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OBESIDAD, EPIGENÉTICA Y
REGULACIÓN GÉNICA
Dr. FRANCISCO PEREZ BRAVO
Laboratorio de Genómica Nutricional
Departamento de Nutrición
Facultad de Medicina
Universidad de Chile
[email protected]
GENETICA DE LA OBESIDAD
GENETICA DE LA OBESIDAD
Obesity-susceptibility loci discovered through genome-wide association studies (GWAS)
for body mass index (blue), three waves of GWAS for waist circumference and waist-tohip ratio (pink) and two waves of GWAS for extreme and early onset of obesity (green).
OBESIDAD DESDE EL PUNTO DE VISTA ADAPTATIVO
La vida de nuestros abuelos y de nuestros padres, el
aire que respiraban, los alimentos que comieron, el
medio en que se desenvolvieron, nos pueden afectar
directamente, décadas más tarde, a pesar de nunca
haber experimentando esos estímulos.
Por ello, lo que nosotros hagamos en nuestra vida, a
su vez, podría afectar a nuestros hijos y nietos
futuros.
EPIGENÉTICA
Corresponde a todas las
modificaciones heredables y
potencialmente reversibles en el genoma,
lo que resalta un aspecto fundamental de
la regulación génica más allá de las
secuencias del ADN
JALEA REAL
- Aumenta el tamaño corporal
- Promueve el desarrollo ovárico
- Promover metilaciones en el ADN
EPIGENETICA
Cambios (heredables) en la función
génica que se producen por causas
externas, sin un cambio en la
secuencia del ADN (partitura)
LETRA DE LA CANCION = GENOMA
Versiones Sucesivas
INTERPRETE = EPIGENOMA
Mejor Interpretación
HERENCIA
TRANSGENERACIONAL
Claramente, con esta misma partitura
pueden existir versiones muy diferentes
Nuestro genoma es lo invariable, como
la partitura que posee la potencialidad
de expresarse de un modo u otro
La forma concreta de interpretar esa
partitura (en versión biológica, el
control y regulación de nuestros genes)
es lo que hace aparecer un individuo
concreto, con su singularidad biológica
DONADORES DE GRUPOS METILO
Metionina
Colina
SAM
BHMT
SAH
Betaina + Zn
Folato
B12
B6
Histonas
Citosinas
ACETILACIÓN DE HISTONAS
FACTORES DIETÉTICOS
Isotiocianatos
Sulfuro de dialilo
Genisteína
Alcoholes
Butirato
NAD+ (para sirtuinas)
Cafeína
Resveratrol
Restricción calórica
Dieta rica en sodio
Vitamina E, ácido lipoico?
ACTIVACION
Inhibidores de
HDACs y SIRT
aK
aK
aK
METABOLISMO
Inflamación
Infecciones (virus…)
Hipoxia
Estrés oxidativo
Luz UV
Tabaco
Actividad física
Glucosa
INHIBICION
FÁRMACOS
FACTORES DIETÉTICOS
Biotina
Nicotinamida (niacina)
Ácido anacárdico
Garcinol
Curcumina
Teofilina
Cobre
Cromo
Níquel
FÁRMACOS
Inhibidores de HATs
Análogos de Acetil-CoA
aK
METABOLISMO
Estrógenos
Hiperglicemia
EPIGENETICA POBLACIONAL Y
TRANSMISIÓN TRANSGENERACIONAL
1944-1945
El invierno del hambre
Estudio epidemiológico
Roseboom T et al. Early Hum Dev. 2006; 82: 485-91.
Intolerancia a la glucosa
Nietos
Enfermedad coronaria
Respuesta aumentada al estrés
Obesidad
ANTECEDENTES EPIDEMIOLOGICOS
DE REGULACION EPIGENETICA
Los niños con bajo o alto peso al nacer tienen más
susceptibilidad de desarrollar obesidad
Ambos pesos extremos tienen más probabilidad de
desarrollar resistencia a la insulina
Los niños con bajo peso al nacer tienen más
probabilidad de desarrollar hipertensión arterial
Hijos de madres con diabetes gestacional tienen mayor
riesgo de diabetes tipo 2 de adultos
TRANSMISIÓN IN UTERO
LA SUPLEMENTACIÓN DE LA DIETA MATERNA CON GENISTEINA INDUJO ALTERACIONES EN EL COLOR
DE PIEL DE LA DESCENDENCIA (GEN AGUTI) Y PREVINO LA OBESIDAD.
Dolinoy DC et al. Environ Health Perspect. 2006; 114: 567-72
TRANSMISIÓN IN UTERO
LA SUPLEMENTACIÓN DE LA DIETA MATERNA CON DONANTES DE METILO PREVIENE LA
TRANSMISIÓN TRANSGENERACIONAL DE LA OBESIDAD
(Waterland RA et al. Int J Obesity 2008; 32, 1373–1379).
Extra de ácido fólico, vitamina B12, betaina
y colina
Ratones Avy/a
El peso corporal se mantuvo constante en el grupo
suplementado, pero aumentó transgeneracionalmente
en el no suplementado (P=0.000006).
TRANSMISIÓN TRANSGENERACIONAL
LA INGESTA DE UNA DIETA RICA EN GRASA POR LOS PADRES PRODUCE
DISFUNCIÓN DE LAS CÉLULAS β EN LAS CRÍAS (Ng S-F et al. Nature 2010; 467: 963-6).
Padres (dieta control o HFD diet)
a, Curva de crecimiento
b, Glucosa sérica durante el test de tolerancia a la glucosa
HFD induce obesidad, intolerancia a la glucosa y
resitencia a la insulina en los PADRES
Descendencia-Hembras (dieta control)
a, Glucosa sérica durante el test de tolerancia a la glucosa
b, Insulina sérica durante el test de tolerancia a la glucosa
La descendencia femenina muestra
intolerancia a la glucosa
TRANSMISIÓN IN UTERO
LA MALNUTRICIÓN PERINATAL INDUCE CAMBIOS EN LA METILACIÓN DE CpGs DEL GEN DE LA
LEPTINA, QUE PERSISTE DE ADULTOS E INFLUYEN EN LA EXPRESIÓN DE LEPTINA Y SU ACCIÓN.
Jousse C et al. FASEB J. 2011; 25: 3271-8.
Las madres fueron alimentadas con una dieta baja en proteinas, tanto
durante la gestación, como durante la lactancia.
¿ Los genes de la regulación circadiana
sufren modificación de la expresión génica .
Posible interacción con el desarrollo de
obesidad.
La alteración del ritmo circadiano puede tener relevancia clínica
en algunas patologías, como cáncer, obesidad y síndrome
metabólico
El trabajo por turnos o viajes frecuentes al extranjero se ha asociado a
alteraciones en los ciclos diarios metabólicos, como con la mayor incidencia de
obesidad y de enfermedad cardiovascular (Gómez-Abellán P et al. Int J Obes 2008; 32:121-8).
metilación de genes clock entre obesos y no
obesos. (Milagro F, et al. Chronobiol Int. 2012 Nov;29(9):1180-94.
Clock CpG 6
Existen diferencias en los niveles de
*
Obese
Normal weight
Metabolic syndrome
CLOCK
Start
-700
-300
+100
+500
+800
+1100
¿ La pérdida de peso por efecto de una dieta hipocalórica produce
cambios en la metilación del ADN ?. Milagro et al. FASEB J 2011
Antes
.
8 semanas de dieta hipocalórica
Después
Microarray (Illumina Human
Methylation 27 BeadChip array)
Microarray
CAMBIOS POR LA DIETA
625 CpG hipermetilación
Before vs. After diet
(20 % variación p < 0.05)
945 CpG hipometilación
(% metilación)
0,9
***
***
0,8
***
***
Final
0,7
0,6
0,5
0,4
***
0,3
0,2
0,1
0
APOA5 PTEN
PTEN GNAS
GNASH19
APOA5
Inicial
H19
IL26
IL26
Microarray
BIOMARCADORES
602 CpG hipermetilación
Low vs. High responders before diet
(20 % variación p < 0.05)
432 CpG hipometilación
(% metilación)
1
0,9
0,8
0,7
***
***
***
Respuesta
No respuesta
***
0,6
***
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
IL10
IL10
ARAR GNASGNASSIRT1 SIRT1
CASP8
CASP8
“Niveles Altos de Actividad Física Atenúan la Asociación entre Variantes
Genéticas del Gen de la Obesidad (FTO) e Insulino Resistencia en Población
de Origen Étnico Mapuche”
• Análisis Genéticos del gen FTO: Plataforma TAQMAN
Variantes rs17817449 y rs3751812 (Perfect LD)
Allele 2 / FAM
Frecuencia de alelos (rs17817449)
x
Genotipo
Allele 1 / VIC
Hispanos
Mapuches
TT
43.8%
55.7%
TG
46.8%
34.9%
GG
9.4%
9.4%
Genotipos en Hardy-Weinberg Equilibrium
Insulina (pmol.l-1)
Efecto del Gen FTO en los niveles de Insulina según niveles de Actividad Física
European
Mapuches
40 P (etnia x FTO x Act.Fisica) = 0.031
30
β = 1.76 ± 0.69 p= 0.012
β = 0.46 ± 0.38 p= 0.223
β = 5.44 ± 1.5 p= 0.001
β = 2.06 ± 0.87 p= 0.021
20
10
0
TT
GT
GG
Inactivos (<30min)
TT
GT
GG
Activos (>30min)
Niveles de Actividad Fisica
Efecto del Gen FTO en los niveles de Insulino Resistencia según niveles de
HOMA IR
Actividad Física
European
Mapuches
14
P (etnia x FTO x Act.Fisica) = 0.006
12
β = 0.31 ± 0.19 p= 0.111
β = 0.08 ± 0.09 p= 0.364
10
β = 1.60 ± 0.35 p= 0.00003
β = 0.53 ± 0.22 p= 0.046
TT
TT
8
6
4
2
0
GT
GG
Inactivos (<30min)
GT
GG
Activos (>30min)
Niveles de Actividad Fisica
EFECTOS EPIGENÉTICOS DURANTE EL DESARROLLO
ESTABLECIMIENTO DE
IMPRINTING
GAMETOGÉNESIS
METILACIÓN
PARENTAL
METILACIÓN EN
LÍNEAS CELULARES
ESPECÍFICAS
EVIDENCIAS DE METILACIÓN
ESPECÍFICA EN ESTUDIOS
COMPARATIVOS
DE GEMELOS
CONCEPCIÓN NACIMIENTO CRECIMIENTO MADURACIÓN
DISRUPTORES ENDOCRINOS
NUTRICIÓN
NUTRICIÓN
INSUFICIENCIA UTERO-PLACENTAL
NUTRICIÓN
ESTRÉS MATERNO
NUTRICIÓN
FACTORES AMBIENTALES QUE AFECTAN EL EPIGENOMA