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Inmunología General, 2º Medicina (2005-2006)
TEMA 6
EL RECEPTOR PARA ANTÍGENO DEL LINFOCITO B.
La Respuesta Inmune específica se basa en el reconocimiento específico de los
antígenos, tanto en la respuesta de linfocitos B, como en la de los T. Para este
reconocimiento específico hay unas proteínas fundamentales en cada tipo de linfocito, y
las Inmunoglobulinas son las moléculas específicas para antígeno propias de las células
B. Por tanto, el principal papel del linfocito B va a ser la síntesis de dichas moléculas.
Las Inmunoglobulinas son un grupo grande de proteínas presentes en el suero y otros
fluidos del organismo. Se pueden encontrar de 2 formas principales: forma soluble,
entonces las denominamos anticuerpos, o ancladas en la membrana de los linfocitos B,
formando parte del Receptor para antígeno (BcR) de dichas células.
6.1
Las inmunoglobulinas.
Estructura básica proteíca:
La estructura básica de una inmunoglobulina (Ig) consta de 4 cadenas polipeptídicas
iguales dos a dos (diapositiva 6.3). Existen dos cadenas pesadas (H=heavy) y dos
cadenas ligeras (L=light). El Pm de las cadenas H oscila entre 55 – 77 Kd y el Pm de las
cadenas L es de 25 Kd.
Las Igs son glicoproteínas. Las distintas cadenas se estabilizan con puentes disulfuro
tanto entre dos cadenas pesadas como entre cada cadena pesada y otra ligera pero
nunca entre dos cadenas ligeras.
Tanto las cadenas pesadas como las ligeras presentan una unidad estructural básica de
110 / 120 aa cada una. Es el llamado dominio inmunoglobulina, que se repite 4-5 veces
en las pesadas y 2 veces en las lígeras. Este dominio está constituido por dos láminas
beta, cada una integrada por 3 –4 hélices antiparalelas, estabilizadas por interacciones
hidrofóbicas y un puente disulfuro intracatenario entre dos cisteínas, cada una
perteneciente a una de las hélices de cada lámina. Todas las proteínas que presentan
este motivo en su estructura pertenecen a la denominada superfamilia de las
inmunoglobulinas.
Estos dominios tienen una nomenclatura (diapositiva 6.3 derecha): La porción más
conservada de molécula a molécula, que es la zona carboxilo-terminal, se denomina
región constante (C) y en el nombre del dominio se hace constar si es de la cadena
pesada o ligera con un subíndice (H o L): así tenemos dominios CH y CL. En cada cadena,
ya sea pesada o ligera, los extremos amino-terminales son los responsables del
reconocimiento de antígeno, son los dominios variables (V); de nuevo, la pertenencia a
cadenas pesadas o ligeras se hace constar con subíndices: VH y VL. Por último, sólo en el
caso de las pesadas (ya que las ligeras tienen un único dominio constante), los dominios
constantes se numeran: CH1, CH2, CH3.
Entre el primer y segundo dominios constantes de la cadena pesada existe una zona
bisagra de longitud variable (o no existente en algunos casos) que confiere flexibilidad a la
Ig.
Cuando se somete la molécula de Ig a la acción de proteasa vegetales (pepsina y
papaína) se liberan diferentes fragmentos proteicos (diapositiva 6.3 izquierda, abajo):
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Papaína: se produce un corte por la zona bisagra . Obtenemos 3 fragmentos: uno con
los 2-3 dominios constantes de cadenas pesadas o fragmento cristalizable (Fc) y 2
fragmentos que incluyen los dominios variables llamados Fab (antigen binding
fragment)
Pepsina: se dan distintos puntos de corte en las cadenas pesadas. Obtenemos un
gran fragmento con los dos sitios de unión al antígeno unidos, denominado F´(ab)2 y
diferentes fragmentos de la porción constante de las cadenas pesadas denominados
pFc´.
En las diapositivas 6.4 y 6.5 se aprecia el modelo molecular en 3-D de la estructura
de la inmunoglobulina completa.
Isotipos (clases) de Igs (diapositivas 6.6 y 6.7):
Pequeñas variaciones en la secuencia de aminoácidos de las regiones constantes de las
cadenas ligeras y pesadas (que afectan al tamaño, carga y solubilidad de la proteína)
definen diferentes subtipos de las cadenas.
a) Se conocen 5 “isotipos” o versiones de la cadena pesada: µ, δ, γ, α y ε
β) Además hay 2 isotipos de cadenas ligeras: κ y λ.
Las Igs toman su nombre de la cadena pesada, independientemente del tipo de cadena
ligera que lleven. Así hay: IgM, IgD, IgG, IgA e IgE, respectivamente. Las cadenas κy λ
son estructural y funcionalmente idénticas. Pero además, pequeñas variaciones dentro de
las moléculas de los isotipos IgG e IgA permiten diferenciar cuatro subclases de IgG
(IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4; con cadenas pesadas γ1, γ2, γ3 y γ4, respectivamente) y dos
subclases de inmunoglobulinas IgA (IgA1 e IgA2; cadenas α1 y α2). Por lo tanto, en
conjunto hay nueve isotipos de Igs, cada uno de los cuales puede contener cadenas
ligeras κ ó λ.
Las moléculas Ig E y Ig M carecen de región bisagra y tienen un cuarto dominio
constante. El resto de las Ig tienen región bisagra.
Cada Ig tiene, además, puntos de glicosilación que se representan mediante hexágonos,
la Ig menos glicosilada es la IgG.
Para dos de los isotópos existen estructuras adicionales, debido a su carácter
multimérico. Así, la Ig M se presenta habitualmente en pentámeros (5 unidades
estructurales básicas), que en conjunto suman 10 cadenas pesadas y 10 ligeras. Las
cinco Igs están unidas por una cadena J (join=unión).
La IgA se presenta habitualmente en dímeros unidos por una cadena J. Además la IgA
puede aparecer con otro péptido asociado (componente secretor) para formar IgA
secretora (Igs) que tiene un papel importante en las mucosas.
Variabilidad de las Inmunoglobulinas (diapositiva 6.8):
Los dominios variables son los que reconocen específicamente el antígeno. En cada
región variable la proteína se pliega: las regiones más variables (denominadas
hipervariables) son las que apuntan al contacto con el antígeno, como si fueran los
“dedos” de las inmunoglobulinas. Estas regiones se llaman HV (de hipervariable) o
también CDR (regiones determinantes de la complementariedad con el antígeno). Las
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regiones, menos variables, que flanquean a las anteriores se denominan regiones
flanqueantes (FR). En los dominios variables (tanto de las cadenas pesadas, como de
las ligeras) existen tres regiones hipervariables: CDR1, CDR2 y CDR3. Alguno de los
aminoácidos de estas regiones hipervariables pueden presentar un 100% de variabilidad
de Ig a Ig. La zona de contacto íntimo con el antígeno (conjunción de las porciones CDR
de cadenas pesadas y ligeras) se denomina parátopo.
Organización genética (diapositiva 6.9):
Cada cadena de la Ig (pesada o ligera) está codificada por un conjunto de genes. El
dominio variable está codificado por genes V, D y J (en las pesadas) ó sólo V y J (en as
ligeras). Los dominios constantes están codificados por un único gen (C). Hay un gen C
para cada uno de los isotipos de cadena pesada:
IgM – Cµ, existe sólo un gen para esta cadena.
IgD – Cδ, existe 1 gen para esta cadena.
IgG – Cγ, existen 4 genes: γ1, γ2, γ3 y γ4.
IgE – Cε, existe 1 gen para esta cadena.
IgA – Cα, existen 2 genes: α1 y α2.
6.2
Funciones de las Inmunoglobulinas:
Características de los anticuerpos:
La estructura mínima de un antígeno que es reconocida por un anticuerpo (diapositiva
6.10) y es capaz de generar una respuesta inmune se denomina epítopo. Estos epítopos
pueden resultar de la consecución de aminoácidos en la estructura primaria (epítopos
lineales) o pueden resultar del plegamiento (estructura terciaria) de la proteína (epítopos
conformacionales).
Las tres características fundamentales de un anticuerpo son la afinidad, la avidez y la
especifidad (diapositiva 6.11). La especificidad para un antígeno determinado viene
determinada por la secuencia de aminoácidos de sus dominios variables.
La afinidad determina la rapidez con la que el Ac se une al Ag y viene determinada por la
fuerza de la unión. Esta fuerza de unión, y por tanto la afinidad depende de los enlaces
entre la Ig y el Ag. Estos enlaces pueden ser de varios tipos (diapositiva 6.12):
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Puentes de hidrógeno, iones de H compartidos por átomos del Ag y Ac.
Enlaces electroestáticos, se dan cargas de polaridad opuesta entre Ac y Ag.
Fuerzas de Van der Waals, existen nubes electrónicas polarizadas.
Enlaces hidrófobos, grupos hidrofóbicos del Ac y del Ag se unen excluyendo
moléculas de agua.
Dependiendo del tipo y número de enlaces habrá mayor o menor afinidad de un
anticuerpo por su antígeno.
La avidez viene dada por el número de sitios de unión. Hay antígenos con secuencias
repetitivas en su estructura. Estos antígenos se comportan de modo multivalente, y la
fuerza de unión Ag-Ac es mayor que la simple suma de las afinidiades de cada uno de los
sitios de unión del anticuerpo al antígeno. Así, a mayor número de sitios de unión, mayor
avidez. Por ejemplo la Ig M pentamérica suele ser la más avida para un antígeno al
presentar 10 sitios de unión.
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La especifidad, la avidez y la afinidad vienen determinadas por la región Fab del
anticuerpo. La función es determinada por el fragmento Fc.
Función de los anticuerpos:
La función básica de los anticuerpos es unirse al antígeno. Consecuencia de esta unión
Ac-Ag, se producirán diferentes funciones:
I) Aglutinación-Neutralización del antígeno.
Al ser los anticuerpos bi-valentes (2 lugares de reconocimiento de antígeno), pueden
producir la aglutinación del mismo, para su mejor eliminación. Además, cuando se
recubre toda la superficie del patógeno con moléculas de anticuerpos, estamos hablando
de “neutralización” del mismo. Existen toxinas que atacan a las terminaciones nerviosas,
al unirse los anticuerpos a ellas “neutralizan” su efecto.
II) Opsonización – Fagocitosis.
Pero este recubrimiento de la superficie, puede tener consecuencias posteriores. Así, los
macrófagos, que tienen receptores para la porción cristalizable del anticuerpo (Fc) que se
denominan FcR, pueden engullir los patógenos que han sido recubiertos por anticuerpo.
En este caso, al recubrimiento se le reconoce con el nombre de opsonización.
III) Inmovilización del patógeno.
Si el anticuerpo se une a la parte móvil del patógeno (cilios, flagelos), va a producir una
inmovilización del mismo, reduciendo su patogenicidad.
IV) Activación del complemento.
Al unirse un Ac a un Ag se produce un cambio conformacional en la región Fc del
anticuerpo que induce la activación del sistema del complemento.
V) Expulsión.
Cuando las anticuerpos son del tipo IgE, y los antígenos son de parásitos, la unión IgE-Ag
promueve la liberación de aminas vasoactivas que relajan la musculatura lisa y provocan
diarrea en el intestino para expulsar al parásito.
VI) Citolisis mediada por anticuerpos (ADDC).
Otra función que viene mediada por receptores para la porción Fc del anticuerpo es la
llamada citolisis mediada por anticuerpos (ADCC). Las células efectoras son
mayoritariamente los linfocitos NK, que al reconocer el anticuerpo en una superficie del
patógeno, liberan sustancias citotóxicas que atacan al antígeno.
VII) Inmunidad en feto y neonato.
En los primeros meses de vida las Igs maternas son el único mecanismo de defensa
específica que tiene el recién nacido. Su sistema inmune no ha madurado aún, y no tiene
modo de fabricar sus inmunoglobulinas propias en primera instancia.
Cada isotipo de anticuerpo desarrolla más efectivamente alguna de estas funciones
efectoras (se resumen para cada isotipo en la diapositiva 6.13 y 6.14). Así, con una
misma región variable, diferentes regiones constantes van a llevar asociadas diferencias
en la función efectora del anticuerpo. Sólo por citar algunos ejemplos:
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IgG, A y M: activan el complemento y neutralizan antígenos. IgA es el anticuerpo por
excelencia de la inmunidad mucosa. IgM es el Ac responsable de las respuesta primaria
en tanto que IgG es responsable de la respuesta secundaria y de la inmunidad neonatal.
La IgD no tiene función aparente, en sangre está en bajas concentraciones. IgG1 es la
más abundante en sangre. IgE es poco abundante, y es la especialista en la respuesta a
parásitos.
Salida de IgA a mucosas (diapositiva 6.15):
La Inmunoglobulina A es el isotipo fundamental en las secreciones, especialmente en los
epitelios de los tractos digestivo y respiratorio. Las células plasmáticas (estadío de
diferenciación final de linfocitos B) productoras de IgA se encuentran predominantemente
en el tejido conectivo (lamina propia) que subyace inmediatamente por debajo de muchas
superficies epiteliales. La IgA sintetizada en la lámina propia se secreta como IgA
dimérica asociada a una cadena de unión J. Esta forma polimérica de IgA se une
selectivamente a un receptor de poli-inmunoglobulina (poli-Ig-R) que está presente en las
superficies vasolaterales de las célu8las epiteliales. Una vez que la IgA dimérica se ha
unido a dicho receptor, el complejo se internaliza en la célula y se transporta por el
citoplasma de la célula epitelial en vesículas de transporte, hasta la porción apical de la
célula. Este proceso se denomina transcitosis. Una vez en la zona apical de la célula
epitelial el receptor de poli-Ig se fragmenta proteolíticamente, liberando la porción más
externa del receptor todavía unida a la IgA dimérica. Este fragmento del receptor liberado
junto a la IgA se denomina componente secretor, y parece que protege a la IgA dimérica
de posibles degradaciones enzimáticas. Los tejidos con mayor síntesis de IgA son el
intestino, el epitelio respiratorio, la mama (en épocas de lactancia) y otras glándulas
exocrinas como las salivares y lacrimales.
6.3 Receptores para Inmunoglobulinas:
Ya hemos visto en el apartado anterior, que muchas de las funciones efectoras de las
Inmunoglobulinas están mediadas por su porción constante (fragmento cristalizable =Fc).
Para que esto sea así, el sistema Inmune ha desarrollado una serie de receptores
capaces de reconocer la porción Fc de los diferentes isotipos de Inmunoglobulinas, que
se llaman de modo genérico Receptores para Fc (FcR) (diapositiva 6.16). Estos
receptores se encuentran ampliamente expresados (diapositiva 6.17) en diferentes
células del sistema inmune (leucocitos y plaquetas). Su nomenclatura va en función del
isotipo de Inmunoglobulina que reconocen. Así, el receptor para Fc de la IgG se denomina
FcγR, y el de la IgE FcεR. Posteriormente, según se fueron descubriendo diferentes tipos
de receptor se les fue poniendo un número romano (I, II, III). Una característica importante
de estos receptores es que sólo se unen a la Inmunoglobulina cuando esta, a su vez, se
ha unido al antígeno. Sólo en estas circunstancias la porción constante de la Ig ha sufrido
un cambio conformacional que la permite ser reconocida por el Receptor. Una excepción
a esta regla, la constituyen algunos receptores para IgE, en particular FcεRI, que se
expresa fundamentalmente en mastocitos. Es tan elevada la afinidad de estos receptores
por la IgE, que es habitual que los mastocitos se encuentren “cargados” de IgE en su
superficie, de modo que si esa IgE encuentra su antígeno específico, las consecuencias
del reconocimiento son inmediatas.
En la diapositiva 6.18 se muestran detalles de la estructura de los diferentes
receptores para Fc de algunos isotipos de Inmunoglobulinas. Obsérvese que todos
(exceptuando el FcεRII) tienen dominios tipo inmunoglobulina en su estructura, y
pertenecen por lo tanto a la superfamilia de las Igs. Los receptores para las Igs poseen
colas citoplasmáticas implicadas en transducción (envío) de seañ al interior celular (a
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través de motivos ITAM), o bien se asocian a otras proteínas especializadas en esta
función. La naturaleza de la respuesta iniciada por la unión de la molécula de anticuerpo
depende del isotipo de inmunoglobulina reconocido y del tipo de célula que expresa el
receptor. En cualquier caso, es necesario el entrecruzamiento de receptores para que
se inicien los procesos de señalización (ver diapositiva 6.21 arriba izquierda). Las
respuestas inducidas por los receptores para Igs son variadas: endocitosis (fagocitosis
de los patógenos para su destrucción o para la presentación de antígeno), exocitosis
(secreción de sustancias líticas para destruir las células infectadas, o secreción de
sustancias inflamatorias o de citocinas)
6.4 El Complejo BcR (Receptor de la célula B)
Como comentábamos al principio del capítulo, la Inmunoglobulina se presenta en 2
formas diferentes: en solución (anticuerpo) o anclada en la membrana del linfocito B. En
este último caso, forma parte de un complejo de proteínas que en su conjunto se
denomina Receptor de la célula B (BcR). Estas dos formas alternativas de Ig, también
se denominan sIg (soluble) y mIg (transmembranal). El que se expresen de un modo u
otro depende del procesamiento del RNA mensajero de la cadena pesada (diapositiva
6.19) y se exprese o no el exón correspondiente a los aminoácidos transmembranales de
la proteína. Cabe destacar, que las formas poliméricas de Ig (pentámeros de IgM y
dímeros de IgA) sólo se van a expresar en su forma soluble. Todas las mIg van a ser,
monoméricas.
Estructura del BcR (diapositiva 6.20):
La parte variable del BcR, entre diferentes linfocitos B, la constituye la molécula de Ig
completa (2 cadenas pesadas y 2 ligeras) que se inserta en la membrana a través de las
2 cadenas pesadas. Pero además, forman parte del BcR 2 heterodímeros iguales,
compuestos de 2 cadenas, denominadas Igα e Igβ. Más recientemente, estas dos
moléculas se han denominado CD79−α y CD79−β. La cadena β es común para todas la
inmunoglobulinas de superficie, en tanto que la cadena α varía según el isotipo de Ig,
presentando además diferentes patrones de glicosilación. Ambas cadenas, pertenecen,
no obstante a la superfamilia de las Igs, por presentar dominios básicos tipo Ig en su
estructura.
En el BcR, la Ig es la responsable del reconocimiento específico del Ag, en tanto
que las proteínas CD79 median la posterior transducción de la señal hacia el núcleo
celular. Sin embargo, hay otras proteínas implicadas en el proceso de transducción de
señales, constituyen el complejo correceptor y las veremos más adelante.
La mayor parte de los linfocitos B expresan BcR con IgM en superficie (muy a menudo, de
modo simultáneo expresan IgD). Estos linfocitos B IgM+IgD+, son linfocitos maduros que
aún no han sido estimulados por el Ag que reconocen. Una pequeña proporción de
linfocitos B expresan sólo BcR con alguno de los otros isotipos (G1, G2, G3, G4, A1, A2,
E, D); ya han reconocido su antígeno específico y se han especializado en la síntesis de
un isotipo en concreto.
Un tipo especial de linfocitos B, son aquellos que expresan CD5 en su membrana.
Su Ig de superficie es siempre IgM (pero no IgD). Son minoritarios y su expresión parece
restringida. Parecen ser menos evolucionados y ser capaces de reconocer muchos Ag
diferentes (poli-especificos). Además, a diferencia de la mayoría de linfocitos B, estos
linfocitos CD5 tienen capacidad de autorenovación. Debido a estas características
diferenciales, y a su posible función primaria en la respuesta inmune, a los linfocitos B
CD5 se les denomina B1, mientras que a los convencionales se les denomina B2.
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El Correceptor del BcR:
Como ya hemos explicado, el BcR, es la única molécula capaz de reconocer
específicamente el Ag, pero no es la única que participa en la activación del linfocito B.
Hay una serie de moléculas accesorias que ayudan al linfocito B a activarse, entre las que
desteca el complejo correceptor. Este complejo se compone de 3 moléculas asociadas
de modo no covalente: CD19, CD21 y CD81 (diapositiva 6.21, imagen derecha).CD21
reconoce a la molécula CD23 de las células dendríticas foliculares, o alternativamente
fragmentos del componente 3 del complemento (CD21 es también llamado CR2, o
receptor de complemento 2). CD19 se expresa en todos los linfocitos B maduros y su
activación activa a cinasas intracitoplasmáticas. La función de CD81 (TAPA-1) es hasta el
momento desconocida.
Además del complejo correceptor, hay otras moléculas accesorias importantes en la
activación del linfocito B: CD45 (cuya porción intracelular tiene actividad fosfatasa), CD22,
CD40, CD72 y los antígenos HLA de clase II, todas estas participando en el intercambio
de señales entre linfocitos B y T, ya que sus ligandos más probables se encuentran en los
linfocitos T (proteínas sializadas, CD40L, CD5 y TcR/CD4, respectivamente)
Transducción de señales al interior celular (diapositivas 6.21 y 6.22):
Para que la respuesta “humoral” (y producción de anticuerpos) se inicie, es necesario que
los linfocitos B se activen. Para ello, tiene que haber contacto directo con el antígeno y
entrecruzamiento de receptores (BcR).
Como consecuencia de este entrecruzamiento, y de la activación del correceptor y otras
moléculas accesorias, se concatenan una serie de procesos, que tienen como misión
última mandar señales al núcleo de que hay que entrar en un proceso de activación:
a) Hay una primera ronda de fosforilaciones y defosforilaciones, realizadas por
enzimas cinasas (Fyn, Lyn, Lck, Btk, Syk, PI3K) y fosfatasas (CD45). El resultado
final de esta etapa es la activación de la fosfolipasa C (PLC).
b) La PLC hidroliza fosfolípidos de membrana, generando 2 segundos mensajeros
fundamentales: Inositol trifosfato (IP3) y diacil-glicerol (DAG).
c) El DAG activa a una cinasa nueva: la proteín cinasa-C (PKC)
d) El IP3 se une a canales de calcio, activándolos, tanto en la membrana
plasmática como en el retículo endoplásmico: el resultado final es el incremento del
ión calcio en el citoplasma celular. Así se activan una serie de proteínas
dependientes de Ca: calcineurina.
e) Se produce una segunda ronda de fosforilaciones- defosforilaciones, producto
de la activación cinasas (PKC, Raf, Ras, MAPK) y de fosfatasas (mediada por la
calcineurina). El producto final es que determinados factores de transcripción que
estaban inactivos, pasan a su forma activa.
f) Los factores de transcripción activos se translocan al núcleo celular: lo que
conduce finalmente a una modificación en los perfiles de expresión de varios genes
celulares que permitirán al linfocito B desarrollar sus funciones efectoras. Entre los
genes que se activarán, hay genes comunes a otros tipos celulares, necesarios
para la mitosis, y genes específicos de linfocitos B: Inmunoglobulinas, citocinas y
receptores de citocinas.
Tipos de antígenos:
Para la puesta en marcha de una respuesta inmune humoral, en la mayor parte de los
casos no es suficiente la única participación de los linfocitos B. Los linfocitos T también
juegan un papel determinante. A las células T que ayudan a los linfocitos B en su
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activación se les denomina células T cooperadoras, y proporcionan ayuda –una vez
reconocido el antígeno presentado por la propia célula B-mediante moléculas de
membrana que se unen a ligandos de los linfocitos B o mediante la liberación al medio de
factores solubles (citocinas), que se unen a receptores en los linfocitos B. A este tipo de
antígenos se les denomina T-dependientes (diapositiva 6.23). Pero no todos los Ag
inducen respuestas B de tipo T-dependiente, hay algunos que pueden desencadenar
dicha respuesta en ausencia de células T: son los denominados Ag T-independientes.
6.5 Diferenciación de linfocitos B:
Los linfocitos B son generados por el organismo a lo largo de la vida, aunque cada vez en
cantidades menores. Esta generación se inicia en el hígado fetal (a partir de células stem)
y luego es continuada por la médula ósea, que es tras el nacimiento (y para toda la vida)
el principal centro productor de células B.
Las células stem de la médula ósea no tienen Ig en superficie, no han reordenados
sus genes aún, y para diferenciarse requieren de la participación de células del estroma
de la médula ósea (adiposctos, fibroblastos, reticulocitos, endoteliocitos, etc...) que
participan en el proceso a 2 niveles: mediante contactos directos y mediante factores
solubles (diapositivas 6.24 y 6.25). El proceso de diferenciación se inicia por la
interacción del CD44 de la célula stem con ácido hialurónico de células del estroma. Esta
interacción parece favorecer contactos entre el c-kit de la célula precursora con SCF
(stem cell factor) de la célula del estroma o soluble. Así, la célula pro-B temprana se
diferencia en célula pro-B tardía. La interacción c-kit-SCF favorece la proliferación de
estos precursores.
Posteriormente, en las células pro-B tardías y células pre-B es necesaria la
participación de factores solubles de activación y en concreto de la IL-7. Esta citosina,
producida por las células del estroma, induce proliferación de los precursores. En las
últimas etapas de diferenciación, los contactos entre los precursores B (células pre-B y B
inmaduras) con las células estromales parecen estar mediados por moléculas de
adhesión.
Las Igs de membrana no se expresan hasta la fase de células B inmaduras. En las
células pre-B es posible encontrar la cadena pesada µ en superficie, formando parte de
un pre-BcR, pero nunca inmunoglobulinas completas. La célula B inmadura ya expresa
IgM en superficie, pero no es hasta la última etapa de célula B madura, que se expresa la
IgD.
Las células B inmaduras (con IgM sin IgD) son eliminadas o inactivadas si
interaccionan con antígenos abundantes en el entorno con objeto de que respeten más
tarde las moléculas propias. Este proceso se conoce como selección negativa de células
B, y también juegan un papel importante los linfocitos T. Así, solo salen de la médula
ósea, a la sangre periférica, las células B que no reconocen ningún antígeno propio
durante la selección. Como la mayoría de los antígenos con los que están en contacto en
la médula ósea son de origen propio, la posibilidad de encontrar células B autorreactivas
en sangre periférica es muy remota.
En el camino de la maduración, van encendiendo y apagando la expresión de
ciertas proteínas de superficie (con diferente CD), que permiten determinar en que estado
de diferenciación se encuentran las células.
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