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Nab-Paclitaxel: Un nuevo referente en Cáncer de Mama
César A. Rodríguez Sánchez
Hospital Universitario de Salamanca-IBSAL
Caso Clínico
• Mujer de 59 años.
• NAMC. Sin AP ni oncológicos de interés. Sin hábitos tóxicos.
• G1 A1 P0 . Ooforectomía
JULIO 1996
40 años
Barcelona
CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE (Mama derecha)
Tumorectomía + Linfadenectomía Axilar
Inmunohistoquímica
ADYUVANCIA: QT (CMF) / RDT / Castración quirúrgica
Resumen del Caso Clínico
MAYO 2003
47 años
RECIDIVA LOCAL (Mama derecha)
Escisión simple
CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE
Grado 2, RE+++, RP -, HER2 1+ focal
NO TRATAMIENTO POSTERIOR
Zamora
Resumen del Caso Clínico
ENERO 2004
48 años
Zamora
RECIDIVA LOCAL (Mama derecha)
Mastectomía derecha + Reconstrucción
CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE
T: 1,2 cm, Grado 2, RE+++, RP -, HER2 1+ focal
TAMOXIFENO
Anatomía Patológica y Diagnóstico
ABRIL 2005
49 años
RECIDIVA DÉRMICA PARAESTERNAL DERECHA
CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE
T: 2 cm, Grado 2, RE -, RP -, HER2 -
QUIMIOTERAPIA
Adriamicina60/Ciclofosfamida600 x 4 ciclos
Taxotere75 x 4 ciclos
Anatomía Patológica y Diagnóstico
MAYO 2006
50 años
RECIDIVA DÉRMICA PREESTERNAL
Exéresis
CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE
RE ++, RP +++, HER2 -, Ki67: 60%
LETROZOL
JUNIO 2011
Tratamiento y Evolución
FEBRERO 2013
Dolor óseo
CA 15.3: 73 U/mL
Gammagrafía ósea: Metástasis óseas en escápula, columna vertebral y
parrilla costal.
TAC TAP: Descartó enfermedad visceral
FULVESTRANT 500mg
+
DENOSUMAB 120mg
c/ 28 d
Tratamiento y Evolución
JUNIO 2013
4 meses
después…
CA 15.3: 650 U/mL
Gammagrafía ósea: Sin cambios
TAC TAP: Metástasis hepáticas múltiples (segmentos II, IV, VI y VIII) de
hasta 35 mm.
Tratamiento y Evolución
¿Qué tratamiento consideraría para esta paciente?
• a) Quimioterapia con Taxanos
• b) Quimioterapia con Taxano + Bevacizumab
• c) Quimioterapia con Antraciclinas
• d) Quimioterapia con Taxanos + Antraciclinas
• c) Exemestano + Everolimus
Tratamiento y Evolución
PACLITAXEL 90mg/m2
d1, 8 y 15
+
BEVACIZUMAB 10mg/kg d1 y 15
c/ 28 d
REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD A PACLITAXEL
¿Qué alternativa de tratamiento consideraría?
• a) Docetaxel
• b) Docetaxel + Bevacizumab
• c) Nab-Paclitaxel
• d) Nab- Paclitaxel + Bevacizumab
• e) Otros
Tratamiento y Evolución
PACLITAXEL 90mg/m2
d1, 8 y 15
+
BEVACIZUMAB 10mg/kg d1 y 15
c/ 28 d
REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD A PACLITAXEL
ABRAXANE 125mg/m2
d1, 8 y 15
+
BEVACIZUMAB 10mg/kg d1 y 15
c/ 28 d
Tratamiento y Evolución
OCTUBRE 2013
4 meses
después…
Gammagrafía ósea: Práctica desaparición de las metástasis óseas
TAC TAP: Disminución en el tamaño de las metástasis hepáticas
(diámetro máximo de 28 mm)
Tratamiento y Evolución
Tratamiento y Evolución
Tratamiento y Evolución
MARZO 2014
Tratamiento y Evolución
TRAS 12 CICLOS….
Astenia y PNP Grado II
BEVACIZUMAB mantenimiento
Tecnología nab®
Fármaco hidrofóbico,
p.e: Paclitaxel
Albúmina humana
Tecnología
patentada
Nanoparticulas
estables
50-150 nm
• Permite que fármacos insolubles puedan ser administrados
e.v en forma de nanopartículas de albúmina
• Elimina la necesidad de usar solventes tóxicos para
moléculas hidrofóbicas
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es Correcta?
• a) Nab-Paclitaxel no precisa premedicación
• b) Nab-Paclitaxel presenta farmacocinética lineal
• c) Existe evidencia que soporta la combinación de NabPaclitaxel en asociación con Bevacizumab
• d) Nab-Paclitaxel se administra en perfusión iv de 30 min
• e) Todas son ciertas
nab-Paclitaxel: Mecanismo de Acción
1. Active receptor-mediated transport (transcytosis) by gp60 and caveolae
2. Active binding of albumin-drug complex by SPARC in tumor
Dissociation into individual albumin-bound
paclitaxel complexes at concentration
below threshold
Albumin
Injection into
circulation
Mean size
130 nm
Albumin
Paclitaxel
Paclitaxel
SPARC
Albuminpaclitaxel
complex
gp60 receptors
Tumor blood vessel
endothelial cells
Tumor interstitium
Caveolae
and vesicles
Albumin transcytosis
by gp60 and caveolae
Albumin-paclitaxel
accumulation with
SPARC binding
SPARC
Paclitaxel-induced
tumor cell apoptosis
Tumor cells
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
César A. Rodríguez 2015
Farmacocinética del nab-Paclitaxel lineal
1 Nyman DW, Campbell K, Hersh E, et al. J Clin Oncol. 23: 7785- 7793. Nov 2005;
2 Kearns, C. M., Pharmacotherapy, 1997; 3 Taxol Package insert;
4 Mross et al, Cancer Chemother Pharm 2000.
ABRAXANE® Desarrollo Regulatorio
• Sin corticoides
• DLTs a 375 mg/m2: queratitis,
neuropatia sensorial, estomatitis
• MTD: 300 mg/m2
• PK Lineal
19)1
Fase I (N =
Definición de dosis
Fase II (N = 41)2
175 mg/m2
• Tasa de respuestas 40%
• Respuestas en 1ª línea 45%
• Dosis bien tolerada sin
corticoides
• 0% Neuropatías Grado 3/4
Fase II (N = 59)3
300 mg/m2
• Tasa de respestas 48%
• Respuestas en 1ª línea 64%
• Dosis bien tolerada sin
corticoides
• 11% Neuropatía Grado 3/4
Fase III Pivotal( N = 460)4
260 mg/m2 nab-Paclitaxel
vs.
175 mg/m2 Paclitaxel
1Ibrahim
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
NK, et al. CCR 2002; 2American BioScience, Inc. Data on File.;
3Ibrahim NK, et al. JCO 2005; 4Gradishar WJ, et al. JCO 2005
César A. Rodríguez 2015
ABRAXANE® Fase III vs Paclitaxel (Taxol®)
Design and Endpoints
nab-paclitaxel 260 mg/m2
IV over 30 min q3w
No standard premedication
Randomization (1:1)
N=460
Primary Endpoints
• Objective response rates (RR)
• Safety and tolerability
Paclitaxel 175 mg/m2
IV over 3 hrs q3w
Standard premedication with
dexamethasone and anti-histamines
Secondary Endpoints:
• Time to tumor progression (TTP)
• Overall survival (OS)
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
César A. Rodríguez 2015
ABRAXANE® Fase III vs Paclitaxel (Taxol®)
nab-Paclitaxel
n=229
Paclitaxel
n=225
Taxanos en adyuvancia y/o enfermedad
metastásica
0%
0%
Antraciclinas en adyuvancia y/o
enfermedad metastásica
77%
78%
Antraciclinas sólo en enfermedad
metastásica
50%
58%
42%
41%
10%
7%
40%
43%
16%
2%
Quimioterapia previa para enfermedad
metastásica
Ninguna
1 esquema previo
2 esquemas previos
≥3 esquemas previos
Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23:7794–7803
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
César A. Rodríguez 2015
ABRAXANE® Fase III vs Paclitaxel (Taxol®)
ORR
60
P = 0.001
P = 0.029
P = 0.006
P = 0.002
P = 0.002
34.1%
33.5%
ORR (± 95% CI)
50
42.3%
40
33.2%
30
27.0%
26.5%
18.7%
20
18.7%
18.3%
13.2%
10
0
All Patients
First-Line
Therapy
≥ Second-Line
Therapy
Anthracycline
Exposed
Visceral
Disease
97
89
132
136
176
175
176
182
nab-Paclitaxel 229
Paclitaxel
225
Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23:7794–7803
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
César A. Rodríguez 2015
ABRAXANE® Fase III vs Paclitaxel (Taxol®)
PFS
Proportion not progressed
1.00
nab-Paclitaxel (n = 229)
Paclitaxel (n = 224)
0.75
0.50
Median = 23.0 wks
P = 0.006
HR = 0.75
0.25
Median = 16.9 wks
0.00
0
8
16
24
32
40
48
56
64 72
Wk
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
80
88 96 104 112 120
Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23:7794–7803
César A. Rodríguez 2015
ABRAXANE® Fase III vs Paclitaxel (Taxol®)
OS >2ª línea
1.00
nab-Paclitaxel (n = 131)
Probability of survival
Paclitaxel (n = 136)
0.75
Median = 56.4 wks
0.50
P = 0.024
HR = 0.73
Median = 46.7 wks
0.25
Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23:7794–7803
0.00
0
8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
Wk
César A. Rodríguez 2015
ABRAXANE® Fase III vs Paclitaxel (Taxol®)
Toxicidad
nab-Paclitaxel
n=229
Paclitaxel con solvente
n=225
Grado
Grado
AE (%)
P*
2
3
4
2
3
4
Hipersensibilidad†
<1
0
0
0
1
0
0.150
Rubor
<1
0
0
5
0
0
<0.001
Neuropatía sensitiva
20
10
0
10
2
0
<0.001
Fatiga
13
8
<1
16
3
<1
0.062
Mialgias
12
7
0
15
2
0
0.567
Vómitos
4
3
<1
4
1
0
0.022
Edema
2
0
0
<1
<1
0
0.851
* Cochran-Mantel-Haenszel test basado en todos los grados
Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23:7794–7803
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
César A. Rodríguez 2015
ABRAXANE® Fase III vs Paclitaxel (Taxol®)
Proporción no resuelta
1.00 + +
nab-Paclitaxel (n=24)
24 pacientes (10%) con nab-paclitaxel
desarrollaron neuropatía grado 3
+
0.75
+
0.50
Mediana del tiempo hasta la
mejoría a un grado inferior de
nab-Paclitaxel :
22 días (95% CI: 17–22 días);
79 días para paclitaxel
0.25
0.00
0
10
20
30 40
50
60
70
14 de 24 mejoraron rápidamente con
una mediana de 22 días vs 79 días
con paclitaxel estándar
71% (10/14) de las que mejoraron
reiniciaron el tratamiento con
reducción de dosis de nabpaclitaxel
Solo un 3% (6/233) tuvo que
interrumpir el tratamiento con nabpaclitaxel debido a la neuropatía
sensorial
No se observó neurotoxicidad motora
en ningún sujeto
80 90 100 110 120 130
Días de grado 3 a un grado inferior
+Censurado
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23:7794–7803
César A. Rodríguez 2015
ABRAXANE® en CMM Politratado
Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
César A. Rodríguez 2015
ABRAXANE® en CMM Politratado
2 cohortes de pacientes *
nab-paclitaxel 100 mg/m2
1,8,15. en ciclos de 28 d.
nab-paclitaxel 125 mg/m2
1,8,15. en ciclos de 28 d.
n=106
n=75
nab-Paclitaxel
100 mg/m2
nab-Paclitaxel
125 mg/m2
Media de ciclos administrados
5.3
4.7
% de pts que recibieron la dosis
programada
87%
68%
% de pacientes que abandonaron por
AAs
6%
9%
* No hubo randomización, el estudio se inició a la dosis de 100 mg/m2 cada 3 semanas en ciclos de 4 semanas, y
debido a la baja toxicidad observada se enmendó el protocolo para incluir una cohorte adicional a tratar con la
dosis de 125 mg/m2 (cada cohorte fue analizada por separado)
Blum et al. Clin Breast Cancer 2007;7:850–856
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
César A. Rodríguez 2015
ABRAXANE® en CMM Politratado
nab-Paclitaxel
100 mg/m2
nab-Paclitaxel
125 mg/m2
Taxano semanal
58%
55%
Taxano/3 semanas
69%
57%
Varios esquemas
29%
25%
Progresión durante el
tratamiento con taxanos
88%
89%
3 (0–7)
3 (1–14)
Tratamientos con
taxanos previos
Mediana de líneas de
quimioterapia previas
Blum et al. Clin Breast Cancer 2007;7:850–856
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
César A. Rodríguez 2015
ABRAXANE® en CMM Politratado
Survival curves for the nab-paclitaxel*
100 and 125 mg/m2 cohorts combined (n = 181)
Probability of survival (%)
100
Confirmed responders
SD ≥ 16 wks
75
Non-responders
50
25
P = 0.7106
Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856
0
0
3
6
9
12
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
15
18
21
24
27
30
César A. Rodríguez 2012
ABRAXANE® Fase II randomizado vs Docetaxel
302 1st-line metastatic breast cancer (MBC)
patients were accrued and randomized to 4
arms (300 received study drug and were
evaluable)
Comparisons
nab-paclitaxel vs
docetaxel
(A, B, C vs D)
QW vs Q3W
nab-paclitaxel
(B, C vs A)
low vs high dose
QW nab-paclitaxel
(B vs C)
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
Arm A: nab-paclitaxel* 300 mg/m2 Q3W
n = 76
Arm B: nab-paclitaxel 100 mg/m2 QW 3/4
n = 76
Arm C: nab-paclitaxel 150 mg/m2 QW 3/4
n = 74
Arm D: docetaxel 100 mg/m2 Q3W
n = 74
César A. Rodríguez 2015
ABRAXANE® Fase II randomizado vs Docetaxel
Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611–3619
P=0.002
ORR
P<0.001
% of patients
P=0.024
nab-paclitaxel
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
docetaxel
César A. Rodríguez 2015
ABRAXANE® Fase II randomizado vs Docetaxel
Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611–3619
Proportion not progressed
1.00
nab-paclitaxel 300 mg/m2 q3w (A)
nab-paclitaxel 100 mg/m2 qw (B)
nab-paclitaxel 150 mg/m2 qw (C)
Docetaxel 100 mg/m2 q3w (D)
PFS (inv rev)
Median
PFS (mo)
P value vs
docetaxel
10.9
NS
0.75
nab-paclitaxel (A)
300 mg/m2 q3w
7.5
NS
0.50
nab-paclitaxel (B)
100 mg/m2
3q4w
nab-paclitaxel (C)
150 mg/m2
3q4w (n=74)
14.6
P=0.012
HR=0.568
Docetaxel (D)
100 mg/m2 q3w
7.8
NA
0.25
0.00
0
3
6
9
Regimen
12 15 18 21 24
Months
nab-paclitaxel comparisons
B vs C; P = 0.001; HR = 1.972
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
César A. Rodríguez 2015
ABRAXANE® Fase II randomizado vs Docetaxel
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
César A. Rodríguez 2015
ABRAXANE® Fase II randomizado vs Docetaxel
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
César A. Rodríguez 2015
nab-Paclitaxel Versus Docetaxel for the First-Line Treatment of MB: Overall
Survival and Safety
® Analysis of a Randomized Phase 2 Trial
ABRAXANE Fase II randomizado vs Docetaxel
Abstract P5-19-03
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
Gradishar WJ, et al
César A. Rodríguez 2012
A Randomized Phase 2 Trial of First-Line Metastatic Breast Cancer
Patients: Subset
® Analysis of nab-Paclitaxel Given Weekly at 150 mg/m2
ABRAXANE Fase II randomizado vs Docetaxel
Abstract P5-19-13
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
Gradishar WJ, et al
César A. Rodríguez 2012
Justificación del Tratamiento
Primera línea de CMM
Tasa de Respuestas
46%
Tiempo a la progresión 9 meses
Supervivencia Global 23 meses
Seidman AD, et al. Clinical Breast Cancer 2013
Justificación del Tratamiento
Randomized Phase III Trial of Weekly Paclitaxel compared to Weekly Nanoparticule
Albumin Bound Nab-Paclitaxel or Ixabepilone +/- Bevacizumab as First-Line Therapy for
Locally Recurrent or Metastatic Breast Cancer
 Ixabepilona
 Paclitaxel
 Nab-Paclitaxel
10,6 meses
9,2 meses
Seidman AD, et al. Clinical Breast Cancer 2013
Nab-Paclitaxel. Nuevos datos.
NEOADYUVANCIA
Nab-Paclitaxel. Nuevos datos.
NEOADYUVANCIA
Nab-Paclitaxel. Nuevos datos.
NEOADYUVANCIA
Nab-Paclitaxel. Nuevos datos.
NEOADYUVANCIA
Nab-Paclitaxel. Nuevos datos.
NEOADYUVANCIA
Nab-Paclitaxel. Nuevos datos.
NEOADYUVANCIA
Nab-Paclitaxel. Nuevos datos.
NEOADYUVANCIA
Nab-Paclitaxel. Nuevos datos.
NEOADYUVANCIA
Nab-Paclitaxel. Nuevos datos.
NEOADYUVANCIA
Nab-Paclitaxel. Nuevos datos.
No differences in G3
neuropathy and no G4
neuropathy
NEOADYUVANCIA
ETNA: Phase III study design
(Michelangelo /GEICAM)
•
•
•
•
HER2-negative non metastatic unilateral breast cancer at risk of disease recurrence
ECOG PS 0-1
No prior radiotherapy, chemotherapy, biotherapy and/or hormonal therapy for current BC
One of the following stages:
•T2, T3, T4 disease, triple negative (HER2, ER, PgR)
•T2, T3, T4 disease, ER or PgR positive and moderately /poorly differentiated (G II-III)
BIOPSY
BIOPSY
4x 28d cycles:
Nab-paclitaxel
125 mg/m2 QW 3/4
R
1:1
4x 28d cycles:
Conventional paclitaxel
90 mg/m2 QW 3/4
BIOPSY
BIOPSY
4x 21d cycles:
AC or EC or FEC
BIOPSY
N=632
Recruitment
finished
4x 21d cycles:
AC or EC or FEC
SURGERY
BIOPSY
FOLLOW-UP: 10 years after randomization of last patient
Primary EP : pCR (absence of invasive disease in breast and nodes (ypT0/ypTis, ypN0)
NCT01822314. Available at: www.clinicaltrials.gov
CONCLUSIONES
• nab-paclitaxel se muestra como un nuevo referente en
el tratamiento con quimioterapia en pacientes con
cáncer de mama
• Superior a paclitaxel en CMM (PFS, ORR y OS en 2ª línea y ss)
• Alternativa (fase II aleat.) frente a docetaxel c/3sem)
• No precisa premedicación, ausencia de reacciones de
hipersensibilidad, menor tiempo de infusión.
• Pauta semanal bien tolerada (125 mg/m2 x3 cada 28 días)
• Toxicidad manejable y reversible.
• Nuevos resultados en Neoadyuvancia que confirman a
nab-paclitaxel como fármaco con perfil de eficacia
superior a taxano convencional (pCR).
ABRAXANE en Cáncer de Mama.
César A. Rodríguez 2015
Muchas Gracias…