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HEMOCROMATOSIS
HEREDITARIA
Prof. Manuel Romero-Gómez.
UCM Digestive Diseases & ciberehd.
Valme University Hospital.
University of Seville, Seville,
Spain.
Epidemiología y genética
1889: von Recklinghausen “HAEMOCHROMATOSIS”
Cirrosis + Fe
DEFINICIÓN: Enfermedad genética autosómica recesiva
caracterizada por el acúmulo patológico de hierro.
Raza Blanca.
Gen HFE:
Mutación C282Y/C282Y: 57 - 93% de los pacientes.
Baja penetrancia (1-25%)
Mutación C282Y/H63D: 3 - 10% de los pacientes.
Penetrancia (< 1.5%).
Mapa de frecuencia del alelo C282Y según región de EASL Clinical Practice
Guidelines for HFE Hemochromatosis.J Hepatol 2010.
Pasos en el desarrollo de hemocromatosis
1.
2.
3.
4.
Ausencia de regulación de la absorción de hierro a nivel intestinal.
Aumento del hierro unido a transferrina.
Acumulación de hierro en tejidos (hemosiderina, ferritina)
Daño inducido por el depósito de hierro.
Fe
hepatocitos
Peroxidación
lipídica
Apoptosis
Necrosis
Alteración
ADN
Activación
CHE
Fibrosis
cirrosis
HCC
Métodos diagnósticos de sobrecarga férrica
• Sideremia
• Indice de saturación de transferrina (IST)
IST = sidemia (mmol/dl) / transferrina (mg/dl)
• Ferritina (intraeritrocitaria)
• Indice de hierro hepático
IHH = Fe (mmol/g) / años > 2
• Tincion de Perl’s
Siderosis III-IV
• Flebotomía cuantitativa > 5 gramos de Fe
Fe extraido = (250 mg fe/Flebotomía – 2mg * día)
Fe (ng/ml)
IST
IHH
SIDEROSIS
Cuantitativa
HH
>300
> 60%
>2
III-IV
> 5 gramos
SF2ª
> 300
> 60%
< 1.8
I-II
< 3 gramos
Sobrecarga férrica secundaria
•
•
•
•
• Sideroblástica
• Talasemia
• Hemolítica
autoinmune
Hepatitis C
Alcohol
PCT
EHDGNA
• SF africana
• SF Neonatal
• Aceruloplasminemia
• Atransferrinemia
HEPATOPATÍAS
ANEMIA
SOBRECARGA
FÉRRICA
TRANSFUSIONES
• Transfusiones
frecuentes
Estructura de la molécula HFE
Feder et al
1996
describen que la mutación
Cis282Tyr en HFE esta
presente en la mayoría de
pacientes con HH
• C282Y
(cisteina por tirosina en
la posición 282 –
Exón 4-)
• H63D
(aspartato por histidina
en la posición 63 –
Exón 2-)
87.6%
Prevalencia de mutación C282Y
HEMOCROMATOSIS
64%
FRANCIA
Y282Y
D63D
ITALIA
NORMAL
11%
11%
78%
USA
REINO
UNIDO
96.3%
90%
AUSTRALIA
100%
Penetrancia de la mutación C282Y
M<40
M>40
CLINICA
SF
H<40
H>40
0
20
40
60
80
100
Olynyk JK. NEJM 1999;341:718-724.
Metabolismo del hierro
Hematíes
1.800 mg
35-45 mg/Kg
1-2
mg/d
Hígado
1.000 mg
Macrófagos SMF
600 mg
NEJM 1999;341:1986-1995
Blood 2005; 106:3710.
GENES
IMPLICADOS
Ferritina H
A49U
Nramp2
C1303A
TfR2
Nramp1
Y250X
SLC11A3
A77D
TfR2
Receptor-2 de la transferrina
• 4 familias con
HEMOCROMATOSIS
Se han descrito 3
mutaciones en el
gen TfR2:
• Y250X
• M172K
• E60X
Roetto A. Blood 2001;97:2555-2560.
HEMOCROMATOSIS AD
Gen de ferroprotina 1
• Cromosoma 2 (2q32)
MACRÓFAGO
• SCL11A3
• A77D
HEMATIE
HEMO-OXIGENASA
• A49U
• Subunidad ferritina H Fe
defectuosa.
• Alteración
FERROXIDASA
Tf
b2-HFE-TfR
Fe
Fe
FERROPROTINA
mutaciones genéticas en la sobrecarga férrica
Probabilidad
lesión
órgano
HH
Gen
Proteína
Chr
Herencia
Fenotipo
Inicio
Clínica
Tipo 1
HFE
HFE
6
AR
Hepatopatía
4ª- 5ª
décadas
Variable
Tipo 2a
HJV
Hemojuvelina
1
AR
Miocardiopatía +
Endocrinopatía
2ª-3ª
décadas
Alta
AR
Miocardiopatía +
Endocrinopatía
Tipo 2b
Tipo 3
Tipo 4
HAMP
Hepcidina
TfR2
Receptor
Transferrina
SLC40A1
Ferroprotina
19
7
2
AR
Hepatopatía
AD
Atípico: bazo,
hígado
2ª-3ª
décadas
Alta
4ª- 5ª
décadas
Alta
4ª- 5ª
décadas
Alta
Clínica
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Inespecífica: apatía, astenia, pérdida de peso, etc.
Hepática: alteración PFH, dolor HCD,
hepatomegalia.
Corazón: Miocardiopatía.
Articulaciones: Artritis 2ª metacarpofalángica.
Páncreas: Diabetes.
Piel y anejos: hiperpigmentación y pérdida de vello.
Hípofisis: hipogonadismo hipogonadotrófico
(impotencia, disminución de la líbido, ginecomastia,
amenorrea).
Tiroides: hipotiroidismo
Infecciones: mayor predisposición a infecciones
por el aumento de la biodisponibilidad del hierro por
parte de las bacterias: Yersinia enterocolítica
Deposito Fe Hepatocitario
Hemocromatosis
Manifestaciones clínicas
IMPOTENCIA
IC
DM
HCC
CIRROSIS
ARTRALGIA
ASTENIA
0
10
20
30
40
% PACIENTES
50
60
70
Estadios clínicos de la HH
• Estadio 1: pacientes homocigotos pero sin sobrecarga
férrica.
• Estadio 2: pacientes homocigotos con sobrecarga férrica
leve.
• Estadio 3: pacientes homocigotos, con sobrecarga férrica
y daño tisular severo.
Diagnóstico
Sobrecarga férrica en el organismo
Mutación genética compatible
Manifestaciones clínicas
Diagnosticar
Estadio de Fibrosis
N=103 pacientes.
53 Casos y 46 controles
FS®: 5.20 kPa en HH
4.9 kPa en controles
IST
Fe
IHH
Magnetic resonance (MR) imaging is the most
sensitive and specific imaging modality in the
diagnosis of hemochromatosis. The susceptibility
effect caused by the accumulation of iron leads to
signal loss in the affected tissues, particularly with
the T2*-weighted sequences, which makes the
diagnosis of iron overload possible.
Elastografía Transitoria
(LSM)
(> 7.1 kPa)
HFE
FS® > 7.1 kPa: 22.8% HH
0% en controles. P<0.0001
Fibrosis
Biopsia hepática
Gastroenterol Clin Biol. 2008 Feb;32(2):180-7.
Gastroenterology. 1998;115:929-936.
Hepatology. 2002 Sep;36(3):673-8.
Gastroenterology 2008 Jul;135(1):32-40.
Magn Reson Med. 2005 Jul;54(1):122-8.
Radiographics. 2009 Oct;29(6):1575-89.
Lancet. 2004 Jan 31;363(9406):357-62.
Manejo de la hemocromatosis
IST > 45%
GENOTIPO
Y282Y
C282Y-H63D
C282Y
C282C
Ferritina > 1000
AST/ALT elevadas
AST/ALT normal
Ferritina < 1000
Fibroscan (R)
BIOPSIA HEPATICA
HEMOCROMATOSIS
FLEBOTOMIAS
Tavill AS. Hepatology 2001;33:1321-1328.
Manejo de la hemocromatosis
sin mutación HFE
IST>45%
C282Y
C282C
Fenormal
ALTnormal
Revision
anual
Fealta
ALTelevada
IHH>1.9
1.9<IHH>1.5
IHH<1.5
HEMOCROMATOSIS
FLEBOTOMIAS
CUANTITATIVAS
HEPATOPATIA
SF2»
>5gramos
<5gramos
Estudio familiar
C282Y
PADRES
HERMANOS
HIJOS
Y282Y
C282Y - H63D
C282Y
C282C
Ferritina
IST
ALT
ALTA
NORMAL
ETAPA
GENÉTICA
ALTERADAS
Fe < 1000
Fe > 1000
FLEBOTOMIAS
BIOPSIA HEPATICA
Fibroscan (R)
TRATAMIENTO
1. Flebotomías 500 ml/semana
• Ferritina <20 – 50 ng/ml
• IST < 30%
Evitar alimentos ricos en Fe (Hígado, carnes rojas).
Aconsejar Té.
Control de la sobrecarga férrica.
• Mejoran la supervivencia.
• Mejora la astenia, hiperpigmentación, el dolor abdominal
y la hipertransaminasemia.
• Mejora la impotencia en el 19% de casos.
• No previene el HCC en cirróticos.
• No revierte la cirrosis, la DM ni la artritis destructiva.
2.- Quelantes
• Deferasirox:
• Agente quelante mas reciente.
• Dosis: inicial de 20mg/kg/día en dosis única. Dosis máxima de 40mg/kg/día.
• Eficacia similar a DFO en la disminución de los niveles de ferritina y los depósitos de
hierro hepático.
• Deferiprona:
• Administración por vía oral.
• 75-100mg/kg/día en tres tomas.
• Efectos adversos: agranulocitosis y neutropenia.
• Controles: analítica semanal durante su uso.
• Deferoxamina (DFO):
• Administración subcutánea o intravenosa.
• Dosis: 20-40mg/kg/día.
• Tiempo de administración: entres 8-12h.
• Efectiva en la disminución de los niveles de ferritina y los depósitos de hierro hepático.
El uso combinado de deferiprona y deferoxamina ha demostrado ser mas
efectiva en la reducción de los depósitos miocárdicos y la mejora en la fracción
de eyección.
3.- Eritroacitaféresis
• Ventajas:
• Técnica capaz de retirar grandes cantidades de hierro en una sola
sesión en pacientes con HH sin anemia.
• Incovenientes:
• Mayor coste.
• Aparatos específicos no disponibles en todos los centros.
• Experiencia clínica limitada.