento de mantenimiento después de la respuesta a la
quimioterapia, en combinación con la terapia HER2-dirigida,
aunque no hay evidencia para apoyar beneficio en esta
configuración.
Dos ensayos aleatorios evaluaron la adición de terapia HER2 para a IA
como primera línea en MBC. El primer estudio evaluó trastuzumab más
anastrozol frente a anastrozol solo en pacientes con enfermedad HRpositivos, HER2 positivo, y el segundo estudio evaluó letrozol más
lapatinib frente letrozol solo en pacientes con la enfermedad de HRpositivo y también evaluó el subconjunto que eran HER2 positivo.
Ambos ensayos informaron una mejora significativa de la SLP, aunque
la diferencia fue mayor en el estudio con lapatinib. Es de destacar que la
SLP en ambos ensayos fue corta para los pacientes tratados con solo
AI, que van de 2,4 a 3 meses. Ningún estudio mostró una diferencia en
la SG.
No existen datos que evalúan la eficacia de tamoxifeno más
trastuzumab, aunque esta combinación podría ser considerado en
pacientes que experimentan progresión de la enfermedad con
inhibidores de la aromatasa que no son candidatos para quimioterapia
combinada con la terapia dirigida HER2.
En pacientes con, MBC HR-positiva y HER2-positivo, la adición
de terapia HER 2 con IA mejora la SLP, sin una mejora
demostrada en la SG. La terapia dirigida HER2 en combinación
con quimioterapia mejoró la SG. Por lo tanto, en la mayoría de los
casos, este es el enfoque de primera línea preferida.
La elección de la quimioterapia frente a la terapia hormonal debe
ser impulsada por las características clínicas y biológicas de la
enfermedad, con la terapia hormonal reservado para las
enfermedades más indolente.
¿CUÁLES SON LAS ORIENTACIONES
FUTURAS PARA EL TRATAMIENTO EN
ESTA POBLACIÓN DE PACIENTES?
Los pacientes deben ser alentados a considerar inscribirse
en los ensayos clínicos, incluyendo los que reciben
tratamiento en el entorno de primera línea. Varios ensayos
clínicos están en curso o previstas, con un enfoque en la
mejora de la respuesta a la terapia hormonal en la
enfermedad metastásica .
La determinación de biomarcadores para predecir la respuesta a fármacos
dirigidos específicos de investigación es un camino crítico. Ensayos clínicos en
curso están investigando los mecanismos de resistencia, los biomarcadores
predictivos, y una serie de nuevos agentes añaden a la terapia hormonal para
MBC, con algunos de los agentes más prometedores, incluyendo inhibidores
de PI3K,
inhibidores CDK 4/6, antagonistas de los receptores de
andrógenos, y nuevos agentes HER2.
Dos ensayos ahora han informado de la comparación de la combinación de un
inhibidor de pan-PI3K y terapia hormonal. Ambos ensayos mostraron minima
o ninguna mejora en la SLP y un aumento significativo de la toxicidad con la
adición del inhibidor de PI3K.
Aunque la adición de bevacizumab a la terapia endocrina de primera línea
mejoró modestamente SLP en dos ensayos, la SG no mejoró, y se aumentó la
toxicidad. Esta terapia no se recomienda en combinación con la terapia
hormonal para el cáncer de mama.
La investigación preclínica ha identificado las vías importantes en
la resistencia a la hormona. La vía PI3K es la vía de alteración
más frecuente en la enfermedad HR-positivo.
El estudio fase II FERGI asignó al azar a 168 mujeres con HRpositivo MBC con exposición previa a un AI para recibir el
inhibidor pan-PI3K pictilisib (GDC-0941) o placebo en
combinación con fulvestrant. No hubo diferencia significativa en
SLP entre los dos brazos, y las toxicidades, fueron erupción
cutánea y diarrea lo que dio lugar a modificaciones de la dosis e
interrupciones. No hubo diferencia en la eficacia sobre la base del
estado de la mutación PI3K.
El estudio fase III BELLE-2 asignó al azar a 1.147 mujeres posmenopáusicas
con MBC HR-positivo que progresaron durante o después de un IA para
recibir el pan-inhibidor de PI3K (buparlisib) o placebo con fulvestrant. La
SLP se mejoró de 5 a 6,9 meses, que fue estadísticamente pero no clínicamente
significativo, ya sea en todo el grupo o en pacientes cuyos tumores habían
activado PI3K. Las toxicidades de grado 3 incluyen a las anormalidades de la
función hepática , hiperglucemia, erupción cutánea, fatiga y depresión.
Un análisis exploratorio en un pequeño subgrupo encontró mayores tasas de
respuesta en los que recibieron buparlisib que tenía evidencia de PIK3CA
mutaciones en el ADN circulante tumor. Sobre la base de estos datos, los
inhibidores de pan-PI3K es poco probable que avancen en el entorno clínico.
Sin embargo, es claro que los estudios adicionales deberían incluir análisis de
activación de la vía, y la evaluación de ADN circulante tumor.
Varios ensayos clínicos están en curso o previstas, con un enfoque
en la mejora de la respuesta a la terapia hormonal en la
enfermedad metastásica y en etapa temprana. Los biomarcadores
para predecir la respuesta a fármacos dirigidos específicos de
investigación es un camino crítico. Las áreas de interés específico
en combinación con la terapia hormonal incluyen inhibidores de
PI3K, inhibidores CDK 4/6, inhibidores del receptor del factor
de crecimiento de fibroblastos, combinaciones de terapias HER2,
y combinaciones de diferentes terapias dirigidas.
La educación al médico y paciente acerca de los ensayos clínicos
es crucial.
DISCUSIÓN
La terapia endocrina es un pilar del tratamiento para las mujeres
con MBC HR-positivo. La mayoría de las mujeres serán
candidatas para varias líneas de tratamiento endocrino y para
múltiples líneas de quimioterapia cuando sus tumores son
resistentes a los agentes hormonales.
La elección de un agente o enfoque específico se ve influenciada
por el estado menopáusico, la terapia endocrina adyuvante previa,
el intervalo libre de enfermedad, el tratamiento previo de la
enfermedad avanzada, y el perfil de efectos adversos del plan de
tratamiento. Para las pacientes postmenopáusicas, el panel
prefiere la terapia de agente único IA, o IA en combinación con
fulvestrant para situaciones seleccionadas, como tratamiento
inicial.
El palbociclib puede añadirse a la terapia de primera línea con un
IA. En el tratamiento de segunda línea para las mujeres
posmenopáusicas, el panel recomienda ya sea fulvestrant más
palbociclib o exemestano más everolimus; la terapia hormonal
con un solo fármaco también puede ser considerado.
El panel prefiere la combinación de tamoxifeno o un AI con la
supresión ovárica como terapia inicial para pacientes
premenopáusicas.
La terapia endocrina puede ser presentada de nuevo después del
inicio de la quimioterapia, ya sea como terapia de mantenimiento
o como un siguiente paso en el tratamiento secuencial. Los
médicos pueden ofrecer tratamiento endocrino como tratamiento
de mantenimiento después de una respuesta exitosa a la
quimioterapia o como tratamiento de la enfermedad resistente a
la quimioterapia.
Agentes dirigidos a vías biológicas asociadas con la resistencia a la
terapia hormonal están siendo estudiados en numerosos ensayos
clínicos. Los ensayos de fase III de pruebas de inhibidores CDK
4/6, y PI3K están en curso o han completado el reclutamiento,
cuyos resultados se esperan. Estos nuevos enfoques, aunque
costoso, puede cambiar el enfoque para el tratamiento en un
futuro cercano.