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INDICE Pagina CAPITULO I: EL PANCREAS --------------------------------------------- 11 1. Anatomía del páncreas ----------------------------------------------------- 11 2. Función del páncreas ------------------------------------------------------- 11 3. Las células beta y la insulina ----------------------------------------------- 12 4. Las células alfa y el glucagón ---------------------------------------------- 17 5. Las células delta y la somatostatina ---------------------------------------- 18 6. Efecto metabólico de las hormonas pancreáticas ------------------------- 19 CAPITULO II: DIABETES ------------------------------------------------ 22 1. Introducción ----------------------------------------------------------------- 22 2. Características -------------------------------------------------------------- 22 3. Etiopatogenia ---------------------------------------------------------------- 23 4. Fisiopatología ---------------------------------------------------------------- 24 5. Clínica ------------------------------------------------------------------------ 25 6. Diagnóstico ------------------------------------------------------------------ 27 7. Evolución --------------------------------------------------------------------- 28 8. Complicaciones --------------------------------------------------------------- 28 9. Tratamiento ------------------------------------------------------------------ 29 CAPITULO III: HIPOGLICEMIANTES ORALES --------------------------- 32 1. Introducción ------------------------------------------------------------------ 32 2. Antidiabéticos orales -------------------------------------------------------- 35 Sufonilureas -------------------------------------------------------------- 35 Biguanidas ---------------------------------------------------------------- 38 Meglitinidas --------------------------------------------------------------- 39 Inhibidores de las alfa glucosidasas ------------------------------------- 40 GLEMAZ -------------------------------------------------------------------- 48 GLICENEX ------------------------------------------------------------------ 53 1 CAPITULO I: EL PÁNCREAS 1. ANATOMÍA DEL PÁNCREAS El páncreas es un órgano alargado, cónico, localizado transversalmente detrás del estómago. El lado derecho del órgano (llamado cabeza) es la parte más ancha y se encuentra en la curvatura del duodeno, que es la primera porción del intestino delgado. La parte cónica izquierda (llamada cuerpo del páncreas), se extiende ligeramente hacia arriba y su final termina cerca del bazo. El páncreas está formado por dos tipos de tejidos: El tejido exocrino El tejido exocrino secreta enzimas digestivas. Estas enzimas son secretadas a una red de conductos que se unen para formar el conducto pancreático principal, que atraviesa todo el páncreas. El tejido endocrino El tejido endocrino está formado por los islotes de Langerhans, que secretan hormonas en el torrente sanguíneo. 2. FUNCIONES DEL PÁNCREAS El páncreas tiene funciones digestivas y hormonales: Las enzimas secretadas en el páncreas por el tejido exocrino, ayudan a la degradación de carbohidratos, grasas, proteínas y ácidos en el duodeno. Estas enzimas son transportadas por el conducto pancreático hasta el conducto biliar en forma inactiva. Cuando entran al duodeno, se vuelven activas. 2 El tejido exocrino también secreta bicarbonato para neutralizar los ácidos del estómago en el duodeno (la primera porción del intestino delgado). Las hormonas secretadas en el páncreas por el tejido endocrino son la insulina y el glucagón (que regulan el nivel de glucosa en la sangre) y somatostatina (que previene la liberación de las otras dos hormonas). ESTRUCTURA La unidad anátomo funcional del páncreas endocrino son los islotes de Langerhans, cuya masa corresponde a 1% del peso total del órgano y en ellos se sintetizan hormonas peptídicas, siendo las más importantes: la insulina (células beta), el glucagón (alfa) y la somatostatina (delta). Los islotes tienen una fina red vascular y están dotados de un sistema venoso tipo portal orientado desde las células beta, hacia las alfa y delta. Están inervados por el sistema nervioso autónomo y existen comunicaciones intercelulares. 3. LAS CELULAS BETA Y LA INSULINA Síntesis de Insulina: El gen responsable de la síntesis de la insulina humana se ha identificado en el brazo corto del cromosoma 11. El primer compuesto en la secuencia de su síntesis es la "pre-proinsulina", péptido resultante de la transcripción aminoacídica transmitida por el RNA mensajero en el ribosoma. La preproinsulina es transportada al retículo endoplásmico, en donde se pliega espacialmente y sufre una sulfo-oxidación apareciendo 2 puentes disulfuros en la molécula, generándose en esta forma la "proinsulina". En el aparato de Golgi se estructura una membrana alrededor de un número determinado de moléculas, constituyéndose un gránulo. 3 PREPROINSULINA La progresión de los gránulos hacia la membrana plasmática se hace a través de microtúbulos impulsados por filamentos ciliares contráctiles y gradientes de potencial electroquímico. Los gránulos se fusionan a la membrana celular y son secretados por exocitosis hacia el espacio extracelular en donde son disueltos. La insulina en forma de monómero, junto al péptido C, son difundidos hacia los capilares en forma equimolar. También existe una pequeña secreción de proinsulina (10% de la insulina). Aunque se desconoce el mecanismo íntimo que regula la biosíntesis de insulina, se sabe que es regulada por los niveles de glucosa y de productos intermediarios de su metabolismo, existiendo una cierta independencia de la secreción, ya que el efecto estimulatorio de la glucosa se mantiene aún cuando la secreción sea totalmente inhibida al bloquear la entrada de calcio al citosol. Regulación de la Secreción de Insulina La secreción de insulina está regulada por la interacción de sustratos, del sistema nervioso autónomo, de hormonas y de señales intercelulares (paracrinas). La glucosa, aminoácidos (arginina y leucina), cetoácidos y ácidos grasos constituyen los estímulos primarios. Al metabolizarse, incrementan la concentración de ATP, inhiben los canales de potasio ATP sensibles y favorecen el influjo de calcio al citosol, al abrir los canales electrosensibles de este catión. El calcio se une a una proteína - la calmomodulina - la que activada interactúa con otras proteínas como la protein kinasa C , que a su vez activa el citoesqueleto promoviendo la síntesis de miosina para formar los cilios contráctiles. 4 Los agentes potenciadores como el glucagón, secretina, pancreozimina, el péptido inhibidor gástrico y la acetilcolina, estimulan la adenilciclasa y así incrementan la concentración de AMP cíclico que a su vez activa proteinkinasas AMP dependientes. Los neurotransmisores: adrenalina, noradrenalina y somatostatina, que actúan como inhibidores, ejercen su efecto modulando el metabolismo del inositol en la membrana, generando diacyl glicerol, que regula la activación de las proteinkinasas. El sistema nervioso autónomo es un importante modulador de la secreción insulínica. El parasimpático la estimula y el simpático la inhibe. El efecto adrenérgico es complejo, pues la estimulación de los alfa-2 receptores inhibe la secreción, mientras la estimulación crónica de los ßeta receptores la incrementa. Las entero hormonas (gastrina, colecistokinina y el péptido inhibidor gástrico) en concentraciones suprafisiológicos, también estimulan la secreción de insulina. Posiblemente, por regulación paracrina el glucagón es un poderoso estimulante de la secreción de insulina, en cambio la somatostatina, la inhibe. La interregulación entre glucosa e insulina es capaz de mantener los niveles de glicemia en un estrecho margen fisiológico. La célula beta tiene la sensibilidad de percibir pequeños cambios de la concentración de glucosa, respondiendo de inmediato con una secreción insulínica proporcional. En condiciones normales, si existe mayor demanda por una elevación mantenida de la glucosa, aumenta la sensibilidad a ella y luego es capaz de estimular la replicación de las células beta. Estos efectos tienen una distinta secuencia temporal: en segundos responde a los cambios de la glicemia, en minutos aumenta la sensibilidad y en semanas se adapta incrementando la masa celular. Estos mecanismos garantizan un ajuste del sistema a diferentes cargas de glucosa y cualquier defecto resulta en un cambio de equilibrio y desorden metabólico. La respuesta de la insulina a secretagogos es bifásica: una fase precoz y rápida que dura 10 minutos y otra más tardía, menos intensa y sostenida. La primera presumiblemente se debe a secreción de gránulos preformados y la segunda, a biosíntesis de novo. Se ha demostrado que esta respuesta bifásica es indispensable para obtener la homeostasis de la glucosa. 5 Circulación y Metabolización de la Insulina El páncreas secreta cantidades equimolares de insulina y péptido C. Entre un 10 al 15% de la insulina detectada por radioinmunoanálisis (RIA) corresponde a proinsulina . La concentración de insulina determinada por RIA en ayunas, es de 5 a 15 uU/ml y de 30 a 75 uU/ml en el período postprandial. El péptido C tiene una concentración periférica 10 veces superior. El péptido C tiene niveles en ayunas de 2 a 4 ng/ml y postprandial de 4 a 6 ng/ml. La medición de las concentraciones de péptido C en ayunas o post estímulo de glucagón, es una buena expresión de la síntesis y secreción de insulina, lo que se puede medir aún en los pacientes que reciben insulina exógenamente, ya que esta última no tiene reacción cruzada con el péptido C. El tiempo de vida media de la insulina es de 4,8 y el de la proinsulina es de 17,5 minutos. La degradación de la insulina se realiza en hígado y riñón, pero de preferencia a nivel hepático y la del péptido C y proinsulina a nivel renal. La insulina en un alto porcentaje es captada en su primer paso por el hígado, no así el péptido C. El catabolismo se inicia con la ruptura de los puentes disulfuros por la acción de la glutation insulintransferasa, para luego iniciarse la proteolisis, liberando péptidos inactivos. La actividad biológica de la proinsulina es del 10% de la insulina y el péptido C es totalmente inactivo. Receptores de Insulina RECEPTOR DE INSULINA La acción biológica de la insulina se realiza fundamentalmente a través de su interacción con receptores específicos. 6 Se reconocen unidades alfa, responsables del reconocimiento de la molécula de insulina y unidades beta, de ubicación al interior de la membrana, con la función de transmitir el mensaje a los efectores intracelulares. Los receptores son degradados y resintetizados continuamente, habiéndose identificado en la actualidad el gen responsable de su síntesis. El número de receptores está contrarregulado en forma negativa por la concentración de la insulina y su afinidad se reduce por la acción de otras hormonas, entre las que destacan las catecolaminas, glucagón, hormona de crecimiento, corticoides, estrógenos, progesterona y lactógeno placentario. Se ha podido establecer que el bioefecto máximo de la insulina se puede mantener aún con una concentración del 10% de receptores. Efecto Post-receptor de la Insulina MECANISMO DE ACCION Aún cuando no se conocen en forma exacta los efectos de la interacción entre receptor-insulina y los sistemas de transporte y enzimas efectoras, se postula como el mecanismo de acción más probable la autofosforilación de las unidades beta y activación de proteinkinasas, las cuales tendrían el efecto de segundo mensajero. Los segundos mensajeros, activan e inhiben la transcripción genética y la acción de enzimas involucradas en el metabolismo de sustratos, inducen translocación de proteínas, estimulan la síntesis de proteínas y el transporte de glucosa, de aminoácidos y de iones. Así por ejemplo, la insulina activa el transporte de glucosa a través de la membrana de las células del tejido adiposo y muscular. Se ha identificado un transportador ubicado en el interior de la célula denominado Glut 4, cuya síntesis y translocación hacia la membrana es insulino-dependiente. El transportador Glut 4 es también glucosa dependiente, presentando una contrarregulación negativa con los niveles de glucosa circulante. 7 La insulina incrementa la acción de la glucokinasa hepática estimulando la transcripción genética de la enzima y activa directamente a la dehidrogenasa pirúvica, la acetil Co A carboxilasa y la glicógeno sintetasa. Por otro lado, inhibe en forma directa a la lipasa intracelular y a las fosforilasas, responsables de la movilización de sustratos endógenos. 4. LAS CELULAS ALFA Y EL GLUCAGON Síntesis de Glucagón: El glucagón es una hormona peptídica de 22 aminoácidos, sintetizada y secretada por las células alfa del páncreas. El cerebro, glándulas salivares e intestino sintetizan y secretan péptidos inmunológicamente relacionados con el glucagón. La prohormona, el proglucagón, posee 160 aminoácidos, está codificado por un gen y RNA mensajero único, pero es capaz de liberar otros péptidos a través de un proceso de post-traducción tejido específico. El páncreas sintetiza predominantemente glucagón (AA 33 -61), pero también glicentina (AA 1-30) y en pequeña proporción péptidos glucagón símiles GLP1 (AA 72-107) y GLP2 (AA 111-158). El intestino no sintetiza glucagón, en cambio genera oxytomodulina (AA 33-69) glicentina y GLP1 y GLP2. Se reconoce actividad biológica, al glucagón en el metabolismo de sustratos energéticos y a GLP1 que es la señal intestinal para inducir síntesis y secreción de insulina en el páncreas. Regulación de la Secreción de Glucagón Al igual que la insulina, la secreción de glucagón está interregulada por sustratos, por el sistema nervioso autónomo, por hormonas y señales intercelulares. La concentración de la glucosa es la señal fisiológica fundamental. Niveles bajos la estimulan, mientras que la elevación de la glucosa, la inhibe. Este último fenómeno se describe como el "efecto supresor de la glucosa". Los aminoácidos estimulan la secreción de glucagón. Tanto el sistema vagal como el simpático y el péptido inhibidor gástrico en concentraciones fisiológicos, también son estimuladores. Por posibles mecanismos paracrinos, la insulina y la somatostatina ejercen un efecto inhibidor. 8 La falta de inhibición de la secreción de glucagón en condiciones de hiperglicemia secundarias a insuficiencia insulínica, se debe a una reducción de efecto inhibitorio de la insulina, que en condiciones normales se efectúa a través del sistema venoso tipo portal y por acción paracrina. Metabolización del Glucagón Poco se sabe acerca de su metabolización y degradación. Se reconoce el importante rol del riñón e hígado en su clarificación plasmática. El glucagón pancreático parece que se degrada fundamentalmente en el riñón, ya que en la insuficiencia renal existe una importante elevación de los niveles séricos, en especial de péptidos de alto peso molecular. Receptores de Glucagón Se han identificado receptores específicos y es probable que gran parte de sus efectos biológicos se deben a la interacción hormona-receptor, estimulando la adenilciclasa, AMP cíclico e inducción de proteinkinasas. 5. LAS CELULAS DELTA Y LA SOMATOSTATINA Síntesis de Somatostatina La somatostatina cíclica aislada originalmente del hipotálamo, está ampliamente distribuida en las neuronas del sistema nervioso central y del intestino y en las células delta de la mucosa gástrica, intestinal, del colon y de los islotes de Langerhans. La prohormona, la pro-somatostatina tiene 92 aminoácidos y es sometida a un proceso de post-traducción diferencial y tejido específico que condiciona su expresión. El páncreas contiene el producto activo (AA 1-4), un fragmento (128) y prosomatostatina (AA 1-64). La localización de la somatostatina en órganos cuya función es la digestión, absorción y utilización de los nutrientes recibidos a través de la alimentación, ha sugerido que esta hormona juegue un rol en la homeostasis de nutrientes. Regulación de la Secreción de Somatostatina La glucosa estimula su secreción con una relación dosis-respuesta. Igualmente lo hacen los aminoácidos y cuerpos cetónicos. Las entero hormonas (gastrina, colecistokinina, péptido inhibidor gástrico y secretina) estimulan la secreción de somatostatina, mientras el glucagón la inhibe por un mecanismo paracrino. 9 Los agentes colinérgicos y ß adrenérgicos la estimulan y los alfa 2 adrenérgicos, la inhiben. 6. EFECTOS METABOLICOS DE LAS HORMONAS PANCREATICAS Efectos de la Insulina La insulina tiene un destacado rol en la regulación metabólica. Se le define como una hormona anábolica (promueve el depósito de sustratos energéticos y la síntesis de proteínas) y anticatabólica (frena la movilización de sustratos). Si bien sus efectos son más evidentes en la regulación de la homeostasis de la glucosa, tiene un papel fundamental en la metabolización de aminoácidos, ácidos, grasos, cetoácidos y lipoproteínas. Sus efectos fisiológicos in vivo deben considerarse en el contexto de su relación con las hormonas llamadas catabólicas (glucagón, catecolaminas, glucocorticoides y hormona de crecimiento). Efectos en el metabolismo de los hidratos de carbono: Favorece la utilización de la glucosa (oxidación y depósito) y frena su producción endógena. En el tejido muscular y adiposo estimula el transporte de glucosa a través de la membrana y su ulterior utilización. También aumenta la oxidación de la glucosa al activar la pirúvico dehidrogenasa. En el hígado, en donde el transporte de glucosa es independiente de insulina, activa la glucokinasa y la glicógeno sintetasa, favoreciendo su oxidación y el depósito de glicógeno. Deprime la glicogenolisis y la neoglucogenia y en consecuencia, la producción hepática de glucosa. Inhibe la glucosa fosfatasa que regula la glicogenolisis. La neoglucogenia se reduce porque frena el catabolismo muscular y el flujo de alanina hacia el hígado e inhibe las enzimas responsables del paso de fosfoenolpirúvico a glucosa. Efectos en el metabolismo de los lípidos: Favorece la síntesis de triglicéridos, y frena su hidrólisis. Disminuye la concentración de ácidos grasos libres en el plasma y su entrega al hígado. Inhibe la cetogénesis hepática y facilita la utilización periférica de los cetoácidos. 10 La síntesis de triglicéridos está estimulada por una mayor concentración de glicerofosfato y de acetil Co A derivados de la glicolisis y también por mayor formación de NADPH, derivado del metabolismo de la glucosa por la vía de las pentosas. La insulina inhibe la lipasa hormono sensible intracelular y por ello reduce la hidrólisis de los triglicéridos y el flujo de ácidos grasos libres hacia el hígado. Incrementa la concentración de malonil Co A , inhibidor de la acyl carnitin transferasa, con lo que se reduce la penetración de ácidos grasos a la mitocondria, su oxidación y ulterior transformación en cetoácidos. Además, estimula la utilización de estos últimos en la periferia. La insulina se define como una hormona anticetogénica, ya que reduce la movilización de ácidos grasos hacia el hígado, reduce su penetración a la mitocondria y favorece su incorporación hacia el ciclo de Krebs y síntesis de triglicéridos. Efectos en el metabolismo de las proteínas: Aumenta la captación de aminoácidos a nivel muscular, favorece la síntesis proteica e inhibe la proteolisis. Reduce la concentración de aminoácidos ramificados en la sangre, la degradación de proteínas a aminoácidos y su oxidación . Efectos en el metabolismo de las lipoproteínas: La insulina estimula el sistema lipasa lipoproteico, favoreciendo el catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (de muy baja densidad o VLDL y quilomicrones). Además, reduce el catabolismo de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). No está claro si la insulina influye en la síntesis enzimática y/o actúa como activador del sistema lipasa lipoproteico. Acciones del Glucagón Es una hormona catabólica y tiene una importante función en la movilización de sustratos. Estimula la neoglucogenia y la glicogenolisis, activando la producción hepática endógena de glucosa. 11 Activa la lipolisis y el transporte de ácidos grasos hacia el hígado. Tiene un rol fundamental en la cetogénesis hepática, incrementando los niveles de carnitina y reduciendo los niveles de malonil Co A, principal inhibidor de la acyl carnitin transferasa. Con ello se acelera el paso de ácidos grasos a la mitocondria y en condiciones de déficit insulínico, su transformación en cetoácidos. A nivel muscular, favorece la degradación de proteínas a aminoácidos, su salida hacia el hígado y su posterior transformación a glucosa (neoglucogenia). Acciones de la Somatostatina Su principal efecto es modular la absorción intestinal de sustratos, ya que inhibe las funciones endocrinas, exocrinas y motoras del tracto gastrointestinal. Es posible que en forma indirecta regule la respuesta proporcional de insulina y glucagón en acuerdo a los requerimientos, oferta y disponibilidad de sustratos energéticos. Ello porque existe una compleja interregulación entre las tres hormonas, ejerciendo la somatostatina un efecto inhibidor sobre el glucagón e insulina. ACCIONES DE LA INSULINA ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ACCIONES DEL GLUCAGÓN ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ACCIONES DE LA SOMATOSTATINA ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------FUNCIONES DEL PANCREAS ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 12 CAPITULO II: DIABETES MELLITUS 1. INTRODUCCIÓN La diabetes mellitus es una de las enfermedades cuyo conocimiento por el hombre es más antiguo. En el Papiro de Ebers (1550 AC), los egipcios describen un cuadro clínico que hoy llamaríamos diabetes, término utilizado por primera vez por los griegos en el siglo II (DC) y que hace referencia a la continua pérdida de líquido en forma de grandes cantidades de orina (poliuria) que caracteriza a este trastorno. En los siglos dieciocho y diecinueve comenzó a añadirse el adjetivo mellitus (proveniente de la misma raíz latina de la palabra miel), que señala la dulzura, por su alto contenido en glucosa, de la orina de estos enfermos. La diabetes mellitus se caracteriza fundamentalmente por la presencia de elevadas concentraciones de glucosa en sangre (hiperglucemia), debido a la alteración en la acción de la insulina o ausencia de esta hormona, que es producida en el páncreas para permitir la captación de glucosa por los tejidos (fundamentalmente el músculo) que la utilizan como combustible. La acumulación de glucosa en la sangre provoca su eliminación por el riñón acompañada de grandes cantidades de agua (lo que explica el aumento de la diuresis en estos pacientes) y es responsable de la alteración de proteínas en arterias de pequeño y gran calibre dando lugar a las complicaciones crónicas de la diabetes. Desde hace décadas, consideramos que la mayoría de los casos de diabetes pueden clasificarse en dos grandes tipos que, desde 1997, se aconseja denominarlos diabetes mellitus tipo 1 y diabetes mellitus tipo 2: La diabetes mellitus tipo 1 (llamada también diabetes juvenil o insulinodependiente) corresponde a un 10-20 por ciento de todos los casos de diabetes y se caracteriza por la deficiencia de insulina desde el momento del diagnóstico clínico, lo que hace necesario el tratamiento sustitutivo de esta hormona de por vida. Aunque la mayoría de casos se diagnostican en torno a los 14 años, ahora sabemos que puede manifestarse a cualquier edad. 2. CARACTERÍSTICAS Insuficienciencia total o parcial de la secreccion de insulina e insenbilidad o resistencia de los tejidos al efecto metabolico de ésta: --> Hiperglucemia Es la enfermedad metabólica más frecuente e importante, siendo la tercera causa de muerte en USA. 13 3. ETIOPATOGENIA La diabetes mellitus tipo 1 es una enfermedad autoinmune, esto quiere decir que el fallo original está en nuestro sistema inmunitario, cuya función principal es defendernos de lo extraño (como ocurre en las infecciones, en las que los leucocitos y anticuerpos nos defienden de virus y bacterias), y que en estas enfermedades reconoce erróneamente como ajeno un tejido propio y lo destruye. En el caso de la diabetes mellitus tipo 1 son atacadas y destruidas las células productoras de insulina: las células beta del páncreas. Al carecer de insulina no se puede realizar correctamente el metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y proteínas. El desencadenamiento de este ataque autoinmune puede producirse por varias causas no bien conocidas (infecciones víricas, estrés...) en personas que deben tener previamente una susceptibilidad genéticamente condicionada. En el caso de la diabetes mellitus tipo 2 la producción de insulina está disminuida o bien la insulina aunque normal no es capaz de actuar disminuyendo las cifras de glucemia. Factores Herencia - Acumulación de diabéticos en determinadas familias Inexistente en esquimales y muy frecuente en indios Pimas Coincidencia en gemelos univitelinos Tipos: Autosómico recesiva Autosómico dominante Multifactorial o poligénica Más importante en la D. M. del adulto que en la juvenil Histocompatibilidad En la D.M. del adulto aparece mas frecuentemente los HLA-B15 y HLA-B8 Infecciones virales Epidemias de diabetes en poblaciones, coincidentes con algunas virosis: Anticuerpos anti-virus: Coxsackie B-4 Herpes virus Parotiditis 14 Autoinmunidad Por la coincidencia de D.M. con: Tiroiditis de Hashimoto Anemia perniciosa Sindrome de Sjögren La existencia de: Anticuerpos Antiórganos Infiltración linfomonocitaria de los islotes de Langherhans Anticuerpos anti-insulina y anti-insulares Nutrición y obesidad Existe un aumento de las necesidades que no corre parejo con la secreción de insulina 4. FISIOPATOLOGÍA Fisiología Normal Ingesta: Aumenta Insulina Utilización de Carbohidratos por el músculo y el tejido adiposo. Frena la producción hepática de glucosa e inhibe la glucolisis Ayuno: Disminuye Insulina Aumenta el Glucagón Estimula la liberación de glucosa del Hígado Activa la lipolisis --> Cetogénesis Fisiopatología Disminución de la insulina --> Hiperglucemia Patogenia Alteración inflamatoria: autoinmune destructiva de los islotes de Langerhans Trastorno primario del desarrollo de los islotes Islote insuficiente (alteración genética) 15 Anticuerpos anti-insulina: Inactivación de la insulina Impiden el paso de proinsulina a insulina Impiden que el páncreas desprenda el péptido C Disminuye la insulina Mecanismos de receptores: pocos receptores (Diabetes Mellitus del adulto) Obesos: No aumentan el número de receptores proporcionalmente. Anticuerpos antireceptores Islote perezoso: El islote segrega insulina de forma más lenta a la necesaria Cuando disminuye la insulina --> Disminuye el catabolismo de la glucosa --> Hiperglucemia Otras diabetes, secundarias Pancreo-privativas: Cáncer que obstruye el conducto de Wirsung pancreatitis crónica Pancreatitis aguda necro-hemorrágica Mucoviscidosis o fibrosis quística Aumento de las sustancias preglucogénicas: Hipercorticismo Glucagonomas Acromegalias Feocromocitoma Fármacos causantes de hiperglucemias: Diureticos Hormonales Con efecto sobre el sistema nervioso central Antiinflamantorios 5. CLÍNICA Descripción Los síntomas principales antes del diagnóstico son habitualmente cansancio, pérdida de peso (a pesar de aumentar el apetito), sed intensa y continua producción de orina, incluso por la noche. Es especialmente grave la elevación incontrolada en sangre de glucosa y los llamados cuerpos cetónicos (que se producen en el hígado por un exceso de grasas liberadas al torrente circulatorio en situaciones de gran insulinodeficiencia) ya que, sin tratamiento, es potencialmente mortal cuando llega al extremo del llamado coma cetoacidótico. 16 TIPO DE DIABETES D.M Juvenil Tipo constitucional Magro Comienzo Brusco Estabilidad evolutiva No (D.M. Fragil) Tendencia a la cetosis Muy pronunciada Requerimientos de insulina Insulinodependiente Tratamiento con sulfonilureas No Control con dieta No Complicaciones +++++ D.M. del adulto Obeso Gradual Estable Poco pronunciada Rara Eficaz Si +++ Formas de presentación D.M. Casual o asintomática. Durante un chequeo D.M. Gradual. La mas frecuente en el tipo adulto Relacionada con la obesidad Sintomas Poliuria, polidipsia y polifagia Prurito Astenia Tendencia a las infecciones Disminución de la libido D.M. Aguda o subaguda: Los síntomas aparecen bruscamente. Tipo juvenil A veces cetoacidosis, Deshidratación Obnubilación, Coma A veces "Luna de Miel" Disminución temporal de los requerimientos de insulina D.M. Cronica: Se descubre cuando el enfermo ya tiene complicaciones vasculares Grado de la D.M: Se basa en las anormalidades del metabolismo de los carbohidratos D.M. Franca o evidente: Hiperglucemia en ayunas 17 6. DIAGNÓSTICO Sospecha clínica Síndrome poliuro-polidpsico-polifagico con adelgazamiento y astenia. Antrax y forúnculos de repetición Mujer con prurito genital Hijo con peso al nacer superior a 4,5 Kg Hermanos o familiares diabéticos Infartos en personas jóvenes Laboratorio Prueba de intolerancia a la glucosa. D.M. Química La concentración de la glucosa: En ayunas es normal o esta poco aumentada Tras la comida aumenta Prueba de intolerancia a la glucosa: normal D.M. Latente Individuos que alguna vez han presentado cifras anormales de glucosa Prediabetes o D.M. Potencial Historia familiar muy sobrecargada de diabetes. Es siempre un diagnóstico retrospectivo Diabetes Glucemia por encima de 120 mgr /100 ml + Glucosuria Curva de glucemia: Tiempo Normal Diabetes 60 minutos Por debajo de 180 Por encima de 180 90 minutos < 160 > 160 120 minutos < 140 > 140 La prueba resulta: Positiva cuando los tres valores están por encima de lo normal 18 Border-line cuando solo aumenta un valor y solo por encima del 10% Administración de Glucagón --> Hiperglucemia Curva con corticoesteroides: La cortisona aumenta la gluconeogénesis en el higado Inconvenientes a tener en cuenta: Sindromes de malabsorcion: Disminuye la absorcion de la glucosa Infecciones intercurrentes --> Aumenta el Cortisol --> Aumenta la necesidad de insulina Enfermedades hepaticas y renales --> Falsos positivos Toma de medicamentos: Hiperglucemiantes: Cafeina Anticonceptivos Corticoesteroides Hipoglucemiantes: Alcohol IMAO Salicilatos Fenilbutazona 7. EVOLUCIÓN Es de curso crónico, no curable 8. COMPLICACIONES Metabolicas: Coma cetoacidótico Coma hiperosmolar Coma lactoacidótico Vasculares: Macroangiopatia Hipertrigliceridemia hipercolesterinemia Infarto de miocardio Arteriopatía de la extremidad inferior Claudicación Obstrucción de las arterias: Renal Mesentérica Alguna cerebral 19 Microangiopatia Engrosamiento de la membrana basal capilar Glomérulo esclerosis de Kimmestiel-Wilson Síndrome nefrótico Insuficencia renal Retinopatia: Microaneurismas retinianos Hemorragias petequiales Exudados ceruleos Cicatrizacion progresiva Ceguera Glaucoma Cataratas Polineuropatia Sensorial: Dolor en extremidades inferiores En cordones posteriores: Sindrome tabetico Osteonecrosis y osteoporosis Dolor y fracturas Cutaneas: Infecciones: Fisuras,. Erosiones, eczemas Por piogenos Forúnculos, antrax Micosis superficiales Dermopatia diabética (Macula atrófica) en la superficie tibial Necrobiosis lipoidica diabetorum. Placas blanco amarillentas en las piernas Digestivas: Diarreas por hiperperistaltismo intestinal y malabsorción Nervio Vago: Distonia Crisis de taquicardias Neuropatia periferica: Vejiga neurogénica Higado: Hepatomegalia Esteatosis hepática 9. TRATAMIENTO Objetivos: - Lograr el mejor metabolismo hidrocarbonado - Evitar la cetoacidosis y las deshidrataciones - Evitar o retrasar las complicaciones vasculares Lograr todo esto sin hipoglucemias responsables de daños cerebrales - Mantener al diabético en una vida normal Evitar el efecto Somogyi > Hipoglucemias episodicas nocturnas seguidas de hiperglucemias. Excesiva administracion de insulina 20 Dieta - Mantenimiento o normalización del peso corporal ideal. - Distribucion de las calorias ingeridas en el mayor intervalo posible: 20% en desayuno 30% en la comida 40% en la cena 10% antes de acostarse - Evitar las sobrecargas de H de C de absorción rápida (azucar, dulces...) - Mantenimiento de un balance nutricio adecuado a largo plazo TRATAMIENTO DIABETES MELLITUS TIPO 1 Desde el momento del diagnóstico debe iniciarse el tratamiento con insulina. En la mayoría de los casos puede ser necesario un ingreso hospitalario durante algunos días para iniciar el tratamiento insulínico (que se administra por vía subcutánea en dos a cuatro inyecciones diarias), el ajuste de las dosis necesarias y, sobre todo, para recibir, a través de un equipo especializado, la instrucción necesaria para la autoinyección de insulina, el análisis domicialiario de glucosa mediante aparatos denominados glucómetros y el seguimiento de una dieta adecuada. Puede decirse que la disponibilidad de insulina es ya una realidad relativamente reciente, comenzando su producción en 1923. Sin embargo, en las últimas dos décadas se han producido grandes avances, entre los que se encuentran la producción de insulina humana mediante técnicas de recombinación; la aparición de insulinas premezcladas (insulina rápida y lenta en diversas proporciones); el desarrollo de nuevos sistemas de administración, como las plumas de insulina (precargadas desechables o recargables); y, sobre todo, las bombas de infusión continua de insulina. Estas últimas son sistemas de infusión continua de insulina por vía subcutánea o, en algunos casos, intraperitoneal de pequeño tamaño que permiten la programación exhaustiva de la administración de insulina, que es administrada de forma continuada las 24 horas del día y en forma de bolus antes de cada comida, simulando de forma más precisa, por tanto, la producción fisiológica de insulina por el páncreas. Sin embargo, posiblemente, el gran avance en el tratamiento con insulina de las últimas décadas es el autocontrol. Este modelo integral de tratamiento consiste en la modificación por parte de la persona con diabetes de su tratamiento insulínico de forma autónoma, gracias a la posibilidad de determinar el valor de su glucosa en sangre, en cualquier momento de forma rápida y sencilla, mediante dispositivos denominados glucómetros y, sobre todo, a la educación diabetológica recibida a través de su Unidad de Diabetes. 21 Estudios con grandes grupos de población (como el DCCT en Estados Unidos) han confirmado los beneficios de este modelo para conseguir un tratamiento intensivo de la diabetes tipo 1 y, así, prevenir sus complicaciones. Además, permite una mayor independencia y flexibilidad en su tratamiento a las personas con diabetes Insulinoterapia: En sujetos que han presentado cetoacidosis Diabéticos juveniles Diabéticos en los que la dieta y los antidiabéticos orales no logran compensar los niveles Cetoacidosis aguda Administración: Previamente a las comidas vía subcutanea Dosis: Cada paciente es diferente en sus necesidades de insulina Es fundamental conseguir que aprenda las técnicas de autocontrol de la glucemia. Tiras reactivas El paciente aprende a autodosificarse Método alternativo: 0,5 Unidades de insulina por cada 2 gramos de glucosa en orina interprandial Regla de Duncan: 2/3 de la insulina total por la mañana 1/3 de la insulina total justo antes de la cena Reacciones secundarias: Hipoglucemia, Perdida de la conciencia y convulsiones Complicaciones: Inmunitarias: Anticuerpos anti-insulina Anafilaxia local Urticaria Anafilaxia generalizada Shock Locales: Lipodistrofia del panículo adiposo TRATAMIENTO DIABETES MELLITUS TIPO 2 Medidas sanitarias Dieta y control de peso Evitar el estrés Ejercicio físico e higiene Antidiabeticos orales 22 CAPÍTULO III: HIPOGLICEMIANTES ORALES 1. INTRODUCCIÓN Aproximadamente el 90 % de las personas con diabetes son del tipo 2. A diferencia de las personas que tienen diabetes tipo 1, que no producen insulina en lo absoluto, las personas con diabetes tipo 2 si producen insulina. Sin embargo, no producen suficiente insulina o el cuerpo no aprovecha adecuadamente la insulina que producen. Esta segunda condición, cuando la insulina está presente pero no reduce eficientemente el azúcar de la sangre, es llamada resistencia a la insulina y es un factor clave en la diabetes tipo 2 (no insulino-dependiente) Aproximadamente un 80 % de las personas con diabetes tipo 2 son obesas (el exceso de peso es una causa de resistencia a la insulina). Las personas con diabetes tipo 2 delgadas, generalmente tienen una secreción de insulina irregular. La mayoría de la gente que padece diabetes tipo 2 no necesita ser tratada con insulina. Aproximadamente, un 25 % solo requiere ser tratado a través de dietas y programas de ejercicios y un 50 % es tratado con medicamentos orales, denominados agentes hipoglicemiantes orales para mantener los niveles de azúcar de la sangre en valores lo más cercanos a lo normal como sea posible. Cuando se recomiendan los agentes hipoglicemiantes orales? La dieta y el ejercicio regular son la base del tratamiento de la diabetes tipo 2. Debido a que el sobrepeso es una de las principales causas de diabetes tipo 2, un programa estricto de dieta y ejercicio regular son las primeras alternativas de tratamiento que el médico tratará de implementar. La pérdida de peso y el ejercicio ayudan a las células del cuerpo a usar la insulina con mayor eficiencia, por lo que en muchos casos las personas con diabetes tipo 2 pueden mantener sus niveles de glicemia dentro de los valores normales sin necesidad de ningún tratamiento adicional. Si los niveles de azúcar en la sangre continúan siendo altos después de hacer estos cambios en el “estilo de vida”, el próximo paso en el tratamiento son los agentes hipoglicemiantes orales o incluso en algunos casos, se podría requerir insulina. DEFINA DIABETES MELLITUS ---------------------------------------------------------------------------------- 23 No son un reemplazo para el ejercicio y la pérdida de peso Es esencial que las personas con sobrepeso continúen sus esfuerzos para perder peso, mediante un régimen nutricional y un plan de ejercicios adecuados, no sólo porque los hipoglicemiantes orales son más efectivos en aquellas personas cuya dieta y peso estén bajo control, sino porque perder peso incrementa la sensibilidad de la persona a la insulina. Dosis Después de seleccionar el tipo de hipoglicemiante oral correcto, los médicos inician a los pacientes con las dosis más bajas disponibles. La dosis puede ser incrementada cada semana, hasta que el control de azúcar en la sangre sea satisfactorio. Si la dosis más alta recomendada, no brinda el resultado deseado, el médico, considerará un agente hipoglicemiante más poderoso e incluso la posibilidad de utilizar insulina. E cambio, cuando se logra un buen control con una dosis en particular, es conveniente reducir la dosis periódicamente. En algunos casos, la dosis puede ser reducida al máximo e incluso podría ser eliminada, pudiendo el paciente lograr un buen control del azúcar en su sangre, sólo mediante la dieta y el ejercicio. Sólo una parte del programa Los agentes hipoglicemiantes orales, son muy efectivos en el tratamiento de la diabetes tipo 2, sin embargo, no deben ser tomados como la primera alternativa para alcanzar un buen control de azúcar en la sangre. Una dieta apropiada, el control del peso y los ejercicios, son las terapias a escoger para las personas con diabetes tipo 2. Esto, junto con un monitoreo personal de la glucosa y los medicamentos (en caso de ser necesarios), son la clave para lograr un buen control de la diabetes para prevenir la aparición de complicaciones crónicas COMPLICACIONES DE LA DIABETES ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------CAUSAS DE DIABETES ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 24 Hipoglucemiantes orales: Interacciones farmacológicas Fármacos que aumentan la ación de los hipoglucemiantes orales ß-Bloqueantes (1) AINE’s Alcohol etílico Alopurinol Anabolizantes Anticoagulantes Azapropazon Ciclofosfamida hormonales orales (2) a Cimetidina Cloranfenicol Clofibrato (4) Diazepam Fluconazol Disopiramida Fenfluramina Fluoxetina (6) Guanetidina IECA IMAO Indometacina (6) Insulina Isoniazida Metformina Miconazol Pentoxifilina Nortriptilina (6) PAS Pirazolonas (3) (5) Quinolonas Sulfamidas Probenecid (2) Ranitidina antibacterianas antibacterianas Tetraciclinas Sulfinpirazona Trofosfamida (4) (4) (2) (3) (4) (5) (6) Lo más freuente es una hipoglucemia y enmascaramiento de la sintomatología de ésta. Descrito para la Clorpropamida, pero no se excluye al resto de los hipoglucemiantes orales. Descrito para la Fenilbutazona. No se puede excluir al resto de los fibratos. Vía parenteral y dosis altas. Poco documentado clínicamente. 2. Farmacos que disminuyen la acción Acetazolamida Ácido Etacrínico Anticonceptivos orales Barbitúricos Diuréticos tiazídicos Fenitoína Hormonas Glucagón tiroideas Simpaticomiméti Rifampicina cos de los hipoglucemiantes orales Ácido Nicotínico (3) Adrenalina Corticoides Diazóxido Fenotiazinas (1) Furosemida Laxantes (4) Nifedipina (2) (4) Debido al efecto hiperglucemiante de la Fenotiazina (2) Debido a la acción hiperglucemiante de la Nifedipina (¿Bloqueo de la secrección de insulina?) (3) A dosis altas (4) Si se abusa DEFINA HIPOGLICEMIANTE ---------------------------------------------------------------------------------- 25 2. ANTIDIABÉTICOS ORALES Los Fármacos Orales son medicamentos de utilidad sólo para tratar la DM2. Realmente el mejor hipoglucemiante que se conoce es el binomio DietaEjercicio, de modo que el lugar de los fármacos debe ser siempre secundario. Solo aquellos pacientes que no respondan adecuadamente a un régimen dietético y de actividad física deberán ser tratados con estos fármacos. Existen 4 grandes grupos de fármacos orales: LAS SULFONILUREAS LAS BIGUANIDAS LOS INHIBIDORES DE LAS ALFA-GLUCOSIDASAS LAS MEGLITINIDAS Las sulfonilureas y las meglitinidas son realmente hipoglucemiantes, mientras que las biguanidas y los inhibidores de las alfa-glucosidasas son antihiperglucemiantes, necesitando todos de la presencia de insulina para poder ejercer su acción. Para su correcto manejo es preciso tener presente sus características farmacocinéticas, vías de eliminación, potenciación de sus efectos por otros medicamentos, efectos secundarios y toxicidad. Tipos de fármacos orales SULFONILUREAS MECANISMO DE ACCIÓN DE SULFONILUREAS Tienen efecto hipoglucemiante agudo actuando sobre la célula beta del páncreas en un estimulo de la secreción de insulina, y un efecto hipoglucemiante crónico que se debe a la potenciación de la acción de la insulina, a través de un aumento del numero de receptores para la insulina o de su unión a ellos en los tejidos sensibles a la misma. Este último efecto está en controversia, y se habla de que se debe más bien a un control del efecto tóxico de la hiperglucemia. 26 sulfonilureas Estimulan el páncreas para segregar más insulina. Hacen que los tejidos sean más sensibles a la insulina producida. Ha existido durante años gran controversia en cuanto al riesgo de muerte cardiovascular en los pacientes tratados con sulfonilureas desde los años 70 a raiz del trabajo de la UGDP (University Group Diabetes Program) donde se describio un mayor riesgo de muerte de origen cardiovascular en los pacientes tratados con tolbutamida. Este estudio ha sido duramente criticado por la presencia de sesgos y su mal diseño estadístico; otros trabajos similares no han sido capaces de confirmar sus resultados, pero tampoco de descartarlos, por lo que la duda ha persistido hasta fechas recientes. Si bien la insulina puede parecer superior, hay que tener en cuenta que en determinados pacientes (ancianos, obesos insulinrresistentes) la utilización de comprimidos supone un gran adelanto, y merece la pena intentar los fármacos orales en caso de que las medidas dieteticas y de actividad fisica hayan fracasado. Por otra parte también ha existido sombras sobre la utilización de insulina en el paciente con DM2, por su potencial asociación a la formación de placas de ateromas. En 1998, a raíz de la publicación de los resultados del UKPDS se despejan estas sombras, demostrandose la importancia del control intensivo también para la DM2, y mostrandose que los resultados eran similares en los grupos de control intensivo tratados con insulina o con sulfonilureas, no observandose ventajas o inconvenientes en cuanto a la reduccion de riesgos de las complicaciones de la diabetes en ninguno de los grupos estudiados. Es el farmaco de elección en el paciente con DM2 no obeso. Algunos pacientes con DM2 no responden de entrada a las sulfonilureas (Fallo Primario), parece que en relación al nivel de hiperglucemia. Y algunos pacientes que van bien con sulfonilureas con el tiempo pueden dejar de responder (Fallo Secundario) por agotamiento de la célula beta pancreática o por la presencia de procesos intercurrentes (infecciones, estres...). A veces se recupera la capacidad de respuesta a las sulfonilureas con la insulinización temporal de estos pacientes. MECANISMO DE ACCION DE LAS SULFONIUREAS ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 27 Compuesto Presentación mg/comp Clorpropamida* Tolbutamida2, 3 Glibenclamida1 Gliclacida 2 Glipizida 2, 3 Gliquidona 4 Glipentida Glimepirida Dosis inicial (mg/día) 125 1000 2.5 - 5 80 2.5 - 5 15 - 30 2.5 - 5 Máximo Duración (horas) (mg/día) 500 24-42 3000 4-8 15 10 - 16 320 12 30 3-6 120 4 20 4 250 (30 comp) 500 (20 - 40 Tab) 5 (30 y 100 comp) 80 (20 y 60 comp) 5 (30 y 100 comp) 30 (20 y 60 comp) 5 (30 y 100 comp) 1 (30 y 120 comp) 2 (30 y 120 comp) 1 8 4 (30 y 120 comp) : No recomendables por sus importantes efectos secundarios. 1: Es la más potente, pero también la de vida media más larga 2: Recomendable en ancianos (> 65 años) 3 : Recomendable en insuficiencia hepática leve 4 : Recomendable en insuficiencia renal leve 24 Efectos secundarios Hipoglucemia Alteraciones hematológicas: aplasia medular, agranulocitosis, anemia hemolitica y trombocitopenia Alteraciones cutáneas: rash, purpura, prurito Alteraciones gastrointestinales: nauseas, vomitos, colestasis Alteraciones tiroideas Hiponatremia (clorpropamida) Efecto antabus (clorpropamida) Reacciones pulmonares difusas Contraindicaciones Diabetes tipo 1 Embarazo y lactancia Insuficiencia renal * Alergia a las sulfonilureas Presenica de cetosis *En insuficiencia renal leve puede utilizarse la gliquidona, cuyo mecanismo de eliminación es en el 95% por heces. MECANISMO DE ACCION DE LAS BIGUANIDAS -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 28 Fármacos que interaccionan con las sulfonilureas Potencian Sulfonamidas Sulfinpirazona Salicilatos Esteroides anabolizantes Clofibrato Guanetidina IMAO Fenilbutazona Metrotexate Alcohol Dicumarínicos Alopurinol Inhiben Tiazidas Cloranfenicol Propanolol Diazóxido Furosemida Corticoides Contraceptivos Barbitúricos Rifampicina BIGUANIDAS Conocidas en Europa desde los años 50, durante años han ido acompañadas de la leyenda negra de la acidosis láctica, por lo que no se ha extendido su uso. Recientemente la metformina ha sido aprobada en Estados Unidos por la FDA, por lo que estamos asistiendo a su "rehabilitación". A raiz de la publicación de los resultados del UKPDS en 1998, se constituye como el fármaco de elección en la DM2 asociada a obesidad. Consiguen su efecto antihiperglucemiante a través de acciones extrapancreáticas, sobre todo por disminución de la liberación hepática de glucosa, junto a otras aún no bien conocidas (anorexígena, disminución de absorción intestinal de glucosa, aumento nº de receptores de insulina, potenciación acción de la insulina, ...). La magnitud del descenso de la glucemia es similar al de las sulfonilureas, tanto en presencia como en ausencia de obesidad. Además, tienen efectos favorables sobre los lípidos (reducción de triglicéridos, LDL y colesterol total) y no producen aumento de peso (incluso pueden producir pérdida de peso), ni hiperinsulinemia ni hipoglucemia. Dada su capacidad para reducir la glucemia sin producir incremento de peso, y su acción beneficiosa sobre los lípidos plasmáticos, la metformina es el fármaco de elección para pacientes obesos o dislipémicos con DM2, mientras no existan contraindicaciones. Efectos tóxicos: facilitación de la acidosis láctica, sobre todo con fenformina y butformina, y en pacientes con insuficiencia renal o alcohólicos. 29 Presentación (mg/comp) 100 (30 y 100 grag) 850 (50 cmp) Compuesto Buformina * Metformina Dosis inicial Máximo (mg/dia) (mg/día) 200 400 850 2550 Duración (horas) 12 12 *: No se recomienda la utilización de fenformina y butformina, por su mayor relación con la acidosis láctica. Efectos secundarios Alteraciones gastrointestinales: (diarreas, nauseas, vomitos) Alteraciones gustativas Acidosis láctica (*) Efecto anorexígeno (*) Descritas fundamentalmente con la fenformina y butformina Contraindicaciones Absolutas Relativas* Tratamiento de la DM1 Insuficiencia renal Insuficiencia hepática Insuficiencia respiratoria Embarazo- lactancia Alcoholismo Sepsis Embarazo y lactancia Insuficiencia cardiaca congestiva Preparación quirúrgica Uso de contrastes yodados * Contraindicadas sólo temporalmente, mientras dure la situación. Es importante adevertir al paciente que debe suprimir la toma de biguanidas 2448 horas antes de una intervención quirúrgica y del empleo de pruebas con contraste yodado. MEGLITINIDAS. Actúan estimulando la secreción de insulina al nivel de la célula beta pancreática, aunque con un perfil de unión a la célula beta diferente al de las sulfonilureas. Es un fármaco indicado en el paciente con DM2 no obeso. Tiene una acción mas rapáda y mas corta que las sulfonilureas, por lo que puede tener un especial interes cuando se quieren corregir las glucemias postprandiales. 30 Compuesto Repaglinida Presentación (mg/comp) Dosis inicial Máximo (mg/dia) (mg/día) 0.5 (90 comp) 1 (90 comp) 2 (90 comp) 0,5 - 1 Duración (horas) 16 4 Efectos secundarios Hipoglucemia Contraindicaciones Diabetes tipo 1 Hipersensibilidad a repaglinida Embarazo y lactancia Insuficiencia hepática severa Insuficiencia renal avanzada Tratamiento concomitante inductores/inhibidores del citocromo CYP 3A4 Inhibidores: Ketoconazol, itraconazol, fluconazol, eritromicina, mibefradil Inductores: rifampicina, fenitoina Interacciones Potencian su accion IMAO Beta bloqueantes no selectivos IECA AINES y salicilatos Alcohol Esteroides anabolizantes Reducen su acción Anticonceptivos orales Tiazidas Corticosteroides Danazol Hormonas tiroideas Simpaticomiméticos INHIBIDORES DE LAS ALFA-GLUCOSIDASAS. Actúan inhibiendo las alfa-glucosidasas intestinales (maltasas, sacarasas, dextrinasas, glucoamilasas) presentes en las vellosidades intestinales, que son las enzimas que actúan en el desdoblamiento de la sacarosa, maltosa y otros oligosacáridos en monosacáridos (glucosa, fructosa, galactosa). El resultado es una demora en la digestión de los hidratos de carbono con reducción de los picos glucémicos postprandiales. También actúan disminuyendo la secreción de polipéptidos intestinales. 31 Su utilidad clínica es la corrección de hiperglucemias postprandiales. Se puede utilizar sóla o en combinación con insulina o sulfonilureas. No producen hipoglucemia per se, pero cuando se da asociada a insulina o sulfonilureas hay que tener en cuenta que si se produce una hipoglucemia ésta no puede tratarse con disacáridos (lactosa de la leche, o sacarosa del azúcar) sino que debe utilizarse glucosa pura (Biberón glucosado Farmiberia (R) , Glucosport (R)). Compuesto Acarbosa Miglitol Presentación mg/comp Dosis Máximo (nº comp) inicial 50 (30 y 100 comp) 100 (30 y 100 comp) 150 150 600 600 50 (30 y 90 comp) 100 (30 y 90 comp) 150 150 300 300 Efectos secundarios(*) Alteraciones gastrointestinales: Flatulencia-meteorismo, Dolor abdominal, Diarreas (*): Dosis-dependiente: aumentan al aumentar la dosis Tiempo-dependiente: disminuyen con el tiempo Dieto-dependiente: aumentan con el consumo de hidratosde carbono Interacciones Reducen el efecto de la acarbosa: Antiácidos Resíncolestiramina Enzimas digestivos Contraindicaciones Tratamiento de primera elección de la DM1 Pacientes con trastornos gastrointestinales Embarazo-lactancia 32 La elección del preparado Está determinada por la edad del paciente, función renal y hepática. En terminos generales: En ancianos se recomiendan sulfonilureas de vida media corta, y potencia moderada (como puede ser la tolbutamida, la glipicida y la gliclacida), o bien la repaglinida.. En casos de insuficiencia renal, si bien se contraindica el uso de sulfonilureas, en casos leves puede utilizarse la gliquidona. Asimismo mientras no sean fases avanzadas puede utilizarse la repaglinida. En casos de insuficiencia hepática leve puede utilizarse la tolbutamida y la glipicida. En pacientes obesos, hoy se recomienda comenzar con metformina, siempre que el paciente no tenga insuficiencia renal. Los inhibidores de las glucosidasas son utiles en la corrección de hiperglucemias postprandiales cuando las glucemias preprandiales son normales. Tambien para la correccion de la glucemia postprandial soon de utilidad las meglitinidas (repaglinida), tal vez con una mayor repercusion en la glucemia basal y preprandiales, a traves de la correccion de la fase postprandial. Combinación de fármacos Dos Sulfonilureas: nunca está justificada esta combinación Metformina y Sulfonilurea: es útil cuando falla la monoterapia a dosis máxima, y en ausencia de contraindicaciones para ambos fármacos. También pueden utilizarse combinaciones de dosis pequeñas para evitar efectos secundarios de cada uno de los fármacos. Sulfonilurea y acarbosa: parece haberse demostrado útil en aquellos pacientes en que con las sulfonilureas sólo no se controlan las hiperglucemias postprandiales. Metformina y acarbosa: no existe aún experiencia que justifique su utilización. No parece de momento la combinación más adecuada, aunque están saliendo algunos trabajos que orientan hacia su posible utilidad, basada en los distintos mecanismos de acción: la metformina controlaría la glucemia basal al inhibir la liberación hepática de glucosa y la acarbosa controlaría las glucemias postpradiales. Faltan aún estudios que lo confirmen. Metformina y repaglinida es una atractiva combinación cuando fracasa la metfomina en pacientes obesos 33 Insulina y fármacos orales La asociación de insulina y sulfonilureas puede ser útil en: en el fracaso primario o secundario a sulfonilureas en aquellos pacientes insulinizados no adecuadamente controlados con dos o tres dosis de insulina ( > 70 UI/día) o ante elevados requerimientos insulínicos (> 1 UI/Kg/día) para mantener el control glucémico. La combinación de insulina con metformina no está demasiado estudiada, pero puede ser una combinación prometedora para el tratamiento del paciente obeso. La asociación de insulina con un inhibidor de las alfa-glucosidasas puede ser útil para controlar hiperglucemias postparandiales. La asociacion de insulina NPH nocturna y repaglinida en las comidas ha mostrado mejora significativa del control en pacientes con fracaso de las sulfonilureas solas o las sulfonilureas mas metfromina Terapia triple: sulfonilureas+inhibidor alfa-glucosidasas+insulina o repaglinida+inhibidor alfaglucosidasa+insulina. Si bien pudiera ser útil en algunos casos, no existe aún evidencia que justifique su uso. Estrategias para el manejo del paciente con DM2 1. Intervención sobre estilos de vida: Se debe intentar en primer lugar un plan nutricional adecuado durante 4-6 semanas, con aumento de la actividad física. Se realizarán controles frecuentes de los pacientes (semanales o quincenales según el grado de hiperglucemia) . No se comenzará con hipoglucemiantes si se consigue el control. En los pacientes no colaboradores no podemos dejarlos mal controlados y nos veremos obligados a comenzar el tratamiento con hipoglucemiantes, aún de mala gana y pensando que se podrían controlar sin ellos. Tras 3- 6 meses, si no se consiguen los objetivos, pasamos al punto 2. 2. Monoterapia oral Se iniciará tratamiento con fármacos sólo cuando comprobemos que el paciente no alcanza los objetivos de control metabólico pactados, tras un periodo razonablede intervención sobre los estilos de vida, o ante la presencia de glucemias basales persistentemente sobre 200-300 mg/dl. Disponemos de 3 grupos de fármacos, con mecanismos de acción y efectos secundarios diferentes: 34 Sulfonilureas: Indicadas en pacientes con DM2 no obesos. Se recomienda comenzar con ½ ó 1 comprimido antes del desayuno. Si fuera necesario se incrementará en ½ comprimido, hasta un máximo de 3 comprimidos al día. Se va incrementando en cada control semanal o quincenal hasta conseguir el control optimo. Aunque se ha descrito igual eficacia utilizadas en una sóla toma al día, con respecto al reparto en dos dosis (mañana y tarde) que recomiendan los americanos, pensamos que esto puede guardar relación con el reparto de los alimentos a lo largo del día, diferente al acostumbrado en nuestra zona, por lo que, de momento, creemos más prudente recomendar fraccionarla en 2-3 tomas, antes de las comidas (½-0-0, ½-½0, 1-1/2-0, 1-1-0, 1-1-½, 1-1-1). Se realizarán controles frecuentes (semanales o quincenales al principio del tratamiento, con el fin de detectar los fallos primarios. Una nueva sulfonilurea recientemente comercializada, la glimepirida, ha demostrado su ulilidad en una sola dosis diaria, con escaso riesgo de hipoglucemia. Biguanidas (Metformina): Es el fármaco de elección en pacientes con DM2 obesos. Se recomienda comenzar con 1 comp. durante el almuerzo (01-0), y se va incrementando lentamente (cada 2-4 semanas) 1 comp. durante las otras comidas (desayuno y cena: 1-1-0, 1-1-1) según los perfiles glucémicos hasta un máximo de 3 comp. /día. Meglitinida (Repaglinida): Indicada en pacientes con DM2 no obesos. Se recomienda comenzar con 0.5 mg 15 minutos antes de una comida, incrementando cada 1-2 semanas en funcion de las cifras de glucemia.. Se ha estudiado la administracion preprandial con 2, 3 y 4 comidas al dia, recomendandose una dosis de 0,5 a 4 mg antes de cada comida.La dosis preprandial se va aumentando desde 0,5 hasta conseguir los objetivos de control o hasta un máximo de 4 mg antes de cada comida. La dosis maxima diaria no debe exceder de 16 mg/dia Inhibidor alfas-glucosidasas: Indicados para corregir hiperglucemias postprandiales cuando la glucemia basal y preprandial no está muy elevada. Se recomienda para la acarbosa comenzar con 1 comp de 50 mg (150 mg/día) inmediatamente antes de las comidas principales (desayuno, almuerzo y cena: 1-1-1), incrementando lentamente (cada 2-4 semanas) según los pérfiles glucémicos hasta un máximo de 2 comp. de 100 mg antes de cada comida (600 mg/día: 2-2-2). Para el miglitol la pauta recomendada es similar, aunque el maximo son 300 mg : 1 comp de 100 mg tres veces al dia (1-1-1). 35 Cuando se ha alcanzado un control glucémico óptimo de forma mantenida, debe intentarse la reducción lenta y progresiva de la dosis de hipoglucemiante hasta llegar a la mínima dosis eficaz (pudiendo llegarse en ocasiones hasta suprimir el tratamiento con los hipoglucemiantes y manteniéndose el control sólo con dieta). Si la respuesta es inadecuada tras 3-6 meses de tratamiento, pasamos al punto 3. 3.Terapia combinada oral En pacientes obesos no adecuadamente controlados con metformina puede ser útil la combinación de metformina y sulfonilureas o metformina y repaglinida En pacientes no obesos Tras fracaso primario o secundario con sulfonilureas puede considerse la combinacióin: Sulfonilureas + inhibidor de las alfa-glucosidasas si la hiperglucemia es postprandial y las glucemias basales no son superiores a 20 mg/dl a los objetivos pactados Sulfonilureas + metfromina si existe hiperglucemia basal Tras fracaso primario o secundario con repaglinida puede considerarse la combinacion repaglinida+metformina Tras fracaso con un inhibidor de las alfa-glucosidasas en monoterapia, combinar con sulfonilureas o repaglinida Si la respuesta es inadecuada tras 3-6 meses, pasaremos al punto 4. 4. Terapia combinada oral + insulina. La asociación insulina+sulfonilureas: En pacientes no obesos,con inadecuada respuesta a la combinación sulfonilureas + metformina: suspendemos la metformina y añadimos insulina a la sulfonilurea En pacientes con inadecuada respuesta a la combinación sulfoniluras + inhibidor de las alfa-glucosidasas, retiramos el inhibidor de las alfaglucosidasas y añadimos insulina a la sulfonilurea La asociación insulina+metformina: En pacientes obesos con inadecuada respuesta a la combinación metformina+sulfonilurea, suspendemos la sulfonilurea y añadimos insulina a la metformina 36 La asociacion insulina+repaglinida: la combinacion de repaglinida con insulina NPH inyectada antes de acostarse mejora las cifras de Hba1c significativamentr en pacientes con DM2 mal controlados previamente con sulfonilureas solas o con sulfonilureas+metformina. Dos pautas de insulina se han sugerido para la combinación: 1. Una dosis de insulina intermedia o lenta nocturna: mantenemos la dosis del fármaco oral durante el día y comenzamos con 10 UI de insulina antes de acostarse, a las 22-24 h p.m (combinación secuencial). Esta pauta es útil para controlar la hiperglucemia basal, y es la que menos hiperinsulinismo y aumento de peso produce, por lo que es la de elección 2. Tres dosis de insulina rápida o ultrarápida (Lispro) antes de cada comida: mantenemos la dosis de fármaco oral durante el día y añadimos la insulina antes de las comidas, comenzando con 3-4 UI (combinación concomitante). Esta pauta puede ser util para controlar hiperglucemias postprandiales. Si la respuesta es inadecuada, pasamos al punto 5. 5. Terapia insulínica Si el paciente está muy sintomático, tiene severa hiperglucemia o se sospecha que tiene una DM1, debe iniciarse el tratamiento insulínico con dos o más inyecciones de insulina. Asímismo se comenzará en este punto ante la respuesta inadecuada en los pasos anteriores. Es falso que cuando se insuliniza a un paciente ya no se puede suprimir la insulina. Incluso es conveniente la insulinización temporal ante la presencia de hiperglucemias severas (>250-300 mg/dl) tanto en el momento del diagnóstico como a lo largo de la evolución de la Diabetes, pues se podrán evitar muchos fallos primarios y secundarios a las sulfonilureas u otros hipoglucemiantes, al corregir el efecto tóxico de la hiperglucemia (Toxicidad de la hiperglucemia: disminuye la secreción pancreática de insulina y la sensibilidad periférica de la insulina). En muchas ocasiones nos encontramos con un paciente con DM2 ya tratado con insulina, pero que no está adecuadamente controlado con dos o tres dosis (> 70 UI/día) o con elevados requerimientos insulínicos (> 1 UI/Kg/día) para mantener el control. En esta situación podemos considerar la terapia combinada, añadiendo sulfonilurea, metformina o un inhibidor de las alfaglucosidasas a la insulina: 37 En el paciente no obeso: mantenemos las dosis de insulina y añadimos un inhibidor de las alfa-glucosidasas o una sulfonilurea o la repaglinida a baja dosis, incrementando de forma progresiva cada 1-2 semanas hasta llegar a la dosis máxima o a un control adecuado. Cuando alcanzemos el control deseado, iremos reduciendola dosis de insulina. En el paciente obeso: mantenemos las dosis de insulina, y añadimos un inhibidor de las alfa-glucosidasas o metformina a dosis bajas, incrementando de forma progresiva cada 1-2 semanas, hasta llegar a la dosis máxima o a un control adecuado. Cuando alcanzemos el control deseado, iremos reduciendo la dosis de insulina. Principios educativos Explicar al paciente la necesidad de iniciar tratamiento con fármacos orales. Informar sobre su mecanismo de acción y su diferencia con la insulina. Informar sobre la interacción dieta-ejercicio-medicación. Explicar cómo y cuando tomarlos. Darle alguna seña de identidad de las pastillas, como color y formato de la caja. Insistir que las dosis no varían en función de lo que uno coma. Las dosis son las prescritas por su médico. Explicar los efectos secundarios que pueden presentarse.En caso de que no sean motivo de suspender la medicación, explicárselo para que no la abandonen.Comentarles que efectos secundarios pueden desaparecer tras llevar una temporada tomando la medicación. Explicar que en determinadas situaciones como una infección, o una intervención quirúrgica puede ser necesario usar temporalmente la insulina y suspender el tratamiento farmacológico. Explicar que ante determinadas exploraciones complementarias (pruebas realizadas con contraste yodado) se debe suspender la metformina. Explicar que los fármacos orales pueden interaccionar con otros medicamentos. Indicar que consulte siempre con el médico y comunique el nombre del fármaco que está tomando. Comprobar el correcto cumplimiento de la dosificación, cuantificando los comprimidos que se le recetan entre cita y cita. Preparar al diabético ante la posibilidad de agotamiento del afecto hipoglucemiante de los fármacos con el paso de los años, y por tanto el posible uso de la insulina en un futuro. ACCION DE MEGLITINIDAS E INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------38 GLEMAZ Hipoglucemiante oral. COMPOSICIÓN Cada comprimido trirranurado flexidosis contiene: Glimepirida 4 mg Excipientes c.s. INDICACIONES: Tratamiento de la diabetes mellitus no insulidependiente (tipo II), cuando la glucemia no se controló adecuadamente mediante dieta, ejercicio físico y reducción ponderal. Cuando disminuye la eficacia del producto (insuficiencia secundaria parcial), se lo puede asociar con insulina. También puede combinarse con otros hipoglucemiantes orales, no betacitotrópicos. CARACTERÍSTICAS FARMACOLOGICAS: Acción Farmacológica: La GLIMEPIRIDA es un compuesto de origen sintético, activo por vía oral, con propiedades hipoglucemiantes. Este agente antidiabético oral pertenece al grupo de las sulfonilureas, 2ª generación, y como todas las drogas de su grupo, la GLIMEPIRIDA actúa estimulando la secreción de insulina por las células beta de los islotes de Langerhans (acción betacitotrópica). Esto implica que, como toda sulfonilurea, la GLIMEPIRIDA necesita la presencia de insulina en el organismo para producir su efecto. Así, la droga es inactiva en animales y sujetos pancreatectomizados, pero refuerza la acción de la insulina cuando ésta está presente. Farmacocinética: La GLIMEPIRIDA es rápida y completamente absorbida en el tracto gastrointestinal. Las tasas plasmáticas máximas se alcanzan en 1-2 horas. Es extensamente ligada a las proteínas plasmáticas (alrededor del 99 %) y su vida media es de aproximadamente 3 a 4 39 horas. Es metabolizada en el hígado y excretada principalmente por vía urinaria (hidroximetilglimepirida, carboximetilglimepirida) en su mayor parte bajo forma de metabolitos inactivos. Los efectos hipoglucemiantes de la droga pueden persistir hasta 24 horas. POSOLOGIA. DOSIFICACION. MODO DE ADMINISTRACION: La dosis de GLEMAZ se ajustará al nivel de glucemia deseado. Se utilizará la mínima dosis suficiente para obtener el control metabólico buscado. El paciente tomará la medicación a la dosis y en los tiempos que le indique su médico, quien orientará al enfermo como manejarse en caso de equivocaciones en el tratamiento (olvido de una dosis, omisión de una comida, dosis fuera de horario). Durante el tratamiento se medirán regularmente los niveles de glucosa en sangre y orina. Se aconseja también determinar regularmente la proporción de hemoglobina glicosilada. Dosis inicial: comenzar con 1 mg, una vez por día. Titulación de la dosis: la dosis diaria puede aumentarse de acuerdo a los niveles de glucemia, en forma gradual. Los incrementos se harán a intervalos de 1-2 semanas de 1 mg por vez. La dosis diaria habitual para un buen control de la glucemia oscila de 1 a 4 mg de GLEMAZ. Dosis diarias que excedan los 6 mg sólo han demostrado ser efectivas en un pequeño número de pacientes. Por lo común, una única dosis diaria de GLEMAZ es suficiente. Se aconseja tomarla inmediatamente antes de un desayuno abundante si no se desayuna, junto antes de la primera comida principal. No omitir comidas después de haber tomado la medicación. La necesidad de GLEMAZ puede disminuir al proseguir el tratamiento, por lo tanto, se considerará la adecuada reducción de la dosis o la interrupción de la terapia. Cuando se reemplacen otros antidiabéticos orales por GLEMAZ se comenzará con el mismo mecanismo señalado en dosis inicial, esto es comenzando por 1 mg y adecuarlo progresivamente. Los comprimidos se ingerirán enteros con suficiente cantidad de líquido (alrededor de 1/2 vaso de agua). 40 Los comprimidos flexidosis de Glemaz presentan la siguiente forma que facilitará la administración de la dosis indicada por su médico: Cada fracción contiene 1 mg de glimepirida De modo que: ¼ comprimido: 1 mg ½ comprimido: 2 mg ¾ comprimidos: 3 mg 1 comprimido: 4 mg CONTRAINDICACIONES: Diabetes mellitus insulinodependiente (tipo I). Cetoacidosis diabética. Precoma o coma diabético. Hipersensibilidad conocida a la GLIMEPIRIDA, otras sulfonilureas, o alguno de los componentes del producto. Embarazo y lactancia. En caso de severo deterioro de las funciones renal o hepática, está indicado la sustitución de GLEMAZ por insulina para un óptimo control metabólico. PRECAUCIONES. ADVERTENCIAS: La administración de GLEMAZ debe completarse con un régimen dietético adecuado, ejercicio físico regular y, si fuese necesario, disminución del peso corporal. Durante las primeras semanas de tratamiento está acrecentado el riesgo de hipoglucemia, razón por la que debe ejercerse un cuidadoso control. La hipoglucemia puede ser favorecida por: a) falta de cooperación del paciente (ancianos en particular); b) alimentación incorrecta o irregular; c) transgresiones dietarias; d) disbalance entre la actividad física y la ingesta de carbohidratos; e) ingestión de alcohol no asociada con comidas; f) insuficiencia renal y/o hepática; g) disfunciones endocrinas, como alteraciones tiroideas, insuficiencia hipofisaria anterior o insuficiencia corticoadrenal; h) sobredosis de GLEMAZ; i) otras medicaciones administradas concomitantemente. Estas condiciones deben ser informadas al médico así como las crisis hipoglucémicas, porque puede requerirse un monitoreo especial. La presencia de estos factores de riesgo hipoglucémico, la presentación de una enfermedad intercurrente o una modificación en la forma de vida del paciente puede obligar a un ajuste de dosis o a un replanteo terapéutico total. 41 Las manifestaciones hipoglucémicas pueden ser leves o no existir cuando la hipoglucemia evoluciona gradualmente en los ancianos, en la neuropatía autónoma o en caso de tratamiento simultáneo con betabloqueantes, clonidina, reserpina, guanetidina u otros fármacos simpaticolíticos. Casi siempre es posible controlar rápidamente la hipoglucemia con la inmediata ingestión de hidratos de carbono (glucosa o azúcar, jugos de fruta o té azucarados), por lo que el paciente siempre tendrá consigo por lo menos 20 g de glucosa. Los edulcorantes artificiales no sirven en la emergencia. Aunque el cuadro hipoglucémico haya sido controlado, puede reiterarse posteriormente, por lo que el paciente será rigurosamente vigilado. Si el cuadro es severo, el tratamiento debe ser inmediato, con seguimiento médico y aún, internación. En circunstancias especiales (traumatismos, cirugía, infecciones febriles), la regulación de la glucemia puede deteriorarse; en tal caso, puede requerirse el reemplazo transitorio de GLEMAZ por insulina para mantener un adecuado control metabólico. Embarazo y lactancia: el producto no se administrará durante el embarazo ya que es riesgoso para el niño. Durante el embarazo sustituir GLEMAZ por insulina. Tampoco se administrará el producto durante la lactancia; o se lo reemplaza por insulina o se interrumpe la lactancia. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Si se administran conjuntamente con GLEMAZ, los siguientes medicamentos pueden provocar hipoglucemia: insulina, otros antidiabéticos orales, inhibidores de la ECA, esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas, cloranfenicol, cumarínicos, fluoxetina, guanetidina, ifosfamida, IMAO, miconazol, ácido paraaminosalicílico, pentoxifilina inyectable en altas dosis, fenilbutazona, azapropazona, oxifenbutazona, probenecid, quinolonas, salicilatos, sulpinrazona, sulfamidas, tetraciclinas, tritocualina, trofosfamida. Administrados conjuntamente con GLEMAZ las siguientes drogas pueden producir hiperglucemia: acetazolamida, barbitúricos, corticoesteroides, diazóxido, diuréticos, adrenalina y otros simpaticomiméticos, glucagón, laxantes (uso prolongado), ácido nicotínico en dosis altas, estrógenos y progestagenos, fenotiazinas, fenitoina, rifampicina, hormonas tiroideas. Las siguientes drogas pueden aumentar o disminuir el efecto hipoglucemiante de GLEMAZ: beta-bloqueantes, antagonistas de los receptores H2, clonidina, reserpina, ingestión de alcohol aguda o crónica. 42 GLEMAZ puede aumentar o disminuir el efecto de los derivados cumarínicos. REACCIONES ADVERSAS: Puede producirse GLEMAZ:. como consecuencia de la acción hipoglucemiante de Los síntomas de hipoglucemia pueden incluir cefalea, hiperfagia, náuseas, vómitos, fatiga, somnolencia, alteraciones del sueño, intranquilidad, agresividad, desconcentración, disminución de la reactividad y el estado de alerta, depresión, confusión, trastornos del habla, afasia, trastornos visuales, temblor, paresia, trastornos sensoriales, mareos, debilidad, descontrol, delirio, convulsiones cerebrales, pérdida del conocimiento, coma, respiración superficial, bradicardia. También pueden presentarse signos de contrarregulación adrenérgica, como sudoración, piel húmeda, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angor, arritmias cardíacas. Un severo ataque de hipoglucemia puede ser semejante a un ictus. Los síntomas hipoglucémicos desaparecen al normalizar el nivel de la glucemia. Visión: puede haber una pasajera insuficiencia visual al iniciar el tratamiento. Aparato digestivo: en ocasiones puede haber náuseas, vómitos, sensación de plenitud gástrica, dolor abdominal, diarrea. En casos aislados las sulfonilureas pueden causar insuficiencia hepática y hepatitis. Sangre: en casos aislados puede haber trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia. Hipersensibilidad: en ocasiones puede producirse urticaria, exantema, prurito. Pero estas reacciones leves pueden transformarse en graves (aún con riesgo de vida), con disnea, hipotensión, incluso hasta shock. Notificar rápidamente al médico en caso de reacción alérgica. Otros: Hiponatremia, vasculitis alérgica, fotosensibilidad. Al comienzo del tratamiento o al modificar el mismo el paciente puede ver comprometida su capacidad de reacción ante situaciones de emergencia (conducir vehículos u operar maquinarias). 43 SOBREDOSIFICACION: Según la magnitud de la sobredosificación, la hipoglucemia puede ser leve (pudiéndose controlar rápidamente con la inmediata ingestión de hidratos de carbono, azúcar, glucosa, jugos de frutas o té azucarados), o severa, con pérdida de conciencia, precedida o no de trastornos del comportamiento o de parálisis; en este caso se requiere la inyección por vía I.V. de solución glucosada hipertónica con hospitalización de urgencia del enfermo. PRESENTACIONES: Envase con 15 comp. flexidosis – trinranurado de 4 mg. cada comprimido. 44 GLICENEX Antihiperglucemiante oral FORMULA Cada comprimido recubierto contiene: Metformina clorhidrato 500 mg Excipientes c.s.p Cada comprimido de liberación prolongada contiene: Metformina clorhidrato 850 mg Excipientes c.s.p INDICACIONES Diabetes no insulinodependiente, en especial del obeso. Diabetes insulinodependiente, asociada a insulinoterapia. Insulinorresistencia. Fracasos primarios o secundarios de las sulfonilureas. CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS Acción farmacológica: Es un antihiperglucemiante oral de la familia de las biguanidas. Disminuye la glucemia en el diabético debido a: un aumento de la captación y utilización de glucosa por el tejido muscular y adiposo en presencia de insulina; inhibición de la gluconeogénesis hepática; y disminución de la absorción intestinal de glucosa. La METFORMINA no estimula la secreción pancreática de insulina por lo que no produce hipoglucemia. Reduce el sobrepeso del diabético obeso debido a que disminuye los niveles altos de insulina. Además, ejerce un efecto lipolítico y reduce la sensación de hambre. Tiene una acción reductora de los lípidos plasmáticos, principalmente de los triglicéridos. 45 Farmacocinética: La METFORMINA se absorbe bien por el tracto digestivo. Tiene una escasa ligadura proteica y no se metaboliza; eliminándose sin modificar por la orina con un aclaramiento de 440 ml/min. Su vida media plasmática es de 3 a 6 horas. POSOLOGIA. DOSIFICACION. MODO DE ADMINISTRACION: La dosis usual es de 2 a 3 comprimidos (500 mg) por día repartidos con las principales comidas. 1 a 2 comprimidos (850 mg) por día repartidos cada 12 horas con las principales comidas. La dosis máxima es de 2500 mg por día. A las 2 semanas de tratamiento podrá ajustarse la dosis en función de los controles glucémicos. Pasaje de otra terapia antidiabética oral a metformina: Cuando se rota de agentes hipoglucemiantes orales estándar, excepto clorpropamida, a metformina generalmente no se necesita período de transición. En cambio, con clorpropamida debe tenerse precaución durante las primeras dos semanas debido a la extensa retención de clorpropamida en el organismo, lo que puede llevar a la suma de los efectos de ambas drogas y posible hipoglucemia. Terapia concomitante con sulfonilureas: Si los pacientes no han respondido a 4 semanas de dosis máxima de metformina como monoterapia, debe considerarse la adición gradual de una sulfonilurea oral mientras se continúa con la metformina a dosis plenas, aún si ha habido resistencia primaria o secundaria previa a las sulfonilureas. Debe procurarse identificar la dosis mínima eficaz de ambas drogas para obtener la respuesta deseada. Si los pacientes no responden satisfactoriamente a 1 a 3 meses de terapia concomitante a dosis plenas de metformina y dosis plenas de una sulfonilurea oral, debe considerarse la discontinuación de la terapia oral y el pasaje a insulinoterapia. Uso concomitante de metformina e insulinoterapia en Diabetes tipo I: - Si la dosis de insulina es inferior a 40 Unidades por día, se administrará la dosis habitual de 2 comprimidos por día. Simultáneamente se reducirá la dosis de insulina a razón de 2 a 4 unidades, de acuerdo a los controles glucemicos. - Si la dosis de insulina es mayor a 40 Unidades por día, es preferible internar al paciente para efectuar la asociación. De acuerdo a los controles glucémicos obtenidos se disminuirá progresivamente la dosis de la insulina. 46 CONTRAINDICACIONES Insuficiencia renal (creatinina > 1.5 mg/dl en hombres y > 1.4 mg/dl en mujeres o alteración del clearance de creatinina). Insuficiencia hepática. Insuficiencia respiratoria. Insuficiencia cardíaca. Coronariopatías o arteriosclerosis avanzada. Etilismo. Embarazo. Enfermos de edad avanzada o muy debilitados o adelgazados. Exploración radiológica con administración intravenosa de medios de contraste. Patología aguda que implique riesgos de alteración de la función renal: deshidratación (diarrea, vómitos), fiebre, estados infecciosos y/o hipóxicos graves (shock, septicemias, infección urinaria, neumopatía). Cetoacidosis diabética. Pre-operatorio y post-operatorio. Hipersensibilidad a la METFORMINA. ADVERTENCIAS Acidosis láctica: este medicamento, como todos los derivados de las biguanidas puede provocar, en algunos casos, acidosis láctica como efecto secundario. La gravedad de este cuadro aconseja seguir estrictamente las condiciones de uso del medicamento, así como evitar su utilización en las circunstancias descritas en CONTRAINDICACIONES. PRECAUCIONES Este medicamento deberá ser suspendido temporal o definitivamente, si aparece una condición clínica que predisponga a la hipoxia tisular, como infecciones graves (principalmente urinarias), hemorragias importantes, anemia avanzada, etc. La creatinina sérica debe ser medida antes de iniciar el tratamiento con METFORMINA y vigilada periódicamente (1 ó 2 veces al año). En caso de exploración radiológica, con administración intravenosa de contraste, se debe suspender el tratamiento para reinstaurarlo pasados dos días del examen radiológico. En caso de intervención quirúrgica o de otras posibles causas de descompensación de la diabetes, debe considerarse el tratamiento con insulina. 47 Ciertos medicamentos hiperglucemiantes (corticoides, diuréticos tiazídicos, anovulatorios orales, etc.) pueden modificar la evolución de la diabetes, y, por tanto, pueden precisar un ajuste de la dosis, o bien la asociación con insulina o sulfonilureas. La METFORMINA, utilizada sola, no provoca jamás hipoglucemia; es necesario tener precaución en caso de administración concomitante de METFORMINA con insulina o sulfonilureas, debido a una posible potenciación de la acción. El paciente deberá evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento. Tratamiento de la acidosis láctica: Si pese a todas las precauciones se presentara un cuadro de acidosis láctica, deberá ser tratado enérgicamente por ser una condición de evolución rápida y pronóstico grave. El paciente deberá ser ingresado con la máxima urgencia en un centro asistencial para recibir el tratamiento adecuado, cuya base es la corrección de la acidosis mediante el empleo de infusión intravenosa de bicarbonato sódico, a dosis masivas si es preciso. Los primeros síntomas de acidosis láctica son: náuseas, vómitos, dolor abdominal, pérdida de apetito o aletargamiento. El paciente debe consultar al médico si aparecen uno o varios de dichos síntomas, y, especialmente, si no tienen relación con el inicio de la medicación, el aumento de dosis, una causa alimenticia o medicamentosa, fácilmente identificables (antibióticos, analgésicos, etc.) o una enfermedad ocasional no relacionada con la diabetes. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS La METFORMINA puede reducir la absorción de la vitamina B12. Ciertos medicamentos pueden producir hiperglucemia y pueden alterar los controles glucémicos de loa pacientes diabéticos. Estas drogas incluyen a las tiazidas y otros diuréticos, corticoides, fenotiazinas, hormonas tiroideas, estrógenos, anovulatorios, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueantes de los canales de calcio e isoniacida. Cuando estos fármacos se administran conjuntamente con METFORMINA, el paciente deberá ser estrechamente controlado con el fin de mantener un control adecuado de su glucemia. 48 REACCIONES ADVERSAS Ocasionalmente algunos casos de intolerancia digestiva (náuseas, vómitos, diarrea) durante los primeros días de tratamiento, de carácter leve y que en general no obligan a la interrupción del tratamiento. Estos efectos secundarios suelen minimizarse tomando la medicación durante o después de las comidas principales. Ocasionalmente se pueden presentar gusto metálico, debilidad, laxitud, urticaria. Raramente pueden presentarse: anemia megaloblástica (debido a absorción reducida de Vitamina B12), hipoglucemia (por uso concurrente con otro antidiabético), acidosis láctica. SOBREDOSIFICACION La ingestión masiva accidental debe tratarse con lavado gástrico. Se controlará el balance hidrocarbonado (glucemia). Se vigilarán las cifras de urea, creatinina, lactatos y electrolitos en sangre. Control de la frecuencia cardíaca y presión arterial. Se corregirán los desórdenes electrolíticos. Se tratará como acidosis láctica si el lactato es superior a 5 mEq/L y la disminución de los aniones cae por debajo de los 7 mEq/L. PRESENTACIONES Envase con 30 comp. de 500 mg.c/comprimido. 49 SITUACIÓN DE MERCADO ANTIDIABETICOS ORALES 4% VALORES US$ 4,7 MILL. 3% 26% S U LFON I LU R EA S B I GU A N I D A S 9% S U LF. + B I GU A N D . TH I A ZOLI N ED I ON A S 5% I N H I B . A LFA - GLU C OTR OS 53% La clase de los Hipoglicemiantes orales vende en Chile US$ 4,7 mill. Y el 53% de esa venta la hace el sub grupo de las BIGUANIDAS cuyo máximo representante es la METFORMINA. Las marcas comerciales que participan de esta venta son: 1° 2° 3° 4° 5° 6° GLUCOPHAGE (B-M) GLAFORNIL ( MCK) HIPOGLUCIN (CH) GLIFORTEX (AIF) FINTAXIM (FV) METFORMINA (GOS). US$ 1.020.mill. US$ 917.mill. US$ 648.mill. US$ 123.mill. US$ 69. mill. US$ 3,7 mill. 50 1% 1% 1% UNIDADES 1,5 MILL 5% SU LF ON ILU R EA S B IGU A N ID A S 54% SU LF .+ B IGU A N D . T HIA Z OLIN ED ION A S IN HIB . A LF A - GLU C OT R OS 38% En unidades, la torta se invierte y del 1,5 millones de unidades que vende la clase, el 54% son SULFONILUREAS con varios principios activos y marcas comerciales. Sin embargo la venta en unidades se concentra en la GLIBENCLAMIDA con las siguientes marcas comerciales: GLIBENCLAMIDA GLIBENCLAMIDA (GOS) DAONIL ( AVS) EGLUSID (B -M) CLAIS ( AIF) 512.000 Uds. TOLBUTAMIDA: TOLBUTAMIDA (GOS) 83.000 Uds. CLORPOPAMIDA: DIABINESE ( PFZ) CLORPROPAMIDA (GOS) 74.000 Uds. GLIMEPIRIDA: AMARYL ( AVS) 1er en valores GLIPIZIDA: MINIDIAB ( PFZ) XIPRINE (FV) US$ 432.mil - 35 MIL UDS. 31.000 Uds. 51 RECETAS 10 MIL S U L F ON I L U R EA S 1% 1% 7% 2% 25% B I GU A N I D A S S U L F . + B I GU A N D . T H I A Z OL I N ED I ON A S I N H I B . A L F A - GL U C OT R OS 64% En Prescripciones la clase de los Hipoglicemiantes genera más de 10mil prescripciones al año, con fuerte tendencia de crecimiento. En recetas al igual que en valores, son las BIGUANIDAS (METFORMINA) quienes obtienen la mayor participación (64% = 6.000 prescripciones), seguidas de las SULFONILUREAS con un 25%. Las marcas más recetadas son: GLUCOPHAGE (B-M) : 37% = 2.300 Rx. GLAFORNIL (MCK): 30% = 1.800 Rx. HIPOGLUCIN ( CH): 14% = 887 Rx. Dentro de las SULFONILUREAS las marcas más recetadas son: GLIBENCLAMIDA ( GOS ): AMARYL (AVS ): 66% 12% = 1492 Rx. = 252 Rx. 52 HIPOGLICEMIANTES ORALES (A10B) Poten. BIGUANIDAS (A10B2) METFORMINA 1° en US $ y Rx. Mejora la Insulino resistencia Reducen la producción hepática de glucosa Reduce la absorción intestinal de glucosa Ef.Sec: Gastrointestinales BUFORMINA SULFONILUREAS (A10B1) GLIBENCLAMIDA 1° EN Unidades Estimula la secr. De Insulina Ef.Sec: Hipoglicemia TOLBUTAMIDA CLORPROPAMIDA GLIMEPIRIDA GLIPIZIDA GLICAZIDA THIAZOLINEDIONAS (A10B4) Incrementa la captación de glucosa estimulada por insulina a nivel de cel.músc.-esquel. Efec.Sec.: Retención hídrica, aumento peso ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONA INHIB. DE LA ALFAGLUCOSIDASA (A1B5) ASCARBOSA Dosis habit. Dosis Máx. D. Acción 500 - 1700 2550 6 - 12 100 - 200 300 6 - 12 +++ 2.5 - 15 20 12 - 24 + ++++ 500 - 1500 250 - 500 2000 500 6 - 12 > 48 +++ 1-4 8 24 +++ ++ 2.5 - 15 80 - 160 20 240 12 - 18 12 Avandia (GSK) Actos (ABOTT) Diabestat (AIF) ++ ++ 2-4 15 - 30 Glucobay (BYER) + 25 - 200 300 <4 0,5 - 4 60 - 180 12 540 2 2 Glucophage (B-M) ++ Glafornil (MCK) Hipoglucin (CH) Glifortex (AIF) Fintaxim (FV) Metformina (GOS) Gliporal (AVS) ++ (GOS) Daonil (AVS) Eglusid (B-M) Clais (AIF) (GOS) Diabinese (PFZ) (GOS) Amaryl (AVS) Minidiab (PFZ) Xiprine (FV) Dianormax (GRT) 12 - 18 12 - 18 Retarda la absorción de los H.de C. Efec. Sec.: Meteorismo, flatulencia dolor SULFONILUREA + BIGUANIDAS (A10B3) METFORMINA Mec. De acción combinado + GLIBENCLAMIDA SECRETAGOGOS NO SULFONILUREICOS REPAGLINIDA (A10B9) NATEGLINIDA Glucovance (MCK) Bi-Eglucon (ROCHE) Novonorm (PENTAPH.) ++ Starlix (NVartis) ++ 53 EVOLUCIÓN PRODUCTOS COMPETIDORES VOLUMEN 2001 UNIDADES 2002 2003 2001 DOLARES 2002 2003 2002 2003 METFORMINA 985 142 123 88 0 6 3 11 0 373 1,078 163 163 109 0 20 7 8 0 470 1,113 194 204 128 2 23 14 0 1 565 2,763 776 562 442 0 22 13 73 0 1,888 3,107 858 700 526 0 94 38 52 0 2,268 3,643 1,020 918 648 4 123 69 1 2 2,786 7,423 1,890 1,525 868 425 323 66 112 0 5,209 8,071 2,369 1,896 887 626 352 90 16 4 6,240 AVS 49 46 35 378 378 432 289 252 TOTAL SEGMENTO GLUCOPHAGE B_M GLAFORNIL MCK HIPOGLUCIN CI_ METFORMINA GOS GLIFORTEX AIF FINTAXIM F_V DIMEFOR LLY GLIDANIL MDH AMARYL METFORMINA METFORMINA METFORMINA METFORMINA METFORMINA METFORMINA METFORMINA METFORMINA GLIMEPIRIDA RX Podemos observar claramente que hay un fuerte crecimiento en Uds., valores y Prescripciones de este mercado. Destaca el fuerte crecimiento de la Metformina de marca. En el caso de Amaryl su caída en unidades y recetas se debe principalmente a que el médico lo considera una buena alternativa terapéutica pero muy cara. 54 GLEMAZ: POSICIONAMIENTO. HIPOGLICEMIANTE ORAL “DIFERENTE” ÚNICO EN COMPRIMIDO “FLEXIDOSIS”, PARA UNA MAYOR PRECISIÓN Y COMODIDAD DEL TRATAMIENTO. FRASE PROMOCIONAL EN EL CONTROL DE LA DIABETES, GLEMAZ ES MUCHO MAZ – UNA GRAN OBRA NECESIDADES DEL ESPECIALISTA QUE GLEMAZ SATISFACE PLENAMENTE: El médico requiere de una terapia antidiabética sea: Rápido inicio de acción Cómoda dosificación, 1 toma al día Adecuado control metabólico durante las 24 hrs. Potente efecto hipoglicemiante a dosis baja Bajo riesgo de hipoglicemia Seguro de usar sobre todo en pacientes de edad avanzada o con insuficiencia renal. Sin actividad potencial sobre el miocardio Presentación adecuada que permita ir ajustando la dosis según evolución del paciente Buena absorción Una nueva marca Economía para el paciente Respaldo técnico científico 55 GLEMAZ V/S AMARYL COMPRIMIDO FLEXIDOSIS: UNICOS – FACIL DE FRACCIONAR – DOSIS MAS USADAS – UN SOLO ENVASE – DOSIFICACIÓN EXACTA ECONOMIA DE TRATAMIENTO: 18% MAS ECONÓMICO MÁS DE $ 2.000 DE AHORRO POR ENVASE CERTIFICACIÓN GMP: CALIDAD CERTIFICADA CODIGO BRAILLE EQUIPO BAGO. GLEMAZ V/S GLIBENCLAMIDA COMPRIMIDO FLEXIDOSIS: UNICOS – FACIL DE FRACCIONAR – DOSIS MAS USADAS – UN SOLO ENVASE – DOSIFICACIÓN EXACTA MENOR INCIDENCIA DE HIPOGLICEMIA SEVERAS PERFIL FAVORABLE SOBRE EL PESO (ALTOS INDICES DE OBESIDAD EN CHILE) EFECTO INSULINOMIMÉTICO MEJORA LA RESISTENCIA PERISFERICA A LA INSULINA MEJOR PERFIL DE PROTECCIÓN CARDIOVASCULAR CERTIFICACIÓN GMP: CALIDAD CERTIFICADA CODIGO BRAILLE EQUIPO BAGO. GLEMAZ V/S OTRAS SULFONILUREAS COMPRIMIDO FLEXIDOSIS: UNICOS – FACIL DE FRACCIONAR – DOSIS MAS USADAS – UN SOLO ENVASE – DOSIFICACIÓN EXACTA MAYOR POTENCIA HIPOGLICEMIANTE MEJOR TOLERANCIA MENOR INCIDENCIA DE HIPOGLICEMIA SEVERAS UNA SOLA TOMA AL DIA PERFIL FAVORABLE SOBRE EL PESO (ALTOS INDICES DE OBESIDAD EN CHILE) CODIGO BRAILLE CALIDAD GMP 56 SONDEOS: ¿ Que requisitos le pide Ud. a un producto para catalogarlo de IDEAl en el control de la Diabetes M. Tipo II ? ¿ Que beneficios, de GLEMAZ le parecen a Ud. importantes ? ¿ Que importancia le da Ud. Doctor Fuentes a la comodidad posológica en una terapia crónica como los antidiabéticos ? ¿ Como le favorece a Ud. en la práctica diaria contar con un producto como GLEMAZ que gracias a su comprimido FLEXIDOSIS le permite manejar mejor la dosificación de su paciente ? ¿ Considera Ud. Relevante el hecho de poder contar con GLEMAZ, una nueva alternativa de marca ? Muchos de sus colegas valoran la posibilidad de tener una droga de primera elección y al alcance de un mayor N° de pacientes, A Ud. ¿ Que le parece este aspecto ? En una terapia crónica, sin duda la economía y facilidad de uso del medicamento por parte del paciente, son factores vitales de éxito. ¿Cuál es su parecer con respecto a esto?. ¿ Que porcentaje de sus pacientes no responden a la dieta y el ejercicio podrían verse beneficiados con el uso de GLEMAZ ? y 57 ARGUMENTOS PROMOCIONALES: GLEMAZ es Glimepirida única en comprimidos FLEXIDOSIS ..... permite dosificar con exactitud a cada uno de sus pacientes. GLEMAZ una sola toma al día....... comodidad y mayor adherencia al tratamiento GLEMAZ se fabrica bajo estrictas normas de calidad certificada GMP..... esto le asegura a Ud. estar prescribiendo un medicamento confiable cuya eficacia y seguridad se encuentra garantizada. GLEMAZ es potencia hipoglicemiante a bajas dosis..... lo que permite manejar a su paciente diabético con menor sobrecarga de droga GLEMAZ es seguridad para su paciente de edad avanzada y/o con insuficiencia renal por el bajo riesgo de hipoglicemia que presenta ..... Puede utilizarlo todo tipo de pacientes GLEMAZ es el hipoglicemiante de primera elección en pacientes diabéticos tipo II que no respondan a la dieta y al ejercicio ..... así, igual podrá controlar la Diabetes de aquellos pacientes refractarios a otro tipo de manejo. GLEMAZ a diferencia de otras Sulfonilureas | tiene menor riesgo de hipoglicemia, ya que tiene una rápida unión y a su vez disociación a su receptor en la célula Beta, lo que se traduce en una secreción insulínica intensa, pero corta...... sin duda seguridad para Ud. y su paciente GLEMAZ no aumenta el riesgo de hipoglicemia durante la actividad física.... Su paciente puede seguir con su ritmo de vida normal y no restringe la práctica de deportes. GLEMAZ es economía para su paciente diadetico...... 18% más económico que su similar , más de $ 2.300 de ahorro por cada envase. 58 MANEJO DE ACTITUDES: INDIFERENCIA: Uso Amaryl con algunos de mis pacientes y anda bien Dr. La Glimepirida es sin duda uno de los hipoglicemiantes de mejor perfil farmacológico y clínico en especial para aquellos pacientes que son refractarios a la dieta y el ejercicio, sin embargo Ud. me confirma que solo algunos de sus pacientes acceden a ella, ¿ Entiendo que es por un problema de costo? Con GLEMAZ comprimido FLEXIDOSIS la eficacia del principio activo se une no solo a la comodidad de usar un solo comprimido para varias dosificaciones sino también a la economía ya que es un 18% más barato que la competencia, es decir más de $ 2.000 de ahorro por envase. ¡ Más de lo mismo ¡. Si bien GLEMAZ pertenece a la clase de las Sulfonilureas y comparte el mecanismo de acción de todas ellas, tiene elementos diferenciadores que lo hacen único: Potencia: GLEMAZ es más potente que la Glicazida y la Tolbutamida Comodidad: Es el único que con una sola toma al día logra control por 24 horas Seguridad: A diferencia de otros, puede ser usado en pacientes mayores o con insuficiencia renal. GLEMAZ posee menor riesgo de arritmias cardíacas. No aumenta el riesgo de hipoglicemia durante la actividad física. COMPRIMIDO FLEXIDOSIS: Con un solo comprimido Ud. dosifica a su paciente desde 1 a 4 mg. Con una sola caja Ud. cubre el más amplio rango de dosis sin que su paciente gaste de más. ¿Aún piensa que GLEMAZ es como todos los otros? 59 ESCEPTICISMO: Solo porque el comprimido es diferente no voy a cambiar el prestigio y seguridad que me da Novartis, una gran compañía .Si entiendo bien Dr. Jaque la seguridad y el prestigio de una compañía que respalden su recetario son vitales para Ud. Permítame contarle Dr. que Lab. BAGO es la empresa farmacéutica Multilatina N°1 con filiales desde México hasta Chile y es una de las pocas compañías en nuestro país que cuenta con certificación GMP es decir, fabrica sus productos cumpliendo con los más altos estándares de calidad. Esto, sumado a la excelencia de su personal, la han posicionado como la tercera compañía farmacéutica del país y líderes en especialidades como Pediatría y Otorrinos entre otras. Ahora, como referencia le cuento que en su especialidad BAGO – ARGENTINA es líder desde hace muchos años a través de la compañía Montpellier y es lo que esperamos lograr en Chile incorporando novedades terapéuticas como GLEMAZ comprimido FLEXIDOSIS que le entrega exactitud, economía y seguridad. ¿Le parece suficiente esta información con respecto de nuestra compañía para respaldar su recetario? OBJECIONES: Mas que ventajoso, el comprimido me parece...simpático – diferente Precisamente Dr.- la “gran diferencia y simpatía ” de GLEMAZ es la exactitud que el comprimido triranurado le permite a Ud. dosificar la terapia con un solo envase o caja. Con GLEMAZ Ud. puede titular a su paciente desde 1 a 4 mg. Sin cambiar de envase. Cómodo y económico. ¿Le parecen importante estas características?. 60 No veo la ventaja del comprimido flexidosis porque con Amaryl tengo dificultad para dosificar.- no Dr.- Comprendo su planteamiento, sin embargo permítame recalcar la comodidad y seguridad aún mayor de recetar GLEMAZ – comprimido FLEXIDOSIS. No le ha sucedido que cuando recibe Ud. nuevos pacientes o cambia de dosificación y deben comprar otra caja – otro envase – de otro color; Ud. pregunta cuanto están tomando y no saben si era la caja celeste blanca o rosada?. Evítese malos entendidos, Con GLEMAZ comprimido FLEXIDOSIS con un solo envase Ud. puede dosificar con total exactitud a todos sus pacientes sin posibilidad de confusión. Existen otras alternativas terapéuticas igual de buenas y mucho más baratas.Dr. Entiendo que la economía de tratamiento es su preocupación ya que sin duda puede incidir en el éxito de la terapia. Permítame resumir algunas importantes ventajas comparativas de GLEMAZ comprimido FLEXIDOSIS v/s otras terapias y en las cuales Ud. estuvo deacuerdo: GLEMAZ es una terapia de segunda generación con mayor potencia a menor dosis y menos efectos secundarios Una sola toma al día es comodidad para su paciente y menor riesgo de olvido. La buena tolerancia gástrica es comodidad y una terapia agradable de seguir El perfil de seguridad en pacientes de edad avanzada, cardiópatas y con problemas renales asociado a un Bajísimo riesgo de hipoglicemia es mayor seguridad para Ud. y su paciente Comprimido FLEXIDOSIS, único e inconfundible y con un solo producto puede dosificar lo que su paciente necesite. ¿ Concuerda conmigo entonces que para su paciente Diabético el precio de la comodidad, seguridad y eficacia no es cuestionable? 61 GLICENEX (Metformina) POSICIONAMIENTO: GLICENEX, La máxima referencia en la terapia del paciente diabético Obeso normoglicemiante FRASE PROMOCIONAL: GLICENEX, el máximo referente normoglicemiante con la calidad BAGÓ ARGUMENTOS PROMOCIONALES: GLICENEX, ya sea como monoterapia o asociado a sulfonilureas o Insulina, tiene máxima eficacia en Diabetes tipo 2 del paciente obeso o con sobrepeso, lo que permite tratar a un mayor N° y tipo de pacientes simplificando su prescripción. GLICENEX está especialmente indicado en sus pacientes Diabéticos obesos, que en Chile son el 80% aprox, normalizando la Glicemia y reduciendo el peso corporal. GLICENEX es cardio-protección para su paciente diabético, ya que disminuye el colesterol LDL, triglicéridos y aumenta el colesterol HDL, por lo tanto reduce el riesgo de enfermedad coronaria. GLICENEX no produce hipoglicemia y presenta menor riesgo de acidosis láctica v/s otras biguanidas, por lo cual es sinónimo de seguridad para su paciente. GLICENEX, el mejor perfíl farmacológico sobre la insulinoresistencia, el peso, lípidos y P/A, ahora con calidad certificada ........... GLICENEX es de Lab. Bagó calidad GMP le ofrece seguridad en el uso de esta terapia. 62 GLICENEX, pensado en todos sus pacientes, en especial en el discapacitado visual.......... Nuestros envases vienen con código Braille y por tanto su paciente no vidente hoy puede leer lo que Ud. le receta. Con GLICENEX, el más universal de los Normoglicemiantes, es un 20 % más económico que otras metformina de marca, por lo tanto ahora está al alcance de su paciente. SONDEOS. ¿Cuál de los beneficios de GLICENEX le ha parecido más importante? ¿Cómo contribuye GLICENEX a la terapéutica de la Diabetes? ¿Qué piensa del contar con envases especiales para sus pacientes visualmente discapacitados? ¿Qué opinión le merece que GLICENEX sea un producto GMP? ¿Qué importancia le da Ud. el poder contar con una nueva marca en su recetario? ¿Cómo evalúa Ud. a GLICENEX considerando la relación Calidad – Eficacia – Seguridad – Economía? 63 MANEJO DE ACTITUDES INDIFERENCIA ¡Uso Glafornil o Glucophage y me va bien! Conozco el producto que menciona, sin embargo como estamos hablando de un tratamiento “para toda la vida”, algunos de sus colegas me han mencionado que el costo es sin duda una importante consideración al momento de prescribir ¿No es así?; es por eso que lo invito a recetar GLICENEX que representa un ahorro importante para su paciente y para Ud. la seguridad de que cumplirán con la terapia. ¿Qué le parece? ESCEPTICISMO ¡Mire, por calidad y seguridad yo prefiero los Laboratorios Internacionales! Dr.- La calidad y seguridad son sin lugar a dudas dos aspectos presentes en nuestro GLICENEX. Sepa Ud. que Laboratorios Bagó es la empresa Multi latina N°1 del mercado farmacéutico con presencia desde México hasta Chile y aquí somos uno de los pocos laboratorios que cuenta con la certificación GMP lo que asegura la calidad y eficacia de todos nuestros productos. Otro dato, Dentro de su especialidad en Argentina somos líder en ventas y prescripciones desde hace 11 años. En consecuencia GLICENEX es seguro para su paciente. ¿Por todo lo expuesto cree Ud. que GLICENEX cumple con sus requerimientos? OBJECIONES ¡No me sirve su producto, porque yo uso 850 mg.! Dr. entiendo su punto de vista, sin embargo permítame aclarar que la información que yo manejo, sobre la base de lo expuesto en el último Congreso Internacional de la especialidad, habla de que el paciente debe iniciar el tratamiento con 500 mg. 2 veces al día y ajustar la dosis cada 14 días aprox. de acuerdo a los controles glicémicos, por lo tanto en este esquema calza perfecto GLICENEX 500 mg. ¿ no cree Ud.? 64 ¡ Mire yo le receto solo a los Laboratorios que cooperan con la Sociedad y que yo sepa Uds. no están en la lista ¡ Me parece razonable Dr.- que Ud. premie con su recetario a aquellos Laboratorios que cooperan con la Sociedad médica. Déjeme contarle que para Lab. Bagó de Chile esta es una nueva especialidad en la cual nos estamos incorporando solo este año, sin embargo ya hemos tomado contacto con la directiva de la sociedad y me complace informarle que estaremos presente en el próximo Congreso de la especialidad a realizarse en Concepción, en el curso de especialistas del Sur en Pucón y en el próximo curso de Diabetes en Atención primaria a realizarse en Arica. Como puede ver nuestro interés es real y esperamos ver recompensado el esfuerzo con su recetario. ¡Para que sacan otra Metformina si hay tantas ¡ Dr. entiendo su punto de vista, sin embargo Lab. Bagó ha decidido incorporar GLICENEX, una nueva marca de Metformina, pensando en Ud. y especialmente en su paciente dado que no existen en el mercado marcas que combinen Calidad GMP – Economía de tratamiento – que consideren a su paciente discapacitado visualmente (código Braille). Por eso, por sus pacientes; lo invito a recetar GLICENEX ¿Qué le parece? 65