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Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in
neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer
(GeparSepto—GBG 69): a randomised, phase 3
trial
Prof Michael Untch, MD, Prof Christian Jackisch, MD, Prof Andreas Schneeweiss, MD,
Bettina Conrad, MD, Bahriye Aktas, MD, Prof Carsten Denkert, MD, Holger Eidtmann,
MD, Hermann Wiebringhaus, MD, Sherko Kümmel, MD, Prof Jörn Hilfrich, MD, Prof
Mathias Warm, MD, Stefan Paepke, MD, Marianne Just, MD, Claus Hanusch, MD, John
Hackmann, MD, Prof Jens-Uwe Blohmer, MD, Prof Michael Clemens, MD, Silvia DarbEsfahani, MD, Wolfgang Daniel Schmitt, MD, Prof Serban Dan Costa, MD, Prof Bernd
Gerber, MD, Knut Engels, MD, Valentina Nekljudova, PhD, Prof Sibylle Loibl, MD, Prof
Gunter von Minckwitz, MD
The Lancet Oncology
Volume 17, Issue 3, Pages 345-356 (March 2016)
DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00542-2
Introducción

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Los taxanos son un componente estándar de la
quimioterapia adyuvante en los pacientes con
cáncer de mama, con ganglios linfáticos positivos
, o de alto riesgo, con ganglios linfáticos
negativos.
Estudios individuales han demostrado un mayor
porcentaje de respuesta completa patológica
primero con paclitaxel, seguido por antraciclinas
en comparación con la secuencia convencional de
antraciclinas seguido de paclitaxel.



Nab-paclitaxel es una formulación libre de
solventes de paclitaxel unido a la albumina.
Nab-paclitaxel, a una dosis de 260 mg/m2 ha
demostrado ser más eficaz, logrando mayor tasa
de respuesta y tiempo libre de progresión que
paclitaxel a 175 mg/m2.
Los resultados de un estudio aleatorizado,
sugieren que nab-paclitaxel a 150mg/m2
semanal, es más eficaz en supervivencia libre de
progresión, que nab-paclitaxel a 100mg/m2 o que
docetaxel 100mg/m2.

El motivo del estudio fase 3, multicéntrico,
prospectivo, aleatorizado, abierto, GeparSepto, es
comparar la proporción de pacientes que lograron
una respuesta patológica completa , con nabpaclitaxel con los tratados con paclitaxel, cada
uno administrado semanalmente seguido de
epirubicina
más
ciclofosfamida
como
la
quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de
mama.
Métodos
Criterios de Inclusión
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Mujeres con cáncer de mama
unilateral o bilateral.
Evaluación histológica para receptores hormonales, HER 2,
Ki 67, SPARC y presencia de linfocitos infiltrantes de
tumor.
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18 años o más.
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Karnofsky de al menos el 80 %.
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Tumor mayor de 2 cm
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no tratado previamente
Tumor entre 1 y 2 cm, con afectación ganglionar clínica o
patológica, o receptor hormonal negativo, o HER 2 positivo,
o Ki 67 mayor del 20 %.
Aleatorización
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La asignación al azar se realizo centralmente en la
sede alemana en una proporción de 1 : 1.
Los factores de estratificación fueron:
1)
Subtipo de cáncer de mama (HER2-positivo/RH
negativo vs HER2-positivo/RH positivo vs HER2negativo/RH negativo vs HER-2 negativo/RH
positivo).
2)
Ki67 al inicio del estudio (<20% vs >20%).
3)
SPARC positivo vs negativo.
Procedimientos
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Nab-paclitaxel se administro por vía ev , los días 1, 8
y 15 durante cuatro ciclos de 3 semanas , inicialmente
150 mg/m2. La dosis se redujo a 125 mg/m2 sobre la
base de una recomendación del comité de
seguimiento.
Paclitaxel se administro por vía ev los días 1, 8 y 15,
durante cuatro ciclos de 3 semanas a 80 mg/m2.
Después del tratamiento de taxano , todos los
pacientes recibieron epirrubicina 90 mg/m2
+
ciclofosfamida 600 mg/m2.
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Los pacientes con tumores HER2 positivo,
recibieron trastuzumab + pertuzumab, cada 3
semanas, simultáneamente con todos los ciclos
de quimioterapia.
La evaluación del tumor primario se realizo cada
2 ciclos y antes de la cx por ecografía,
mamografía , IRM o ambas.
Laboratorios de hematología, se llevaron a cabo
todas las semanas, y laboratorios con función
hepática y renal, se realizaron cada 3 semanas.
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Todos los informes histopatológicos locales fueron
evaluados de forma centralizada por un patólogo
independiente, que fue cegado a la asignación del
tratamiento y no participa de otro modo en el
ensayo.
Reducciones de la dosis o interrumpir el
tratamiento eran obligatorias en caso de efectos
tóxicos hematológicos o no hematológicos graves.
Las dosis que se habían reducido por toxicidad,
no se les permitía re-escalar.
 Objetivo Principal:
Respuesta completa patológica, definida como
ningún tumor invasivo ni residuo tumoral no
invasivo en mama y ganglios axilares (ypT0 ypN0).
 Objetivos Secundarios:
a) Otras definiciones de respuesta patológica completa
(tumor residual no invasivo en mama y ganglios axilares
{ypT0/is ypN0}, tumor residual no invasivo en mama
{tpT0/is ypN0/+} y tumor residual no invasivo en ganglios
axilares {ypN0}) por clínica e imágenes.
b) La proporción de pacientes que requieren cirugía
conservadora de la mama y cirugia axilar?? ( biopsia ?.
c)
Eficacia en subgrupos predefinidos de acuerdo con
subtipos evaluados centralmente sobre RH , HER2, Ki67
(≤20% o >20%), y la expresión de SPARC
(positivo vs negativo).
d) Tolerabilidad; la adherencia al tratamiento; y el tiempo
de resolución de la neuropatía grado 3-4 a grado 1 o
menor.
 Respuesta clínica completa se definió como la
ausencia de evidencia de enfermedad en la
mama en la exploración física y la ecografía,
mamografía, y, si se hace, en la RM.
 Una respuesta parcial se definió como una
reducción en el producto de los dos diámetros
perpendiculares más grandes del tumor primario
en un 50% o más.
 Enfermedad progresiva se definió como un
aumento en el tamaño del tumor en un 25% o
más, o la presencia de una nueva lesión.
Análisis Estadístico
GeparSepto, es un estudio de superioridad , que
evalúa respuesta completa patológica.
Con 596 pacientes incluidos en cada grupo, tuvo
una potencia del 80% , para un nivel de
significación de 0.05 para mostrar la
superioridad de nab-paclitaxel.
Resultados:
Entre el 30/07/2012 y 23/12/2013
17/
17/
17/
 Se produjeron tres muertes en el grupo de nab-paclitaxel
durante epirubicina y ciclofosfamida (sepsis, diarrea, y uno
debido a un accidente [no relacionado con el estudio]), en
comparación con una muerte en el paclitaxel durante el
tratamiento con paclitaxel, trastuzumab, y pertuzumab
(insuficiencia cardiaca).
 Los eventos adversos fueron más frecuentes con nabpaclitaxel
Discusión
 El ensayo de fase 3 GeparSepto mostró un aumento
significativo en la proporción de pacientes que lograron
una respuesta patológica completa (ypT0 ypN0) del 29% al
38% (p = 0 · 00065) con nab-paclitaxel semanal frente a
paclitaxel semanal seguido de epirubicina y ciclofosfamida
en pacientes con cáncer de mama de alto riesgo.
 Hubo una interacción significativa entre RH y
quimioterapia, dando un mejor resultado en pacientes con
cáncer de mama triple negativo.
 Los pacientes con tumores sensibles a la quimioterapia (es
decir, los tumores con elevada expresión de Ki67 que eran
receptores hormonales negativos) parecían beneficiarse del
intercambio de paclitaxel por nab-paclitaxel.
 El beneficio en el grupo de SPARC- sobreexpresado no fue
significativamente diferente del SPARC-negativo ( p = 0 ·
664). Esto está de acuerdo con estudios previos en cáncer
de mama y de páncreas. La tasa de SPARC-positivo fue
menor que en una investigación previa.
 Casi 5% de los pacientes en el grupo de paclitaxel progresó
durante las primeras 12 semanas, que es más alto de lo
que se informó anteriormente, mientras que las
progresiones primarias con NAB-paclitaxel se produjeron
como se espera en menos del 2% de los pacientes.
 Hubo un número significativamente mayor, sobre todo, en
los eventos adversos no hematológicos con nab-paclitaxel.
Neuropatía sensorial periférica grado III - IV, en
particular, fue significativamente mayor con nab-paclitaxel
que con paclitaxel. Sin embargo, con la reducción de la
dosis a 125 mg / m 2 , la frecuencia se redujo de un 15% a
8%, pero se mantuvo mayor que la observada con
paclitaxel.
 La proporción de pacientes que completaron el tratamiento
con nab-paclitaxel fue 483 (80%) en comparación con 520
(87%) de pacientes tratados con paclitaxel.
 Los resultados basados en un meta-análisis del 2014
demostraron que, en los ensayos neoadyuvante que
investigan tratamientos de dosis densa en comparación
con los regímenes de quimioterapia estándar, el aumento
de la respuesta patológica completa se traduce en
resultados mejorados a largo plazo.
 Un régimen semanal como el que se utiliza en GeparSepto
puede ser clasificado como de dosis densa y podría mejorar
la supervivencia libre de enfermedad. Los resultados a
largo plazo son esperados, pero no estarán disponibles
antes del 2018.
 En conclusión, GeparSepto es el primer ensayo en el
cáncer de mama primario que comparó directamente los
dos taxanos administrados semanalmente y es uno de los
mayores estudios para reemplazar un agente establecido.