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Fabio Achí
Guaria Colombari
Rodolfo Madrigal
Structure-Activity Relationships for a Novel Series of Dopamine D2like Receptor Ligands Based on N-Substituted 3-Aryl-8azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Introducción – Receptores dopaminérgicos
Pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G.
Existen 2 grupos:
 Familia o clase de receptores D1, al cual pertenecen D1 y D5. estimulan la actividad
adenilato ciclasa.

Clase de receptores D2: D2, D3 y D4. inhiben la producción de AMPc al acoplar a
proteínas Gi/o.
De estos, D1 y D2 son los más ampliamente expresados en el SNC.
Distribución en SNC:
Anormalidades en la neurotransimisión dopaminérgica están implicadas en la etiología de varios
desórdenes neurológicos o psiquiátricos incluyendo la enfermedad de Parkinson,
esquizofrenia, Corea de Huntington, desorden de déficit atencional y abuso de drogas.
Receptores D1
• Funciones de memoria, adicción a fármacos y enfermedades neuropsiquiátricas.
• En endotelio cerebromicrovascular: Localizados en músculo liso, por lo que poseen
efectos vasodilatadores directos.
Receptores D2
• Oligodendrocitos, astrocitos, células ependimales (plexos coroideos, donde podrían
controlar producción de LCR)
• Inhibición de prolactina.
• Control de movimiento y conducta.
Receptor D3
• Emociones, conducta, funciones cognitivas y mecanismos de recompensa y están
implicadas en esquizofrenia, enfermedad de Parkinson y adicción a drogas. Es un
blanco terapéutico promisorio para el tratamiento de dichos desórdenes.
Receptores D4
• Asociado al desorden de déficit atencional e hiperactividad
Receptores D5
• Distribución y perfil farmacológico análogo al receptor D1.
Objetivo
Proveer herramientas para explorar más profundamente las interacciones ligando-sitio activo
en los receptores D2 y D3.
Objetivos Específicos
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Desarrollar ligandos de alta afinidad por estos subtipos específicos de receptores
Desarrollar ligandos con distinta proporción de afinidad por dichos subtipos
Analizar la afinidad de estos ligandos por el receptor 5-HT para evaluar sus posibles
efectos secundarios
Estrategia
Se han sintetizado en estudios previos varios análogos de dopamina basados en la estructura
del haloperidol. En este artículo se enfocan en un análogo particular, que posee un anillo de
tropano (bibcíclico, rígido), para compararlo con otros análogos que poseen un anillo de
piperidinol (un solo ciclo, flexible):
vs.
Para estudiar estos análogos con anillos de tropano, se construye una librería de compuestos
haciendo variaciones en los grupos marcados en la figura:
Resultados
Se consiguen aspectos de SAR importantes:
• Los compuestos con anillos de tropano pueden ser mas afines por los receptores D
que los compuestos con anillo de piperidinol.
• Puede invertirse la selectividad por receptores D2/D3 e.g. si un compuesto con
anillo de piperidinol tenía mas afinidad por los receptores D2, cambiando este
anillo por uno de tropano se obtiene más afinidad por D3.
• Los grupos voluminosos (como el naftil) hacen perder afinidad al compuesto, así
como aquellos que permiten la formación de puentes de H intramoleculares.
• Se obtiene una mejora considerable en la afinidad si se sustituye en N del indol por
O.
Se seleccionan 3 compuestos de la librería, que son los que presentan mejores características
de afinidad y que tienen selectividad inversa a los análogos anteriormente publicados (estos
eran selectivos por D2, los que se obtienen ahora son selectivos por D3), para hacerles mas
estudios.
Se observa que estos compuestos son antagonistas de receptores D, y se observa la ventaja
adicional de que los compuestos sintetizados presentan baja afinidad por los receptores 5-HT
lo que minimiza la posibilidad de que se generen efectos secundarios relacionados a
serotonina.
Para elucidar las causas de la inversión en la selectividad observada, se efectúa cristalografía
de rayos X comparando un compuesto con anillo de piperidinol vs. uno con anillo de tropano:
Se observa como la distinta conformación que toma el grupo indol es la que posiblemente
provoca las diferencias de selectividad. En los análogos de tropano, dicho grupo se debe
colocar en la cara superior de la molécula para no interaccionar estéricamente con el anillo,
esta interacción no está presente en los análogos de piperidinol.
Conclusiones
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La preferencia por los receptores D2 de los análogos de piperidinol fue invertida o
completamente eliminada al darse la sustitución por un anillo de tropano.
Al utilizar un anillo de tropano en lugar de un piperidinol disminuye la afinidad por los
receptores serotoninérgicos 5 HT2A.
Estos compuestos al tener baja afinidad sobre D1 no se presentarían efectos ligados a
este receptor, como lo son trastornos de memoria, efecto adictivo y trastornos
neuropsiquiátricos.
Al ser antagonistas de D2 con buena afinidad por este receptor podrían provocar como
efecto secundario parkinsonismo.
Por este antagonismo D2 podrían emplearse en el tratamiento de adicción a las drogas.
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Los compuestos con mayor afinidad por D3 son candidatos para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson, enfermedades psiquiátricas y adicción a drogas.
Estos compuestos poseen de moderada a baja afinidad por D4, por lo que no serían
útiles en el tratamiento de déficit atencional y/o hiperactividad.
Los compuestos con baja afinidad por receptores 5-HT evitarían la aparición de efectos
secundarios como trastornos del estado de ánimo, gastrointestinales, de la coagulación
y de la presión arterial.