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Annales Nestlé
Reimpreso con permiso de: Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 3):19-25
DOI: 10.1159/000337310
Las interacciones entre genes
y dieta subyacen la individualidad
metabólica e influyen en el desarrollo
cerebral: implicaciones en la práctica
clínica derivada de estudios sobre
el metabolismo de colina
Steven H. Zeisel
Nutrition Research Institute, University of North Carolina at Chapel Hill, Kannapolis, N.C. , USA
Mensajes clave
• La variación metabólica es una fuente de discordancia (ruido) que debe considerarse en el diseño
de estudios de investigación en nutrición humana.
• Los polimorfismos genéticos modifican los requerimientos dietéticos al crear ineficiencias metabólicas.
• El perfilamiento nutrigenético puede ayudar a los
clínicos a identificar personas con ineficiencias
metabólicas.
• La dieta materna e infantil puede alterar las
marcas epigenéticas que controlan la expresión
génica a lo largo de la vida.
tes. Estos PNU pueden detectarse mediante perfilamiento
genético y las ineficiencias metabólicas que ocasionan,
pueden detectarse mediante perfilamiento metabolómico.
Los estudios sobre los requerimientos dietéticos de colina
ilustran lo útiles que pueden ser estas estrategias, ya que
estos requerimientos están influidos por PNU en genes implicados en el metabolismo de colina y folato. En adultos,
estos PNU determinan si las personas desarrollan hígado
graso, daño hepático y muscular al ingerir dietas con bajo
contenido de colina. Debido a que la colina es muy importante para el desarrollo fetal, estos PNU pueden identificar
mujeres que requieren ingerir más colina durante el embarazo. Algunas de las actividades de colina están mediadas
por mecanismos epigenéticos que permiten el “retorno” de
rutas metabólicas durante etapas tempranas de la vida.
Copyright © 2012 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
Palabras clave
Colina • Desarrollo • Polimorfismo de nucleótido único
• Epigenética • Metilación
Antecedentes
Uno de los mecanismos subyacentes a la individualidad
metabólica es la variación genética. Los polimorfismos
de nucleótido único (PNU) en genes de rutas metabólicas
pueden crear ineficiencias metabólicas que alteran los requerimientos dietéticos para, y las respuestas a, los nutrien-
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Introducción
El obstétrico y el pediatra cuidan a las madres y a los infantes
durante un periodo en que las interacciones entre la dieta
y los genes tienen efectos muy importantes en el desarrollo
del niño que modulan el estado de salud en etapas posteriores de la vida.1 Los científicos recién comienzan a comprender cuáles componentes de la dieta tienen dichos efectos, y
cuáles mecanismos subyacen a estos efectos. Mientras tanto,
se torna aparente que la expresión génica modula las rutas
metabólicas y las personas pueden tener grandes diferencias
Prof. Steven H. Zeisel, MD PhD
Nutrition Research Institute
University of North Caroline at Chapel Hill
500 Laureate Way, Kannapolis, NC 28081 (USA)
Tel. +1 704 250 5003, E-Mail steven_zeisel@meddent.
unc.edu
Ineficiencias metabólicas
FT
RNAm
Figura 1. La lectura genética equívoca (PNU) puede provocar
ineficiencias metabólicas. Los PNU ocasionan cambios en la composición de los aminoácidos de una enzima que provoca el plegamiento equivocado y la poca función, o los PNU pueden producir
sitios de unión defectuosos de los factores de transcripción (FT) y
la incapacidad para activar la expresión de los genes.
en el metabolismo, que reflejan a menudo ineficiencias en
las rutas metabólicas causadas por la variación genética. Estas
nuevas bases de conocimientos están en evolución y, en menos
de una década, el catálogo de importantes interacciones entre
genes y nutrientes deberá ser tan grande que se utilizará en la
práctica clínica diaria.
Variación genética y expresión génica
Cuando se secuenció el genoma humano, se pensó que los
científicos comprenderían las causas genéticas de las enfermedades; desafortunadamente, la biología subyacente era mucho
más complicada que lo esperado. A pesar de que los humanos
compartimos mucho del código genético, hay numerosas maneras en que las personas difieren: algunas de estas diferencias son resultado de la variación metabólica. Los humanos
heredan, de sus ancestros, una lectura “equívoca” de los genes
(denominado polimorfismos de nucleótido único o PNU);
se conocen más de un millón de PNU y cada persona tiene
alrededor de 50 000 de ellos.2 Una cantidad considerable de
PNU no tiene función conocida, pero otros tantos alteran la
expresión de genes críticos implicados en el metabolismo. En
la región exónica de un gen que codifica para una proteína, un
PNU puede ocasionar la sustitución de un aminoácido en la
proteína; esto produce un cambio en la estructura de la proteína y puede desembocar en la pérdida o ganancia de cierta
función. En la región reguladora del gen que contiene los sitios de activación o desactivación (sitios de unión a factores
de transcripción) que regulan al gen, un PNU puede cambiar
la expresión génica y con ello alterar la cantidad de proteína
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disponible para realizar su función en el metabolismo. Con
frecuencia, dichos PNU disminuyen la cantidad de proteína
funcional debido a que inhiben la expresión de los genes, pero
algunos PNU pueden incrementar la expresión génica si se
encuentran en una región defectuosa del gen que en situaciones normales actúa al inhibir la expresión génica (Figura 1).
Cuando los PNU ocurren en genes críticos para el metabolismo, crean ineficiencias metabólicas que pueden influir sobre los requerimientos y respuestas a un nutriente.
Este concepto es familiar en la medicina personalizada, en
que los clínicos ahora son conscientes de los efectos de los
PNU en los genes del metabolismo farmacológico. Existen
metabolizadores rápidos y lentos del fármaco warfarina que
pueden definirse por PNU, y las dosis de este medicamento
necesitan modificarse en concordancia para una respuesta
óptima al mismo.3 En cuanto a la nutrición, hay PNU que
determinan si se cuenta con un metabolismo rápido o lento de cafeína,4 si se tienen mayores requerimientos dietéticos de folato,5 colina,6, 7 vitamina C,8 o vitamina D,8 y si se
tienen concentraciones incrementadas de colesterol sérico
después de ingerir una comida con alto contenido de grasa.9
Este concepto es familiar en la medicina
personalizada, en que los clínicos ahora
son conscientes de los efectos de los
PNU sobre los genes del metabolismo
farmacológico.
Modulación epigenética de la expresión
de los genes
La complejidad genética va más allá de los efectos de los PNU.
Hay marcas (grupos químicos pequeños) que se agregan a los
genes o proteínas cromosómicas que pueden modular la expresión de los genes.10 Estas marcas epigenéticas se agregan a
los genes durante el periodo de inicio cuando una célula progenitora comienza a dividirse y al final cuando las células hijas
se diferencian; después, se copian fielmente durante el resto
de la vida de la célula. Debido a que la mayoría de las células
progenitoras entran en este periodo crítico durante la vida fetal y quizá durante los primeros años de vida después del nacimiento, éstos son los periodos de desarrollo infantil cuando
las marcas epigenéticas son más susceptibles de influirse por
el ambiente, en especial por la nutrición.11 Esto es afortunado debido a que permite escapar al sistema en desarrollo de
la rigidez de codificación genética al cambiar ciertos genes
de encendido y apagado, con lo que la expresión génica en
Zeisel
FT
Proteínas de unión a metilo
FT
Citosina metilada
RNAm
RNAm
Figura 2. Regulación epigenética de la expresión de los genes. En condiciones normales, los genes se expresan cuando
los factores de transcripción (FT) se unen al DNA y activan el gen (panel izquierdo). Un mecanismo para controlar la
expresión génica utiliza la metilación de citosinas en el DNA. Cuando la metilación está presente, se atrae en proteínas al
sitio metilado, y esto bloquea el acceso a los factores de transcripción y el gen no puede activarse.
“retorno” logra cierta flexibilidad metabólica. Si el mundo
fuera del útero no satisface las expectativas, los mecanismos
epigenéticos permiten cierto grado de adaptación. Como se
señaló antes, estas marcas epigenéticas se vuelven fijas después
de las etapas tempranas de la vida, y el retorno del metabolismo que fue útil en dichas etapas, puede tornarse problemático
cuando el ambiente o la dieta cambian en etapas posteriores.
Se piensa que este es uno de los mecanismos subyacentes de
cómo las exposiciones en etapas tempranas de la vida influyen
sobre el riesgo de enfermedades en el adulto.11 La marcación
epigenética es un proceso tan importante que la naturaleza
ha evolucionado múltiples rutas de reforzamiento para estos
procesos. Los grupos metilo agregados a nucleótidos de citosina en el DNA actúan para atraer un grupo de proteínas a su
alrededor, y estas proteínas en “capuchón” bloquean el acceso
de factores de transcripción que deben unirse al DNA para
activar la expresión génica; con ello la metilación del DNA por
lo general inhibe la expresión de los genes (Figura 2). En condiciones normales, el DNA está enrollado de manera estrecha
alrededor de una serie de proteínas llamadas histonas, y los
grupos metilo agregados a las lisinas en estas proteínas influyen cuán estrecho es el empaquetamiento del DNA en estas
espirales. Cuando el DNA está enrollado de manera firme, se
bloquea el acceso de los factores de transcripción que deben
unirse a él para la expresión génica; entonces, por lo general
la expresión de los genes se inhibe por la metilación de las
histonas. La metilación del DNA y de las histonas están reguladas por rutas que interactúan entre ellas, y es usual que se
coordinen para producir señales inhibidoras reforzadoras. La
complejidad no termina aquí. Los científicos han descubierto
que existe un tercer mecanismo para el control epigenético de
la expresión de genes, los microRNA que se unen a secuencias
complementarias de DNA genético y bloquean el acceso a los
factores de transcripción necesarios para activar los genes.12
La dieta es un potente modulador de las marcas epigenéticas, en especial durante la vida prenatal y posnatal temprana.
Las dietas ricas en colina, metionina, folato y vitaminas B6 y B12
incrementan la metilación de DNA e histonas, alteran la expresión genética y pueden provocar cambios permanentes en el
desarrollo. El consumo de dietas ricas en estos nutrientes a ratonas embarazadas alteró la señalización del factor de crecimiento
parecido a insulina,13 el color del pelo,14, 15 el peso corporal,14, 16
e incluso el rizado de la cola17 en su descendencia. Después se
discute cómo la colina dietética durante el embarazo en ratones
influye la neurogénesis y angiogénesis en el cerebro fetal.18, 19
Algunos ejemplos concretos pueden ayudar a solidificar
las implicaciones de la investigación en la práctica clínica. Un
ejemplo excelente de cómo los mecanismos nutrigenéticos influyen en el desarrollo se encuentra en la investigación reciente sobre el nutriente colina.
Nutrigenética de Colina
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Genes, variación metabólica y requerimiento
para y respuestas a colina
El estudio de la colina proporciona información sobre un
sistema variado de mecanismos nutrigenéticos que tienen
relevancia clínica para el desarrollo infantil. La colina, un nutriente encontrado en diversos alimentos (en especial en el
huevo, la leche y las carnes; véase la lista del US Department
of Agriculture de alimentos que contienen colina en www.nal.
usda.gov/fnic/foodcomp/Data/Choline/Choln02.pdf), es importante para formar el neurotransmisor acetilcolina, para la
producción de los fosfolípidos de membrana fosfatidilcolina y
esfingomielina, y es una fuente importante de grupos metilos
[revisado en la ref. 20].
21
Membranas
Colina
Homocisteína
Betaína
FE
Fosfatidilcolina
PEMT
Estrógeno
Metionina
Figura 3. Los PNU pueden incrementar los requerimientos dietéticos de colina. En humanos, los PNU en el gen MTHFD1 aumentan la demanda de betaína como donador de metilos, con lo
que incrementan el requerimiento dietético de colina. Otro PNU
en el gen PEMT previene la activación de este gen por estrógeno,
con lo que disminuye la producción endógena de fosfatidilcolina
(una fuente de colina) en el hígado y aumenta el requerimiento
dietético de colina. Ambos PNU son frecuentes. FE = fosfatidiletanolamina.
Durante varios años, los científicos en nutrición pensaron
que los humanos satisfacían sus necesidades de colina a través
de una ruta metabólica, presente principalmente en el hígado,
el cual forma fosfatidilcolina (una fuente de colina) a partir de
fosfatidiletanolamina, que utiliza S–adenosilmetionina como
donador de grupos metilo. Esta ruta está codificada por el gen
PEMT.21 Sin embargo, cuando se probó esta idea en experimentos, se observó que los hombres, las mujeres posmenopáusicas y algunas mujeres premenopáusicas desarrollaron
daño hepático y/o muscular cuando se les administró una dieta con bajo contenido de colina.22– 24 Este daño tisular se resolvió con rapidez cuando se reintrodujo colina a la dieta. La mayoría de las mujeres premenopáusicas eran diferentes: cuando
recibieron dietas con bajo contenido de colina durante periodos de hasta siete semanas, no desarrollaron daño muscular ni
hepático.22 ¿Por qué estas mujeres son resistentes a la deficiencia de la colina? La explicación yace en la ruta para la síntesis
endógena de fosfatidilcolina (Figura 3); la expresión del gen
PEMT se encuentra incrementada por los estrógenos.25 Es interesante que esta activación del gen comienza en concentraciones de estrógenos presentes en mujeres premenopáusicas
y es máxima en las concentraciones máximas de estrógenos
alcanzadas durante el embarazo.25 Esto es destacable para la
próxima discusión sobre por qué la colina es importante para
el desarrollo fetal. ¿Entonces, por qué algunas mujeres premenopáusicas (alrededor de 44%)22 aún requieren ingerir colina
a pesar de contar con esta ruta activada por estrógeno para
formar colina? ¿Se debe a que tienen uno o más PNU que incrementan el requerimiento dietético de este nutriente?6,7 Por
22
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ejemplo, un PNU en un gen importante para el metabolismo
del folato (MTHFD1) disminuyó la disponibilidad de metiltetrahidrofolato y creó una demanda adicional de betaína (un
metabolito de colina) un donador alternativo de grupos metilo necesario para la formación de metionina a partir de homocisteína.7 Esta derivación de la formación de colina en betaína
disminuyó la capacidad de colina para formar membranas y
acetilcolina (Figura 3). Las personas con dos alelos variantes
para MTHFD1 tuvieron una probabilidad 85 veces mayor de
desarrollar hígado graso cuando recibieron una dieta con bajo
contenido de colina.7 Otro PNU de interés se encontró en el
gen PEMT; el PNU previene la activación de este gen por estrógeno, con lo que evita la expresión incrementada de este
gen que se presenta en mujeres premenopáusicas en condiciones normales.26 Las mujeres con este PNU tuvieron una probabilidad 24 veces mayor de desarrollar hígado graso cuando
recibieron una dieta con bajo contenido de colina.7 Este PNU
en PEMT es muy frecuente, ya que alrededor de 20% de la población en Carolina del Norte tiene dos alelos variantes.6
El efecto acumulativo de los PNU en los genes de colina y las rutas metabólicas de un carbono fue crear ineficiencias en la modulación de colina. Esto podría detectarse
como cambios en las moléculas pequeñas producidas por el
metabolismo. Se analizó el plasma a través de métodos de
perfilamiento metabolómico en personas alimentadas con
una dieta estandarizada que contenía colina. Las diferencias
en los metabolitos plasmáticos en esta dieta inicial predijeron con precisión quiénes podrían desarrollar hígado graso
cuando se les administra una dieta con bajo contenido de
colina;27 de este modo, las personas con PNU ya presentaban
diferencias metabólicas antes de recibir dicha dieta. Los metabolitos alterados no se restringieron a los cambios obvios
esperados en los metabolitos implicados directamente con
colina y el metabolismo de un carbono, sino además incluyeron cambios en el metabolismo de cetoácidos, carnitina,
lípidos y aminoácidos.27
Colina y desarrollo fetal
La evidencia muestra que los sistemas específicos en mujeres están diseñados para liberar colina para el feto y el
lactante, lo que sugiere que este nutriente es importante
para el desarrollo humano normal. Primero, como se señaló antes, las mujeres jóvenes tienen una capacidad especial
para formar fosfatidilcolina que sirve para amortiguar discordancias en la ingesta dietética.25,26 Segundo, los sistemas
de transporte en la placenta y la glándula mamaria liberan
grandes cantidades de colina de la madre hacia el feto y al
lactante, respectivamente.28,29 Esto ocasiona concentraciones plasmáticas y tisulares de colina que son mucho mayores en el feto y el lactante que en los adultos.30, 31 Desafortunadamente para la madre, esta demanda adicional de colina
proporcionada al producto incrementa los requerimientos
Zeisel
de colina de la madre y es posible que exceda la capacidad
de producción endógena de colina en el hígado.32
En roedores, la disponibilidad de colina para el feto es
muy importante para el desarrollo cerebral (de manera específica del hipocampo). Esta área del cerebro es importante
para la función de la memoria. Si las roedores embarazadas
se alimentan con una dieta complementada con colina, su
descendencia muestra un desempeño 30% mayor en pruebas
de memoria visual-espacial y auditiva33–35 y esta mejora dura
De este modo, la ingesta materna de
una dieta rica en colina durante el
embarazo incrementa la proliferación
neuronal y disminuye la muerte
neuronal en el cerebro fetal.
toda su vida. Por el contrario, cuando las roedores embarazadas se alimentan con dietas con bajo contenido de colina,
su descendencia presenta una memoria visual-espacial y auditiva disminuidas.36 Los fetos de madres alimentadas con
dietas suplementadas con colina tienen casi el doble de la tasa
de neurogénesis en el hipocampo en comparación con los fetos de madres alimentadas con una dieta con bajo contenido
de colina.18,37,38 Además, los fetos de madres alimentadas con
una dieta complementada con colina tienen la mitad de la tasa
de apoptosis (muerte celular programada) neuronal en el hipocampo en comparación con los fetos de madres alimentadas con una dieta con bajo contenido de colina.18,37,38 De este
modo, la ingesta de una dieta rica en colina durante el embarazo incrementa la proliferación neuronal y disminuye la muerte
neuronal en el cerebro fetal. Esto podría explicar los efectos
observados en la función de la memoria. Parece que las cifras
bajas de colina ocasionan la diferenciación y maduración más
temprana de las neuronas, lo que acorta el periodo durante
el cual pueden dividirse.18,39 Agregado a la influencia sobre la
neurogénesis cerebral, la disponibilidad de colina tiene efectos
similares en la angiogénesis del cerebro. Los fetos de madres
alimentadas con una dieta complementada con colina tienen
más vasos sanguíneos en el hipocampo en comparación con
los fetos de madres alimentadas con una dieta con bajo contenido de colina.19
¿Cómo podría influir la colina dietética materna sobre el cerebro fetal? Como se señaló antes, la colina es una
fuente importante de grupos metilos necesarios para la
marcación epigenética del DNA y las histonas. Algunos de
estos genes que controlan el ciclado celular están regulados de modo epigenético. Por ejemplo, un gen que codifica
para un inhibidor del ciclado celular (CDKN3) se expresa
Nutrigenética de Colina
cuando el gen esta submetilado, y se suprime cuando el gen
está metilado.40,41 Los fetos de madres alimentadas con una
dieta complementada con colina tienen más DNA altamente metilado en CDKN3 en el hipocampo en comparación
con los fetos de madres alimentadas con una dieta con bajo
contenido de colina.40 Cuando CDKN3 está muy metilado,
el gen no se expresa y se retira un importante freno del ciclado celular, lo que da paso a la neurogénesis incrementada observada en el cerebro fetal suplementado con colina.
De esta manera, la dieta materna cambia las marcas epigenéticas en el cerebro fetal que, a su vez, cambian la estructura y función cerebrales. Éste no es el único ejemplo de
dichos efectos epigenéticos en el feto ocasionados al alterar
la dieta materna. Se cuenta con una cepa de ratones que
tiene un gen que codifica para colas rizadas; este gen está
regulado por epigenética y se suprime cuando se metila.
Cuando las ratonas embarazadas se alimentan con dietas
ricas en colina y metionina, su descedencia tiene colas más
rectas y, cuando las hembras embarazadas se alimentan con
una dieta con bajo contenido de colina su descendencia tiene colas rizadas de manera permanente.17 Tanto para el desarrollo cerebral como para el rizado de la cola, la afinación
epigenética que ocurrió cuando las células progenitoras se
dividían se volvió fija una vez que las células se diferenciaron y se copiaron con fidelidad en todas las siguientes divisiones celulares; de tal modo, el efecto en la descendencia
persistió en etapas ulteriores de la vida.
Los efectos de la colina durante el embarazo pueden no
limitarse al desarrollo del hipocampo. Es interesante que
algunas de las anormalidades características del desarrollo del síndrome fetal por alcohol en ratas se encontraron
disminuidas si las hembras embarazadas consumían colina
en suplementos.42 La colina es importante para el cierre del
tubo neural,43,44 y un estudio de casos y controles basado
en la población en 440 casos y 400 controles en California encontró que el riesgo de defectos del tubo neural en el
lactante disminuía de manera significativa en mujeres embarazadas que consumían dietas en el cuartil más alto para
contenido de colina y betaína en comparación con quienes consumían el cuartil más bajo para estos nutrientes.45
Desafortunadamente, es difícil llevar a
cabo estudios prospectivos controlados
de asignación aleatoria en humanos,
y no se cuenta con estudios de poder
suficiente que demuestren el efecto de la
colina durante el embarazo en la función
hipocámpica humana en lactantes.
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23
Se han realizado observaciones similares sobre el riesgo
de hendiduras orofaciales.46 Estos estudios son la primera
evidencia de que la colina es importante para el desarrollo
cerebral normal en humanos, y debido a que el cierre del
tubo neural implica la neurogénesis y la migración, estos
datos sugieren con fuerza que los efectos de la colina en la
neurogénesis y apoptosis que ocurren en roedores pueden
ser suficientes para tener importancia en humanos. Es desafortunado que los estudios prospectivos controlados de
asignación aleatoria sean difíciles de llevar a cabo en humanos, y no se cuenta con estudios con poder adecuado que
demuestren un efecto de colina durante el embarazo en la
función hipocámpica humana en lactantes. Un estudio observacional47 informó no haber encontrado relación alguna
entre las concentraciones de colina en sangre del cordón y
los puntajes de pruebas intelectuales en niños de cinco años
de edad, pero estas pruebas no se diseñaron para detectar
diferencias sutiles en la función del hipocampo y es posible
que la colina en sangre de cordón no refleje la dieta materna
con precisión. Son necesarios más estudios para considerar
las complejas interacciones entre dieta, variación genética y
epigenética que dan paso a los efectos mediados por colina en el desarrollo cerebral. Es posible que sólo las madres
(¿o los hijos?) con ineficiencias metabólicas inducidas por
PNU sean sensibles a la ingesta dietética de colina. Sólo un
estudio controlado de asignación aleatoria con el diseño y
poder adecuados podrá determinar si la suplementación
con colina tiene efectos benéficos sobre el desarrollo de la
memoria en humanos.
Conclusiones
El estudio de los requerimientos humanos de colina y de las
actividades de colina en el desarrollo cerebral proporciona
ejemplos de cómo pueden diseñarse e interpretarse los estudios sobre variación metabólica. La elucidación de los factores
que ocasionan la individualidad metabólica prometen refinar
nuestro conocimiento acerca de cómo la nutrición influye sobre la salud.
Reconocimientos
Para este artículo se recibió apoyo de becas provenientes de los
National Institutes of Health (DK55865 y DK56350).
Declaración de conflictos de interés
Ninguno de los autores informó contar con conflictos de interés en relación con el contenido de este artículo. La redacción
de este artículo recibió fondos de Nestlé Nutrition Institute. Dr.
Zeisel recibió fondos de apoyo de Balchem y the Egg Nutrition
Research Center para estudios distintos a los descritos en este
artículo. El Dr. Zeisel pertenece al consejo asesor científico
de Solae, American Pistachio Growers, Dupont, Metabolon y
GenoVive.
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Reimpreso con permiso de:
Ann Nutr Metab 2012;60(suppl 1):19–25
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