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LA GENERACIÓN DEL REPERTORIO
RESTRINGIDO DE LOS LINFOCITOS T
Los precursores de linfocitos T provienen de la médula ósea pero maduran en el
timo
El precursor linfoide de linfocitos T (tanto citolíticos como cooperadores) proviene de la médulas ósea,
pero la linfopoyesis (producción de estos nuevos linfocitos), se produce en el timo, ya que el precursor
migra hasta el timo, alcanzándolo por su corteza (de ahí viene su nombre (T)).
Durante el proceso de maduración, los linfocitos T en desarrollo se demoninan timocitos.
En este órgano, los linfocitos Tαβ generan el repertorio de TCRs diferentes, aprenden a reconocer los
péptidos presentados por el MHC propias y a tolerar sus tejidos.
Al final de este proceso, menos del 5% de los timocitos producidos se convierten en linfocitos T maduros
y funcionales.
La interacción de los timocitos con otras moléculas del timo es crucial para su
diferenciación
Las células epiteliales tímicas, las células dendríticas y los macrófagos (colectivamente células
estromales) son los principales responsables de la "educación" de los timocitos para reconocer
antígenos en el contexto del MHC propio.
Actúan expresando en su superficie moléculas de histocompatibilidad de clase I y II, moléculas
accesorias y produciendo citocinas que interaccionan con los timocitos (TAPA (o CD8) es una molécula
accesoria crucial para el desarrollo de linfocitos Tαβ).
Los timocitos útiles recibirán señales de activación a traves de su recién estrenado complejo TCR/CD3,
de sus moléculas accesorias y de sus receptores de citocinas, lo que permitirá su selección.
Los precursores de los linfocitos T tienen que reordenar los genes del TCR para
ensamblar moléculas funcionales
A lo largo de su diferenciación y selección, los timocitos cambian mucho su aspecto externo (fenotipo) y
sus funciones. Los timocitos más inmaduros carecen de TCR, CD4 Y CD8 (<5% de los timocitos), esta
minoritaria población se divide muy rápidamente y contiene los precursores que combinan los
diferentes segmentos génicos que forman las cadenas del TCR (αβ o γδ).
Durante un corto periodo de su desarrollo, los timocitos CD4- CD8- (el menos indica ausencia) expresan
un tipo de TCR, llamado pre-TCR, que precede al receptor αβ definitivo. Este pre-TCR contiene una
cadena TCRβ reordenada asociada a CD3 y una proteína invariante que suple a TCRα, llamada pre-Tα.
El pre-TCR informa al timocito de que ha reordenado con éxito TCRβ, y así detiene dchos
reordenamientos, comenzando el reordenamiento de TCRα que, una vez logrado, desplazará a ptre-Tα,
terminando así el reordenamiento y garantizando la exclusion alélica.
Cuando consiguen ensamblar el receptor αβ (no todos lo consiguen), expresan simultáneamente CD4 y
CD8. Esta subpoblación es mayoritaria (hasta el 80% de timocitos). Los timocitos γδ, en cambio, no
expresan generalmente ni CD4 ni CD8.
La selección positiva rescata a los timocitos corticales cuyo TCRαβ reconoce
antígenos restringidos por las moléculas de histocompatibilidad propias
La especificidad de un TCR una vez reordenado ya no se puede cambiar, pero dado que la
recombinación es al azar, puede haber timocitos que no reconozcan las moléculas MHC propias que le
presentan pépticos. Ademas, estas moléculas varían de un individuo a otro, y del repertorio posible
(10^15 especificidades de TCRαβ distintas) hay que seleccionar a los que sirven al individuo en
particular, el repertorio útil o restringido (25x10^6).
Esta selección se llama positiva porque persiste en rescatar a los timocitos útiles.
Los timocitos rescatados son los que reciben ciertas señales, las cuales provienen de las células
epiteliales de la corteza del timo, que ofrecen moléculas accesorias para anclarse y moléculas de
histocompatibilidad de clase I y II. El timocito sondea estas moléculas con su TCRαβ/CD3 y los
correceptores CD4 y CD8. Solo los timocitos que se unan a las moléculas del MHC y reciban las señales
de las moléculas accesorias sobrevivirán, las que no reconocen el MHC, sufren un proceso de apoptosis.
En esta selección positiva también se determina el futuro linaje de los linfocitos T, ya que el complejo
TCRαβ puede tener afinidad por los péptidos del MHC de clase I o por los de clase II. Los qu etengan
afinidad por los de clase I dejan de expresar CD4 y conservan CD8 (será linfocitos T citolíticos) y los que
tienen afinidad por los de clase II dejan de expresar CD8 y conservan CD4 (serán linfocitos T
cooperadores). Además de linajes, los linfocitos T pueden subdividirse en sublinajes debido a que cada
individuo tiene varias moléculas de histocompatibilidad distintas de cada clase.
La selección negativa elimina a los timocitos medulares autorreactivos
Entre los timocitos rescatados por la selección positiva, encontramos algunos con gran afinidad por los
péptidos de proteínas propias, no puede tolerarse que estos se desarrollen porque son dañinos.
En esto consiste la selección negativa: eliminar los timocitos autorreactivos (por apoptosis o muerte
celular programada). Esta selección se produce en la médula tímica, e intervienen las células
presentadoras de antígenos (macrófagos, células dendríticas y células epiteliales timínicas), ya que
presentan péptidos propios en sus moléculas de histocompatibilidad.
El resultado de la selección negativa es una población de timocitos αβ maduros útiles, capaces de
reconocer péptidos extraños presentados por moléculas de histocompatibilidad propias. Estos
abandonan el timo en forma de linfocitos T maduros vírgenes que estarán toda su vida recirculando
entre la sangre y los órganos linfoides en busca del péptido para el que son específicos. En los órganos
linfoides secundarios los macrófagos y las células dendríticas son los encargados de presentar antígenos
a los linfocitos T. Estos linfocitos solo reaccionan con gran afinidad y se convierten en células efectoras
frente a péptidos extraños no presentes en el timo (gracias a selección negativa).
Observación (leer, ayuda, solo lo quito del apartado porque no pega)
El mecanismo para la selección positiva y para la negativa es el mismo, y las consecuencias opuestas.
Para muchos autores, la diferencia es la mayor o menor afinidad del TCRαβ por su ligando lo que decide
el rescate o muerte del timocito.
Los timocitos con afinidad muy baja por los complejos peptido/MHC no son rescatados en la selección
positiva por no tener ligandos para ellos en el timo, pero aquellos que tienen una afinidad muy alta son
seleccionados negativamente . Finalmente solo sobreviven aquellos que tienen una afinidad media,
reconocen péptidos presentados por el MHC y no son autorreactivos.
No se conocen aun con precisión los métodos selectivos para los timocitos γδ, quizá sean similares a los
descritos, pero desde luego, su selección es independiente del MHC.
Correlación clínica
SÍNDROME DI GEORGE
En esta enfermedad se ve la importancia del timo, puesto que por un defecto en el desarrollo de este,
no se producen los linfocitos T maduros.
ALORREACTIVIDAD DE LOS LINFOCITOS T
En el caso del rechazo de tejidos extraños, los linfocitos T reaccionan frente a moléculas del MHC
procedentes de otro individuo de la misma especie pero genéticamente distinto, que actúan como
antíigenos y desencadenan la respuesta inmunológica que conduce al rechazo del aloinjerto.