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Estudio ECA4A
ECA4A: ÍNDICE
1. QUÉ ES EL ECA4A
2. QUÉ ES EL ATP
3. ATP, ACCIÓN ENDÓGENA
1. ATP, ACCIÓN FARMACOLÓGICA
2. PARÁMETROS DE EFICACIA
3. PARÁMETROS DE SEGURIDAD
ECA4A: ÍNDICE
1. QUÉ ES EL ECA4A
2. QUÉ ES EL ATP
3. ATP, ACCIÓN ENDÓGENA
1. ATP, ACCIÓN FARMACOLÓGICA
2. PARÁMETROS DE EFICACIA
3. PARÁMETROS DE SEGURIDAD
Estudio ECA4A. TÍTULO
Ensayo clínico enmascarado doble ciego para
búsqueda de dosificación y seguridad (II b) de evaluación
de la eficacia del empleo de infusiones intravenosas
de trifosfato de adenosina (ATP) en pacientes
afectados de Enfermedad de Alzheimer moderada y
grave.
Prueba de concepto: mejoría de variables cognitivas por
estimulación de canales de K dependientes de ATP
(KATP)
GENÉTICA
GENÉTICA
GENÉTICA
ATP ENSAYOS
ECA4A: DISEÑO DEL ESTUDIO (I)
Población:
Pacientes con Enfermedad de Alzheimer moderada o grave.
Diseño: estudio enmascarado a doble ciego, de
grupos paralelos, de dosis-respuesta controlado con
placebo.
Tamaño de la muestra e intervención:
20 pacientes
Infusión continua 6h. :
- 8 pacientes recibirán ATP
- 2 pacientes recibirán placebo
Infusión continua 24h. :
- 8 pacientes recibirán ATP
- 2 pacientes recibirán placebo
Duración del ensayo:
Inclusión: 6 meses (24 semanas)
Seguimiento: 3 meses (12 semanas)
ECA4A: DISEÑO DEL ESTUDIO (II):
Selección
Reclutamiento: 6 meses
Aleatorización (4:1)
Muestra: 20 pacientes
Seguimiento: 3 meses
Infusión ATP-disódico, 2,5g de
ATP disueltos en 500ml de
solución salina 0,9% de cloruro
sódico*
Placebo, 500ml solución
salina 0,9% de cloruro
sódico
ECA4A: ALEATORIZACIÓN
Aleatorización centralizada a través del CRD
https://macro-scren.org/macro/
ECA4A: DISEÑO DEL ESTUDIO (III):
* Pauta de Dosificación:
Infusión ATP-disódico, 2,5g de ATP disueltos en 500ml de
solución salina 0,9% de cloruro sódico. Se comenzarán todas
las sesiones con una dosis de infusión de 20µg/kg.min con
incrementos de 10µg/kg.min cada 30 minutos hasta alcanzar
una dosis máxima tolerada (MTD) con un máximo de
50µg/kg.min.
Periodo de tratamiento:
2 semanas (2 administraciones separadas por una semana)
ECA4A: CALENDARIO VISITAS
SCREENING
Día -60 hasta -4
Visita Inclusión
Día -3 hasta -1
Consentimientos
X
Hª Demográfica
X
Hª Clinica
X
Criterios incl./excl.
X
X
MMSE
X
X
X
Cogstate
Visita
día 1
Visita
día 8
X(pre)
X(post)
X(pre)
X(post)
Visita final
día 90
X
X
Exploración Física
X
X
Exploración
Neurológica
X
X
ECG
X
Constantes Vitales
X
Bioquímica,
Hemograma, Orina
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Infusiones
X
X
Supervisión punto
infusión
X
X
Seguimiento post-iv
(24h)
X
X
H+-MRS
X(pre)
X(post)
X(pre)
X(post)
EEG
X(pre)
X(post)
X(pre)
X(post)
Registro de AA
X
X
X
X
X
ECA4A: H. QUIRÓN-DEXEUS
PRE-INGRESO:
Procedimiento a seguir en el centro (pacientes 6 horas):
1. 15 días antes de ingreso: F. ACE avisa a H. Quirón‐Dexeus
del ingreso de 2 pacientes
2. Viernes en horario de mañana: Realización de analítica y
salida de muestras hacia lab. Echevarne. Obtención de
resultados de analítica y damos el visto bueno.
3. Antes del ingreso: F. ACE completa todos los documentos
facilitados por H. Quirón‐Dexeus
4. Día del ingreso: Lunes 8:30h
LUNES
8:30h ‐9h
1. Paciente entrega documentación + copia de CI y
resumen de historial médico del paciente
ECA4A: H. QUIRÓN-DEXEUS
9:15‐9:45
1. Traslado de paciente a habitación.
2. Aviso a farmacia para el inicio de la preparación de la medicación.
9:45‐11:15
1. Realización de test Cogstate
2. Realización de EEG
3. Realización de RMN con secuencia de espectroscopia
11:30
• Inicio de infusión11:30
• Fin de infusión18:00‐19:00 pruebas POST‐INFUSIÓN*
1. Realización de test Cogstate
2. Realización de EEG
3. Realización de RMN con secuencia de espectroscopia
* Si hubiera algún problema que supusiera la finalización precoz de la
infusión, las pruebas post‐infusión deberán realizarse lo más pronto
posible.
ECA4A: H. QUIRÓN-DEXEUS
MARTES
18:00h  ALTA
• El horario podría variar en caso de que la infusión finalizase antes o
después de las 18h
• El seguimiento mínimo es de 24h post finalización de la infusión
DOCUMENTACIÓN INGRESO:
-
Reserva
Peticiones de analíticas
Petición de las diferentes pruebas (resonancia, EEG, ECG…)
Resumen de Historia clínica
Copia de la hoja de información al paciente y consentimiento
específica del ensayo clínico
- Consentimiento de las pruebas
ECA4A: OBJETIVOS PRINCIPALES
 Comprobar si el tratamiento sistémico con ATP
altera el perfil de metabolismo cerebral en
pacientes con Alzheimer mediante técnicas MRS.
 Ajustar la infusión (dosis mínima efectiva) que
promueve este cambio metabólico.
ECA4A: OBJETIVOS SECUNDARIOS
También se evaluarán:
•
Comprobar si el tratamiento sistémico con ATP mejora el estado
cognitivo de los pacientes con EA grave o moderada.
•
Comprobar si los portadores del marcador genético del locus
rs11870474 tienen una respuesta diferencial al tratamiento.
•
Comprobar si se detectan cambios de actividad sináptica tras la
administración del tratamiento de estudio.
•
Evaluar la tasa de complicaciones asociadas a la administración de
ATP.
ECA4A: CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Varones y mujeres de edades comprendidas entre los 55-85 años.

Diagnóstico de EA posible o probable de acuerdo con los criterios NIA-AA 2011.

Estadio Global Deterioration Scale (GDS) 5-6 / MMSE 15-5

El paciente vive con un familiar como cuidador principal o con un cuidador
adecuado y capacitado para acompañarlo a todas las visitas de intervención y
seguimiento. Paciente y cuidador con conocimiento de los idiomas locales
suficientes.

El paciente y el cuidador desean participar en el estudio. Existe una alta
probabilidad de que el paciente y cuidador puedan completar el estudio.

El paciente no tiene déficits sensoriales que impidan su evaluación.

El paciente recibe una medicación convencional pare AE estable. Sin cambios de
tratamiento al menos 90 días antes de la selección.

El paciente recibe una medicación estable convencional para posibles
comorbilidades. Sin cambios de tratamiento al menos 90 días antes de la selección.
ECA4A: CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
✘ Enfermedad neurológica grave concomitante a EA.
✘ Presencia o antecedentes de trastornos psiquiátricos con especial énfasis a los
trastornos de conducta positivos asociados a EA (agresividad, agitación, delirios,
alucinaciones, ansiedad).
✘ Enfermedad sistémica grave actual que pueda impedir completar el estudio.
✘ Historial de ICTUS.
✘ Historial de convulsiones y uso de anticonvulsivantes.
✘ Historial de infarto agudo de miocardio, angor pectoris, arritmias cardiacas y otros
trastornos cardiovasculares graves como la insuficiencia cardiaca congestiva,
aneurismas y valvulopatías.
✘ Antecedentes de diabetes mellitus y/o cuadros de hipoglucemia.
✘ Hipertensión no controlada (PAS>160mmHg y/o PAD>95mmHg)
✘ Hipotensión sistémica (PAS<86mmHg) o bradicardia (<50lpm)
ECA4A: CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
✘ Antecedentes de asma bronquial o enfermedades pulmonares que provoquen
broncoespasmo o broncoconstricción.
✘ Insuficiencia renal (pacientes con restricción médica de ingestión o ingreso
parenteral de líquidos).
✘ Insuficiencia hepática.
✘ Insuficiencia respiratoria (necesita suministro suplementario de oxígeno).
✘ Donación de sangre en los últimos 90 días o anemia (HB<10g/dL).
✘ Uso no estable (<30 días previos a la selección) de antidepresivos, sedantes e
hipnóticos.
✘ Uso de medicamentos experimentales para EA en los últimos 60 días previos a la
selección.
✘ Mujeres embarazadas o en período fértil.
✘ Acceso venoso inadecuado que impida la administración parenteral de infusiones.
ECA4A: ÍNDICE
1. QUÉ ES EL ECA4A
2. QUÉ ES EL ATP
3. ATP, ACCIÓN ENDÓGENA
1. ATP, ACCIÓN FARMACOLÓGICA
2. PARÁMETROS DE EFICACIA
3. PARÁMETROS DE SEGURIDAD
ESTRUCTURA DE ATP
C10H16N5O13P3
ENLACES DE ALTA ENERGÍA
INESTABLES
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
Si hay O2 SUFICIENTE
ECA4A: ÍNDICE
1. QUÉ ES EL ECA4A
2. QUÉ ES EL ATP
3. ATP, ACCIÓN ENDÓGENA
1. ATP, ACCIÓN FARMACOLÓGICA
2. PARÁMETROS DE EFICACIA
3. PARÁMETROS DE SEGURIDAD
EFECTOS CARDIOVASCULARES
OTROS EFECTOS BIOLÓGICOS
• PULMÓN: BRONCOCONSTRICCIÓN
• CEREBRO: Favorece el sueño NREM y el REM
INTERACCIONES
• BLOQUEAN SU EFECTO:
• Metilxantina (teofilina) bloquean el receptor responsable
de los efectos electrofisiológicos y hemodinámicos de la
adenosina.
• Alimentos o bebidas estimulantes con metilxantinas:
compiten con los receptores de adenosina en SNC
• TE (teofilina)
• CHOCOLATE (teobromina)
• CAFÉ Y OTRAS BEBIDAS ESTIMULANTES (cafeína)
INTERACCIONES
• POTENCIAN SU EFECTO:
• El dipiridamol (tb el diazepam de modo más leve) bloquea
la recaptación de adenosina (disminuye su degradación) y
potencia sus efectos.
• Antagonistas Ca (verapamilo) inhiben la
adenosindesaminasa potenciando efectos adenosina
• Carbamazepina: prolonga los efectos de bloqueo
cardiaco de la adenosina
ECA4A: ÍNDICE
1. QUÉ ES EL ECA4A
2. QUÉ ES EL ATP
3. ATP, ACCIÓN ENDÓGENA
1. ATP, ACCIÓN FARMACOLÓGICA
2. PARÁMETROS DE EFICACIA
3. PARÁMETROS DE SEGURIDAD
VARAS DE MEDIR
• RM ESPECTROSCOPIA
• EEG
• CLÍNICA:
• MMSE
• COGSTATE
ESPECTROSCOPIA POR RM (RMS)
• Permite conocer, a partir de una RM convencional,
en la que se analizan los protones en cada voxel
información química del metabolismo celular:
• el metabolismo tisular determinando como el ATP,
fosfocreatina y fosfatos inorgánicos, mediante la utilización
de Fósforo-31.
• medir el pH intracelular, observando la variación química del
pico de señal del fosfato inorgánico.
• Determinar las concentraciones de algunos compuestos
como lactato, N-acetil aspartato (NAA), la creatina (Cr) y los
derivados de la colina (Cho).
• cuantificar la perdida neuronal y demostrar daño neuronal
reversible.
SINACTIC ACTIVITY
EEG & DEMENTIA
• Modifications of EEG rhythmicity is
• not proportional to the hippocampal atrophy
• directly proportional to the load of subcortical CVD.
• Two specific EEG markers, theta/gamma and
alpha3/alpha2 frequency ratio is reliable associated to
the atrophy of amygdalo–hippocampal complex.
• theta/gamma ratio is related to MCI conversion in dementia
• alpha3/alpha2 ratio is specifically related to MCI conversion in AD
• In MCI hippocampal atrophy is linked to an increase of
interhemispheric coherence on frontal and temporal
regions
• In subcortical CVD is linked to a decrease of coherence in
fronto-parietal regions.
EEG
ECA4A: ÍNDICE
1. QUÉ ES EL ECA4A
2. QUÉ ES EL ATP
3. ATP, ACCIÓN ENDÓGENA
1. ATP, ACCIÓN FARMACOLÓGICA
2. PARÁMETROS DE EFICACIA
3. PARÁMETROS DE SEGURIDAD
PARÁMETROS DE SEGURIDAD
• DEFINICIÓN DE EFECTO ADVERSO
• GRADACIÓN (leve, moderado, intenso y muy intenso)
• GRAVE (SAE)
• PROBABILIDAD DE RELACIÓN CAUSAL (improbable, posible,
probable, muy probable, no valorable,…)
ECA4A: Seguridad
Acontecimiento Adverso Grave (AAG) o (SAE)
Es cualquier acontecimiento adverso o acontecimiento adverso del producto que
cause:
- Fallecimiento.
- Riesgo de la vida del paciente.
- Hospitalización o Prolongación de la misma.
- Discapacidad o invalidez permanente o significativa.
- Constituya una anomalía congénita o defecto de nacimiento.
- Considerado importante desde el punto de vista médico.
TODOS los SAEs deben registrarse utilizando el Formulario de
Notificación de Acontecimientos Adversos Graves.
Firmado por IP
Envío vía fax o email
ECA4A: AA vs AAG
AA
SAE
AA: se registran en el CRD a medida que ocurren
SAE: notificación INMEDIATA 24h
PARÁMETROS DE SEGURIDAD
• ESTUDIO ANALÍTICO COMPLETA
(Echevarne)
• EXPLORACIONES FÍSICAS
• ECG
• REGISTRO DE EFECTOS ADVERSOS
(cuadernos especiales CRD)
PARÁMETROS DE SEGURIDAD
• ESTUDIO ANALÍTICO COMPLETA
(Echevarne)
• EXPLORACIONES FÍSICAS
• ECG
• REGISTRO DE EFECTOS ADVERSOS
(cuadernos especiales CRD)
ESTUDIO ANALÍTICO
• Hematología:
• Recuento de leucocitos, Fórmula leucocitaria, Recuento de
eritrocitos, Hemoglobina, Hematocrito, Volumen corpuscular
medio, Recuento de Plaquetas.
• Bioquímica:
• BUN, Creatinina, Glucosa, Ca, Na, K, Cl, Mg, CO2
total(bicarbonato), AST, ALT, Bilurrubina total, Fosfatasa alcalina,
Acido úrico, Albúmina, Proteínas totales, Creatina
fosfocinasa(CPK)
• Orina:
• Color, Aspecto, Densidad relativa, Ph, Sangre, Glucosa, Albúmina,
Proteínas, Cetonas, Esterasa leucocitaria, Nitritos, Bilirrubina,
Evaluación microscópica del sedimento.
• Otros (sólo en la visita de selección)
• Tiroxina/TSH, B12, Folatos
PARÁMETROS DE SEGURIDAD
• ESTUDIO ANALÍTICO COMPLETA
(Echevarne)
• EXPLORACIONES FÍSICAS
• ECG
• REGISTRO DE EFECTOS ADVERSOS
(cuadernos especiales CRD)
EXPLORACIÓN FÍSICA
• ENFERMERÍA:
• TOMA DE CONSTANTES: TA, frecuencia cardiaca, peso y
altura.
• MEDICINA:
• AUSCULTACIÓN CARDIORRESPIRATORIA
• EXPLORACIÓN NEUROLÓGICA
• PALPACIÓN ABDOMINAL
PARÁMETROS DE SEGURIDAD
• ESTUDIO ANALÍTICO COMPLETA
(Echevarne)
• EXPLORACIONES FÍSICAS
• ECG
• REGISTRO DE EFECTOS ADVERSOS
(cuadernos especiales CRD)
ELECTROCARDIOGRAMA
CLINICA ACE
CARDIOLOGÍA DEXEUS
PARÁMETROS DE SEGURIDAD
• ESTUDIO ANALÍTICO COMPLETA
(Echevarne)
• EXPLORACIONES FÍSICAS
• ECG
• REGISTRO DE EFECTOS ADVERSOS
(cuadernos especiales CRD)
GRACIAS POR SU ATENCIÓN
DUDAS