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“Consideraciones toxicológicas sobre los contaminantes ambientales” Maestría de Ciencias Ambientales Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Dra. Susana García Buenos Aires, Argentina Referencias bibliográficas Repetto Manue,l “Toxicología Fundamental”, 3ra. Edición, Ediciones Díaz de Santos SA, Madrid, 1997 Gutierrez JH, Romieu I, Corey G, Fortoul T, “Contaminación del aire; Riesgos para la salud”, El Manual Moderno, México DF, 1997 Toxicidad Capacidad para producir daño a un organismo vivo, en relación con la cantidad o dosis de sustancia administrada o absorbida, la vía de administración y su distribución en el tiempo (dosis única o repetidas), tipo y severidad del daño, tiempo necesario para producir éste, la naturaleza del organismo afectado y otras condiciones intervinientes. Regla de Habers (1924) Efecto = f (concentración x tiempo) Toxicidad Aguda Capacidad de una sustancia para producir efectos adversos dentro de un corto plazo de tiempo (usualmente hasta 14 días) después de la administración de una dosis única (o una exposición dada) o tras dosis o exposiciones múltiples en 24 horas. Toxicidad Crónica Capacidad de una sustancia para producir efectos adversos consecuentes a una exposición prolongada (semanas, meses o años). Los efectos pueden aparecer durante la exposición o después de interrumpida. Toxicidad Subcrónica 1. Efectos adversos ocasionados por administración o exposición repetida de una sustancia durante un corto período de tiempo, usualmente el 10 % de la vida (al menos 90 días en animales). 2. Capacidad de una sustancia para producir efectos adversos consecuentes a una exposición subcrónica. RANGOS DE TOXICIDAD Rango de Denominación Toxicidad usual 1 2 3 4 5 6 Vía Oral Vía cutánea Dosis única, Dosis única, rata conejo DL50 (g/kg) DL50 (g/kg) Extremadamente < 0,001 tóxico Altamente 0,001 –0,05 tóxico Moderadamente 0,05 – 0,5 tóxico Ligeramente 0,5 – 5 tóxico Prácticamente 5 – 15 no tóxico Relativamente > 25 inocuo Inhalación vapor 4 hs. Ratas, CL50 (ppm) (*) Posible dosis letal hombre < 0,005 10 1 gota, 1 grano 0,005 –0,05 10 – 100 1 cucharita (4 ml) 0,05 – 0,35 100 – 1000 30 g 0,35 – 3 1000 – 10000 250 g 3 – 25 10000–100000 1 litro > 25 > 100000 > 1 litro Deichman WB y Gerarde HW. Toxicology of drugs and chemicals. NY. Academic Press. 1969 (*) Se refiere exclusivamente a toxicidad aguda. Marco conceptual para la evaluación de la exposición humana a contaminantes ambientales Aire Agua Suelo Alimentos Medios de las fuentes de exposición Transporte y destino Vías de entrada Inhalación Ingestión Piel Exposición Dosis interna Dosis biológicamente efectiva Efectos adversos para la salud A P L I C A C I O N E S Epidemiología ambiental Evaluación del riesgo Manejo del riesgo Diagnóstico de enfermedades y tratamiento Modificado de Marta Vacchino Exposición Es el contacto de un agente químico, físico o biológico, con los límites exteriores de un organismo, a una concentración determinada y durante un intervalo de tiempo. Situación en la cual una sustancia puede incidir, por cualquier vía, sobre una población, organismo, órgano, tejido o célula diana. Exposición Concentración, cantidad o intensidad de un determinado agente físico, químico o biológico, que incide sobre una población, organismo, órgano o célula diana. Usualmente se expresa en términos cuantitativos de concentración, duración y frecuencia (para agentes químicos y microbiológicos) o de intensidad (para agentes físicos). Cuatro rutas de exposición Inhalación Cutánea Ingestión Transplacentaria Concentración de una Sustancia Cantidad de la sustancia expresada en peso o en moles (S), por unidad de peso o volumen del medio en que se encuentra: S/kg; S/L; S/m3; ppm; ppb; de aire, agua, alimento, tejidos o fluidos de un intoxicado. Por ej.: Umbral odorífero del Acrylonitrile 40.4 mg/m3 = 18.6 ppm También puede expresarse en porcentaje: % p/p o % p/v Concentración de una Sustancia Concentración efectiva (CE): Proporción de una sustancia en un medio que causa un determinado efecto en un sistema dado. La CE-50 es la concentración que causa el 50 % del efecto máximo. Concentración letal (CL): Proporción de una sustancia tóxica en un medio, que causa la muerte después de un cierto período de exposición. Concentración Letal Mínima: La más baja que se sepa produce la muerte Concentración Tóxica Mínima: La más baja que se sepa produce un efecto tóxico. Concentración de una Sustancia VALOR LÍMITE UMBRAL (TLV, Threshold limit value): Concentración que no debe sobrepasar en ningún momento un agente físico o químico durante la exposición en el trabajo (American Conference of Governmental Industrial Hygienists, ACGIH, 1993). Incluye: CONCENTRACIÓN MEDIA PONDERADA EN EL TIEMPO (TLV-TWA) VALOR TECHO (Ceiling) (TLV-C) LIMITES PARA CORTOS PERÍODOS DE TIEMPO / 15 minutos (TLV-STEL) Concentración de una Sustancia TLV-TWA (concentración media ponderada en el tiempo): Es la concentración ambiental media establecida como límite para una jornada normal de trabajo de 8 horas y una semana laboral de 40 horas, al que pueden estar expuestos casi todos los trabajadores repetidamente día tras día, sin manifestar efectos adversos. Concentración de una Sustancia TLV-C (valor techo): Concentración ambiental que no debe ser excedida aunque sea por un instante. TLV-STEL: Es la concentración ambiental media establecida como límite para períodos de tiempo de 15 minutos. No podrá repetirse más de 4 veces al día con intervalos de 60 minutos como mínimo. Concentración de una Sustancia MÁXIMA CONCENTRACIÓN ADMISIBLE, ACEPTABLE O PERMISIBLE (MAC): Concentración que si es inhalada diariamente (en el caso de personas que trabajan 8 horas, cinco días a la semana, o durante 24 horas en caso de la población general), y que según los conocimientos actuales no parecen inducir daño apreciable ni durante la vida laboral, ni posteriormente, ni en siguientes generaciones. (URSS). Concentración de una Sustancia INGESTA DIARIA ADMISIBLE ( IDA ): Máxima cantidad total de una sustancia (contaminante, aditivo, residuo, etc.) que, según los conocimientos actuales, puede ingerirse diariamente sin que se produzcan efectos tóxicos a largo plazo. Dosis de una sustancia DOSIS: Cantidad de la sustancia administrada o absorbida (dosis interna) a un individuo en proporción a su peso o volumen corporal, ordinariamente en 24 hs. Se suele expresar en mg/kg. BIODISPONIBILIDAD: Proporción de la dosis que una sustancia absorbida por cualquier vía alcanza en la circulación sistémica. Dosis de una sustancia DOSIS BIOLÓGICAMENTE EFECTIVA: Es la cantidad de un contaminante o de sus metabolitos, que ha interactuado con un tejido blanco en un período determinado y que ha sido capaz de alterar su función. Los marcadores biológicos (plomo en sangre, aductos de DNA, etc.) se han considerado como los indicadores más cercanos a la dosis biológicamente efectiva. Biomarcadores Expresión numérica de un parámetro biológico en relación con la incidencia de un xenobiótico sobre la salud del individuo. Parámetros utilizados para poner de manifiesto la absorción o acumulación de un xenobiótico por un ser vivo. Pueden servir para valorar el grado de afectación. Biomarcadores De Exposición: Indicadores Biológicos de Exposición (IBE) De Efecto De Susceptibilidad Valores límites biológicos (BLV O BTL): los IBE establecidos por la regulación. son Biomarcadores QUÍMICO: Concentración del tóxico o sus metabolitos. BIOQUÍMICO: Modificación de parámetros bioquímicos fisiológicos. FUNCIONAL: Alteración objetiva de funciones fisiológicas. HISTOLÓGICO: Lesión tisular. Dosis de una sustancia DOSIS EFECTIVA (DE): Dosis de una sustancia que origina un efecto definido en un sistema dado. La DE-50 es la dosis que causa el 50 % del efecto máximo. DOSIS TÓXICA: Proporción de una sustancia que produce intoxicación sin que llegue a ser letal Dosis de una sustancia DOSIS LETAL MEDIA (DL50). Dosis calculada estadísticamente, de un agente químico o físico, que se espera que mate al 50 % de los organismos de una población bajo un conjunto de condiciones definidas. DOSIS LETAL MÍNIMA (DLmin): la menor cantidad de sustancia que introducida en el organismo produce la muerte a algún animal de experimentación bajo un conjunto de condiciones definidas. DL50 oral aproximada en ratas para sustancias bien conocidas Sustancia Sacarosa Etanol Vitamina A Aspirina Cafeína DDT Nitrito de sodio Aflatoxina B1 Cianuro de sodio Estricnina DL50 (mg/kg) 29.700 14.000 2.000 1.000 192 113 85 7 6.4 2.5 Dosis de una sustancia DOSIS MÁXIMA TOLERABLE (MTD en inglés): Cantidad máxima de una sustancia que introducida en el organismo no mata a los animales de experimentación. Dosis de una sustancia NIVEL SIN EFECTO OBSERVABLE (NOEL o NOAEL): La mayor concentración o cantidad de una sustancia, hallada experimentalmente o por observación, que no causa alteraciones en la morfología, capacidad funcional, crecimiento, desarrollo o duración de la vida de los organismos diana, distinguibles de los observados en organismos normales (control) de la misma especie y cepa, bajo condiciones idénticas a las de exposición. Dosis de una sustancia MINIMO NIVEL CON EFECTO OBSERVABLE (LOAEL): Es la menor concentración o cantidad de una sustancias, hallada experimentalmente o por observación, que causa un efecto crítico. Factor Tiempo Tiempo de latencia: plazo que media entre la administración de un xenobiótico (X) y la manifestación del efecto. Tiempo letal 50 (TL50): plazo que media entre la administración del X y la muerte del 50 % de los individuos experimentados. Tiempo de aparición del efecto máximo Tiempo de desaparición de efecto Relación entre la exposición a Humo de Tabaco del Fumador Activo y Pasivo Constituyentes del Humo Fumador Fumador pasivo (26 cig./día) (8hs./día) Dosis F/FP Fase gaseosa CO (mg) 40 - 400 14,4 - 96 2,7 - 4,2 Nitrosaminas volátiles (g) 0,05 - 1 0,03 - 0,4 1,5 – 2,5 200 – 1.200 40 - 400 3 – 5 Partículas (mg) 75 - 300 0,24 – 0,4 1.200 – 3.000 Nicotina (mg) 7,5 - 300 0,08 – 0,4 75 – 90 0,15 – 0,75 0,001 – 0,011 75 – 150 Benceno (g) Fase sólida Benzo(a)pireno (g) Nitrosaminas específicas (g) 4,5 - 45 0,002 - 0,010 2,300 – 4500 F: Fumador FP: Fumador pasivo Scherer G. Int. Arch. Occup. Env. Health, 62, 459-466, 1990 (en Benjamín Alvarez C. “El medio ambiente interior y la enfermedad cardiovascular”) Efecto tóxico de una sustancia EFECTO CUANTAL: Condición que puede expresarse solamente como que “ocurre” o “no ocurre” (muerte o tumor) EFECTO LATENTE: Aún no manifestado EFECTO POBLACIONAL: Número de casos (absoluto o relativo) ocurridos en un grupo de individuos expuestos. Efecto tóxico de una sustancia EFECTO LOCAL: que ocurre en el lugar del cuerpo expuesto al agente tóxico. EFECTO SISTÉMICO: De carácter generalizado o que ocurre en distinto lugar de aquel por el que el agente penetró en el cuerpo. Requiere la absorción y distribución del tóxico por el cuerpo. Efecto tóxico de una sustancia EFECTO RETARDADO: Cambios aparecidos un tiempo después de terminada la exposición a un tóxico EFECTO SUBCLÍNICO: Cambio biológico consecuente con la exposición a un agente patógeno antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad. Dosis Representación de relación dosis-efecto respuesta Resistentes Sensibles Efecto Porcentaje de individuos Representación de relación dosis-efecto y dosis- respuesta Dosis Representación de relación dosis- Efecto agudo Efecto crónico Efecto tóxico de una sustancia EFECTO SUBAGUDO: Cambio biológico resultante de la exposición continua o repetida a lo largo de 21 días. EFECTO SUBCRÓNICO: Cambio biológico resultante de una exposición durante el 10 % del período de vida del organismo estudiado (estimado en experimentación animal: 90 días para ratas) Efecto tóxico de una sustancia MUTAGÉNESIS: Introducción de cambios heredados (mutaciones) del genotipo de una célula como consecuencia de alteración o de pérdida de genes o de cromosomas (o de parte de ellos). Contaminantes Químicos del Aire y Efectos en la Salud CONTAMINANTE EFECTO AGUDO EFECTO CRÓNICO EFECTO DIFERIDO CO Cefalea, fatiga, náuseas Cardiopulmonar --------------- SO2 Irritación Función pulmonar --------------- HTA Cefalea Infecciones respiratorias Cáncer COVs Cefalea, fatiga, irritación Alteraciones SNC Cáncer Partículas Irritación, náuseas Cardiovascular Cáncer, mutagénesis Pesticidas Irritación, náuseas Función pulmonar Cáncer, genotoxicidad Peligro, Riesgo, Seguridad PELIGRO: Posibilidad de que un agente produzca efectos dañinos, a causa de sus propiedades específicas y a las circunstancias y grado de la exposición. RIESGO: Probabilidad de que se produzcan efectos adversos o daños por exposición a un agente tóxico, a causa de las propiedades inherentes del mismo y a las circunstancias o grados de la exposición. SEGURIDAD: Inversa del riesgo: Práctica certeza de que, en condiciones definidas, no se derivará daño de un peligro. ESTERES DEL ÁCIDO FTÁLICO. Efectos críticos, valor NOAEL, máxima migración desde el PVC blando, dosis ingerida estimada, margen de seguridad Efecto crítico EAF Daño testicular Aumento de peso del hígado DINP y del riñón Cambios microscópicos en DNOP hígado y tiroides DIDP Aumento de peso del hígado Disminución de la BBP concentración de espermatozoides Disminución del peso de las DBP crías DEHP Valor Emisión máxima Dosis Margen de NOAEL desde PVC ingerida seguridad µg/kg/día µg/10 cm2/3 h µg/kg/día 3.700 1.600 200 19 15.000 1.600 200 75 37.000 750 95 380 25.000 140 17.5 1.420 20.000 7.5 0.95 20.000 52.000 (LOAEL) 3.5 0.40 26.000 Comité Científico de Toxicología, Ecotoxicología y Medio Ambiente de la Unión Europea, Sexta Reunión Plenaria, Bruselas, noviembre de 1998 ESTERES DEL ÁCIDO FTÁLICO. Valores NOAEL, ingestas diarias tolerables y valores guías para EAF en juguetes EAF Valor NOAEL µg/kg/día DEHP DINP DNOP DIDP BBP DBP 3.700 15.000 37.000 25.000 20.000 52.000 (LOAEL) Ingesta diaria tolerable µg/kg/día 37 150 370 250 200 100 Valor guía (1) µg/10 cm2 y 3 h / 8 kg 300 1.200 3.000 2.000 1.600 800 Comité Científico de Toxicología, Ecotoxicología y Medio Ambiente de la Unión Europea, Sexta Reunión Plenaria, Bruselas, noviembre de 1998 Criterios o pautas: ¿qué son? Son recomendaciones generales sobre los niveles de exposición a los contaminantes, para reducir los riesgos asociados. Se establece a partir de una relación cuantitativa entre exposición y riesgo o magnitud de efecto indeseable en circunstancias específicas definidas por variables del ambiente o del órgano o población blanco. Criterios o pautas: ¿qué son? Indican niveles combinados con tiempos de exposición para los cuáles no se esperan efectos adversos respecto a resultados no carcinogénicos. La observación de los criterios no garantiza la exclusión absoluta de efectos indeseables (población susceptible, exposición combinada a varias sustancias o a la misma por múltiples vías). Criterios o pautas: ¿qué son? Representan el mejor criterio científico actual, pero requieren revisiones periódicas. Se establecen para sustancias individuales, no para mezclas (excepto SO2 y PST). No diferencian entre exposición en interiores y en el ambiente general. No se aplican a concentraciones muy altas en períodos cortos (accidentes químicos) Criterios o pautas ¿para qué? Proporcionan información y orientación: para la protección de la salud pública,y la reducción o eliminación de los contaminantes peligrosos. para la toma de decisiones (normas). para planificación regional y comunitaria para profesionales de la salud para orientar medidas de control alrededor de fuentes puntuales Normas de calidad de aire Son las concentraciones máximas permisibles de los contaminantes en la atmósfera durante un período definido. Son valores límite diseñados con un margen de protección de los riesgos. Son de cumplimiento obligatorio en los países. Criterios OMS para la identificación y selección de los contaminantes de mayor importancia ambiental y sanitaria Gravedad y frecuencia de efectos adversos (especialmente los irreversibles) Ubicuidad y abundancia del contaminante Transformaciones ambientales o alteraciones metabólicas que aumenten la toxicidad de la sustancia Persistencia en el ambiente y bioacumulación del contaminante o sus metabolitos Tamaño de la población expuesta y grupos de riesgo Contaminantes atmosféricos con evaluaciones Acrilonitrilo Benceno Disulfuro de carbono 1,2-Dicloroetano Formaldehido HAP (porción carcinogénica) Estireno Tetracloroetileno Tolueno Tricloroetileno Cloruro de vinilo Arsénico Cadmio Mercurio Cromo Plomo Manganeso Níquel Vanadio Asbesto Radón Monóxido de carbono Sulfuro de hidrógeno Óxidos de nitrogeno Óxidos de azufre Oxidantes FQ (ozono) Material particulado Criterios para establecer valores guía Seguridad absoluta: implica conocimiento detallado de las relaciones dosis-respuesta en los individuos respecto a todas las fuentes, los tipos de efectos por contaminantes individuales y mezclas, significancia de las interacciones, valores “umbral”, variaciones de sensibilidad de las poblaciones expuestas. Criterios para establecer valores guía Riesgo aceptable: frecuentemente los datos son escasos y las relaciones cuantitativas inciertas. Consenso y criterio científico Criterios comunes para los contaminantes Fuentes Niveles Vías de exposición Para la mayoría de las sustancias falta información sobre la exposición total en humanos (todas las vías). Criterios específicos para evaluar efectos (no cáncer) Definir el “nivel más bajo de efectos adversos observados” (LOAEL). No se usa el “nivel sin efectos observados” (NOAEL) por la escasa disponibilidad de información. Para efectos irritantes y sensoriales en humanos se recomienda determinar el NOAEL. Criterios para la selección del NOAEL Definición de “efecto adverso”: “cualquier efecto que produzca incapacidad funcional, lesiones patológicas, o ambas anomalías, que puedan afectar el desempeño del organismo o que contribuyan a la reducción en la habilidad para responder a un reto adicional”. Criterios para la selección de factores de protección efectos no detectados en poblaciones susceptibles (edad, sexo, actividad, enfermedades de base o factores desconocidos) efectos sinérgicos de exposiciones múltiples validez de los datos existentes extrapolación de observaciones en animales o poblaciones pequeñas, naturaleza y reversibilidad del efecto, metabolismo y acumulación del contaminante. Criterios para la selección de tiempos promedio Interacción entre concentración y tiempo de exposición Se recomienda cuando existen efectos agudos Los valores guías sin tiempos promedio se establecen para sustancias con efectos a largo plazo o bioacumulables Normas nacionales de calidad del aire de varios países de América y guías de la OMS (en mg/m3) Período de muestreo Ozono SO2 NO2 CO PTS PM10 Plomo 1 hora 8 horas 24 horas Mensual Anual8 1 hora 24 horas 8 Anual 1 hora 8 horas 24 horas Mensual 11 Anual 24 horas 8 Anual 24 horas Mensual 3 meses Anual Argentina 195 Bolivia 235 Brasil Chile 1603 3 USA 235 5 160 365 Guías de la 2 OMS 365 365 160 365 120 125 80 400 150 80 3 320 80 470 80 50 200 100 3 40.000 10.000 3 240 100 3 40.000 10.000 260 100 40.000 10.000 80 150 50 75 150 40 30.000 10.000 11 -11 11 -11 11 - 7 70 9 846 57.000 11.000 30.000 10.000 260 150 75 1,5 15013 14 50 1,5 0,5