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Neurobiología de la adicción
Roy A. Wise
Las drogas adictivas tienen unos mecanismos de creación de hábito que se pueden localizar en diferentes
regiones del cerebro. Avances recientes en el mayor conocimiento de las "zonas de estallido" químicas, en las que
drogas individuales de abuso inician su actividad de formación de hábito, han revelado que drogas tan dispares
como la heroína, la cocaína, la nicotina, el alcohol, la fenciclidina y el canabis activan un mismo sistema de circuitos de recompensa en el cerebro. Aunque estas drogas
tengan unos mecanismos muy distintos, sus mecanismos
de formación de hábito (y quizás los elementos relevantes
de sus dispares síntomas de abstinencia) se presentan con
un denominador común, a saber, unos efectos similares en
los mecanismos de recompensa del cerebro.
Introducción
La adicción ofrece un modelo interesante de conducta motivada. En realidad, ofrece un modelo interesante del
papel de la motivación en la conducta de adaptación, pese
al hecho de que tal adicción se cree generalmente que
refleja un comportamiento de mala adaptación. Como las
propiedades de creación de hábito de las drogas de abuso
se han ido vinculando cada vez más a los mecanismos del
sistema de circuitos cerebral, que se producen en servicio
de gratificaciones más naturales como son la comida o la
relación sexual(1), la adicción está siendo objeto de interés
creciente entre los neurocientíficos. Incluso las teorías de
"dependencia" de la droga, dominadas durante mucho
tiempo por el estudio de tejidos periféricos y por adaptaciones drogo-inducidas del sistema nervioso autónomo,
han comenzado recientemente a enfocar unos fenómenos
de abandono más sutiles, que producen adaptaciones dentro del propio sistema de circuitos central de recompensa.
Al igual que las vías endógenas de control del dolor conforman el marco de referencia dentro del que comprendeRET, Revista de Toxicomanías. Nº. 18 – 1999
mos los efectos analgésicos de los opiáceos, así también
los circuitos endógenos de recompensa son el marco de
referencia dentro del cual podemos comprender mejor los
efectos de formación de hábito de las distintas drogas de
abuso.
En este estudio examinaré los puntos del cerebro en
donde distintas drogas adictivas desencadenan sus mecanismos de formación de hábito y los circuitos anatómicos
que conectan tales puntos. Estudiaré así mismo los síndromes de abstinencia que están patentes en ese sistema de
circuitos, y mencionaré también una serie de cuestiones
emergentes en el campo de la neurobiología de la adicción.
Marco de referencia
La historia de la primera época de la investigación
sobre la adicción estaba dominada por los intentos de comprender el fundamento celular de los fenómenos de drogodependencia(2), fenómenos que aparecen reflejados a
menudo en los tejidos del intestino o del sistema nervioso
autónomo. Lo que creía la mayoría era que la autoadministración compulsiva de droga llegaba a dominar el comportamiento de los animales fisiológicamente dependientes,
por la capacidad de la droga para aliviar los síndromes de
abstinencia aversivos. Esto constituye un modelo de adicción de "refuerzo negativo"(2), en el que se resalta el papel
de la droga para aliviar los estados de aversión asociados
con la disforia, más que el papel de la droga para producir
estados positivos asociados, al menos en ocasiones, con la
euforia. Los avances más recientes en la teoría de la adicción han subrayado el papel del sistema nervioso central en
mediar el refuerzo positivo y la euforia(3-7).
Bastantes factores han contribuido a la percepción
actual de que los secretos de la adicción deben de conocerse a partir del estudio de los mecanismos de recompensa del cerebro, que identificaron por primera vez Olds
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y Milner(8), utilizando la estimulación eléctrica del cerebro,
y que heurísticamente, o por simplicidad, denominaron
"centros de placer en el cerebro"(9). Olds llegó pronto a la
conclusión de que había descubierto unos mecanismos
cerebrales implicados en el refuerzo positivo, y tal conclusión se sigue manteniendo todavía ampliamente. Tenía
varias razones originales: la estimulación daba recompensa en animales felices y sanos, y no satisfacía ningún estado de necesidad fisiológica evidente (en efecto, si cabe,
más que satisfacer inducía los impulsos generalmente asociados a las necesidades fisiológicas); el efecto de recompensa de la estimulación no disminuía con la saciedad, ni
se intensificaba con la privación; y los animales preferían
ignorar las recompensas habituales de comida, y en lugar
de eso trabajar –hasta la muerte por privación de alimentos autoinflingida- por la estimulación recompensante del
hipotálamo.
Mientras Olds y los otros delineaban los mecanismos
cerebrales, que presuponían que servían de base al refuerzo positivo, se estaban desarrollando unos métodos que
permitían a unos animales libres de movimientos llegar a
unas inyecciones intravenosas de drogas. Con el desarrollo de esta tecnología, los farmacólogos del comportamiento empezaron a caracterizar unas drogas, en términos
del concepto de Skinner del refuerzo operativo que se fundamentaba en la fenomenología de los hábitos que creaban. La farmacología del comportamiento de la autoadministración de drogas por vía intravenosa se estudió
ampliamente en animales que tenían un acceso intermitente a substancias adictivas; esto se hizo en parte por la conveniencia de los experimentadores, y en parte porque los
animales que tenían un acceso directo las 24 horas a estimulantes intravenosos como consecuencia enseguida
morían. De tales estudios, rápidamente se llegó a la conclusión de que la dependencia física no era una condición
necesaria para crear o mantener hábitos de autoadministración de estimulantes u opiáceos. Pickens y Harris(10)
compararon el comportamiento de los animales que se afanaban por la anfetamina intravenosa, con los animales que
se esforzaban por la estimulación eléctrica lateral del hipotálamo. Este descubrimiento favoreció la teoría, considerablemente sostenida por la escasez de señales de
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abandono después de una anfetamina crónica, de que las
drogas estimulantes, como la estimulación cerebral del
hipotálamo, eran refuerzos positivos.
Al igual que el criterio de que las drogas adictivas
servían de refuerzo positivo iba acaparando la atención,
los testimonios en contra de la teoría de la dependencia
iban en aumento. La búsqueda de un modelo de alcoholismo animal condujo a la inesperada conclusión de que el
simple hecho de crear una dependencia alcohólica no era
suficiente para crear una autoadministración voluntaria en
los roedores. Además, a los alcohólicos humanos se les
enseñaba a abstenerse de alcohol voluntariamente, durante periodos de angustia grave por abandono (para volver a
beber únicamente cuando tal angustia era ya mínima). Es
más, aunque las inyecciones directas de morfina en ciertas
regiones cerebrales bastaban para crear los clásicos signos
de dependencia física, las ratas no aprendían a autoadministrarse tales inyecciones; y por otra parte, las ratas
aprendieron a autoadministrarse las inyecciones de morfina en otra región del cerebro, región ésta en la que las
inyecciones no causaban signos de dependencia física(11).
Tales descubrimientos favorecen la teoría de que la razón
principal por la que los adictos buscan la droga es el
refuerzo positivo habitualmente asociado con el placer o la
euforia, y los mismos descubrimientos contribuyeron a la
disminución temporal del interés por los fenómenos de
drogodependencia y de la angustia por la abstinencia(2).
Los estudios más recientes en la neurobiología de la
adicción surgen de los esfuerzos para comprender la organización anatómica de los sistemas de recompensa por
droga en el cerebro. El sistema de dopamina mesolímpico
está fuertemente conectado con las propiedades de formación de hábitos de distintos tipos de drogas de abuso(1), que
sugieren un común denominador en adicciones que, hace
un par de décadas, parecía que no tenían nada que ver unas
con otras(2-4). Actualmente, se están consiguiendo una gran
cantidad de progresos para identificar los aferentes y los
eferentes del sistema de dopamina mesolímpico, y para
localizar las zonas de desencadenamiento de recompensa de
diferentes drogas asociadas a estos aferentes y eferentes.
Las investigaciones más recientes en la teoría de la adicción
sugieren que una adaptación desapercibida anteriormente
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del sistema nervioso, una insensibilización drogo-inducida
del mecanismo de refuerzo positivo, ofrece una posible
explicación del componente más potente del ansia de droga
continuo y creciente del comportamiento de los adictos(12,13).
CIRCUITOS NEURONALES DE RECOMPENSA
POR DROGA
Las drogas de abuso copian o potencian el funcionamiento de los mensajeros químicos endógenos
en el cerebro.
Las drogas de abuso afectan, en su mayor parte, a los
receptores de los mensajeros químicos endógenos del sistema nervioso. Por ejemplo, se cree que los opiáceos crean
hábito por causa de sus intervenciones en los receptores
opiáceos, y se cree que la nicotina crea hábito por su intervención en los receptores acerilclónicos de nicotina. Otra
substancia adictiva, la fenciclidina, interviene en el
NMDA y en los receptores sigma, y bloquea también la
readmisión de dopamina; la droga demuestra ser creadora
de hábito principalmente por su actuación en los receptores del NMDA(14). Un emocionante descubrimiento reciente ha sido el encontrar un nexo endógeno del receptor de
canabinoides(15*, 16-18). Aunque la anfetamina y la cocaína no
afectan directamente a los receptores de dopamina, crean
hábito porque incrementan la concentración de dopamina
en los receptores de dopamina situados en el núcleo acumen y en el córtex frontal(1).
Proceso de creación de hábito de la droga localizada en el área ventral tegmentada
La morfina tiene su funcionamiento de recompensa
más estudiado en el área ventral tegmentada(19, 20) (figura 1).
Los dos agonistas opiáceos mu y delta recompensan en
esta región(21*,22). Los opiáceos mu son conocidos por
desinhibir el encendido de las neuronas dopaminérgicas
en esta región, mediante la inhibición de las neuronas
GABAérgicas que normalmente suprimen a sus vecinas
dopaminérgicas(23); el resultado de esta desinhibición es el
aumento de emisión de dopamina en el núcleo acumen(24,25). Aunque todavía no se conoce el fundamento
celular de la intervención de los agonistas delta en esta
región(26), la eficacia relativa del agonista mu DAMGO y la
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del agonista delta DPDPE, actuando como recompensas(21*), se pronostica por su eficacia relativa en aumentar
los niveles de dopamina del núcleo acumen(25): el agonista
mu es aproximadamente 100 veces más efectivo en los
dos casos. Los opiáceos Kappa no presentan recompensa
cuando se inyectan en esta región(22), y estas inyecciones
no modulan los niveles de dopamina en el núcleo acumen(25); las inyecciones sistémicas de opiáceos Kappa son
aversivas(27) e inhiben la emisión de dopamina del núcleo
acumen(25).
Está claro que el circuito ventral tegmentado activado por la recompensa intracraneal de morfina se activa
también por la recompensa intravenosa de heroína; las
dosis autoadministradas de heroína intravenosa causan
una emisión de dopamina desde la proyección mesolímbica hasta el núcleo acumen, como puede comprobarse con
las muestras de microdiálisis, o por los registros de voltaje de los comportamientos de los animales(28,29,30*). Los
niveles de dopamina fluctúan por encima de una línea de
base elevada durante las sesiones de autoadministración
de heroína, sin embargo, no se llega a un acuerdo entre la
evidencia voltamétrica y de microdiálisis en cuanto a si
los niveles de dopamina aumentan como anticipación, o
como respuesta a cada inyección de heroína conseguida.
Estos descubrimientos implican tanto a las células dopaminérgicas ventrales tegmentadas como a sus aferentes
GABAérgicos en la recompensa de los opiáceos.
También se observa que la creación de adicción de la
nicotina se desencadena en los receptores del área ventral
tegmentada (figura 1). En este caso, los receptores de
nicotina de una importancia hipotética se localizan en las
propias neuronas dopaminérgicas(31): la nicotina sistémica
eleva los niveles de dopamina del núcleo acumen(32), por
estimulación directa de la célula de encendido dopaminérgico(33). Además, también las inyecciones ventral tegmentadas del agonista de la nicotina o cistina son
recompensantes(3), y las inyecciones ventral tegmentada
sistémicas de los antagonistas de la dopamina trastornan
la autoadministración intravenosa de nicotina, como también lo hacen las lesiones del sistema mesolímbico de
dopamina(35-37). Aunque las infusiones de nicotina en el
núcleo acumen pueden causar una emisión de dopamina,
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las inyecciones de los antagonistas de la dopamina en el
núcleo acumen no trastornan la autoadministración intravenosa de nicotina(37); así pues, se cree que el área ventral
tegmentada, y no el núcleo acumen, es la zona de encendido habitual de los hábitos de autoadministración de
nicotina. Además, se piensa que las células colinérgicas
del núcleo tegmentado laterodorsal o del núcleo pedúnculopontino proporcionan la innervación colinérgica normal
de las neuronas de dopamina ventral tegmentada, que
expresan los receptores de nicotina.
Proceso de creación de hábito de la droga localizada en el núcleo acumen
Las neuronas de dopamina ventral tegmentadas se
proyectan con mayor fuerza hacia el núcleo acumen (figura 1); las proyecciones se dirigen también hacia el córtex
frontal y hacia una serie de objetivos límbicos distintos.
Bastantes de las drogas de abuso tienen unas funciones de
creación de hábito en el núcleo acumen, y constituyen
(respectivamente) una o dos sinapsis eferentes para las ya
mencionadas funciones de la nicotina y la morfina. La más
conocida de estas funciones de los núcleos acumens incluye a los estimulantes psicomotores anfetamina y cocaína.
Cada una eleva las concentraciones extracelulares de
dopamina en el núcleo acumen(5), y los efectos de creación
de hábito de ambas se atenúan con los antagonistas de
dopamina o las reducciones de dopamina en el núcleo acumen(1).Los niveles extracelulares de dopamina aumentan
con la autoadministración de dosis de cocaína(38,39) y de
anfetamina (K.Leeb, RA Wise, Soc Neurosci Abstr 1994,
20:1622); en cada caso, los niveles de dopamina fluctúan
por encima de un nivel de meseta elevada, que a lo largo
de la sesión de auto-adminstración se mantiene en fase con
el ciclo de autoadministración(40*,41,42,43*). De nuevo, los
datos de los estudios recientes de microdiálisis y voltamétricos no coinciden en cuanto a si, una vez el nivel tónico
de dopamina se eleva con las primeras inyecciones, la fase
subsiguiente de aumento ocurre como respuesta a(43*), o
como anticipación de(40*,41,42) cada una de las inyecciones
estimulantes. Algunas estructuras de encendido de las neuronas ventral tegmentadas y del núcleo acumen sugieren
que algunos elementos de este sistema participan en la
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detección, mientras que otros participan en la anticipación
de la recompensa de cocaína, y de heroína, y la de comida
y agua(44*,45-57). La anfetamina y la nomifensina(50*) (que
comparten la capacidad de la cocaína para bloquear la
recepción de dopamina, pero que no comparten la acción
anestésica local de la cocaína) se autoadministran ambas
en el núcleo acumen. El sistema de circuitos abarca las
sinapsis dopaminérgicas en las neuronas medio espinales
GABAérgicas(51).
Mientras que se considera que la cocaína tiene su
acción de refuerzo más importante en el núcleo acumen
(las administraciones del núcleo acumen de neurotoxinas
selectivas de dopamina o de antagonistas bloquean o reducen agudamente los efectos de recompensa de las dosis de
cocaína autoadministradas), la cocaína no se puede administrar fácilmente de forma directa en el núcleo acumen(50*,52). Esto parece una paradoja, por cuanto que las
infusiones de cocaína en el núcleo acumen elevan los niveles de dopamina locales extracelulares(53), y las inyecciones
en el núcleo acumen de dopamina exógena(54) o de anfetamina (que aumenta la emisión local de dopamina)(48,49*) son
recompensantes por derecho propio. Además, el inhibidor
de recepción de dopamina nomifensino se autoadministra
en el núcleo acumen, como pueden hacerlo unas dosis
altas de cocaína después de pruebas prolongadas(50*). El
hecho de que la cocaína ya no sea fácilmente autoadministrada en el núcleo acumen es de lo más sorprendente,
porque la cocaína (aunque no la nomifensina) se autoadministra fácilmente en el córtex frontal (ver a continuación).
La morfina(55) y la metionina encefálica(56) también se
autoadministran en el núcleo acumen. Se cree que sus funciones de creación de hábito en esa zona son muy independientes del sistema mesolímpico de dopamina; en su
lugar, sus funciones abarcan las neuronas medio espinales
GABAérgicas, que tienden a proyectarse hacia atrás,
directa o trans-sinápticamente, hacia la substancia nigra y
el área ventral tegmentada. Aunque no se sabe qué subpoblación de neuronas núcleo acumens está implicada, hay
unas neuronas mensajeras intracelulares de núcleo acumen que sí que intervienen en los efectos recompensantes
tanto de la cocaína como de la heroína. Los efectos recomRET, Revista de Toxicomanías. Nº. 18 – 1999
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pensantes de las inyecciones de cocaína y de heroína intravenosas se reducen en ambos casos mediante infusiones
intra-acumen de toxina pertussis, que desactiva las proteínas G1 y G0 que intervienen en la conducción de señales en
los receptores de dopamina tipo D2 y en los receptores
opiáceos delta y mu(57). Es posible que distintas subpoblaciones de neuronas núcleo acumens medien los efectos de
la toxina pertussi en la autoadministración de opiáceos y
estimulantes, pero existe una posibilidad aún mayor de
que estos comportamientos de las toxinas marquen una vía
común definitiva para los efectos de creación de hábito de
estas dos clases de drogas adictivas(58).
La fenciclidina y otros antagonistas de NMDA presentan también mecanismos de recompensa en el núcleo
acumen(14). Igual que en el caso de las fibras dopaminérgicas del área ventral tegmentada, las fibras glutamatérgicas
que van desde el córtex central al núcleo acumen terminan
principalmente en las neuronas GABAérgicas medio espinales(59). Mientras que las fibras dopaminérgicas forman
contactos simétrico sinápticos (de tipo inhibidor) con las
neuronas medio espinales, las neuronas glutamatérgicas
forman sinapsis asimétricas (de tipo excitante) en tales
células(59). Por tanto, la producción GABAérgica del
núcleo acumen estaría influenciada igualmente por las
inyecciones locales de antagonistas de NMDA, por las
inyecciones locales de agonistas indirectos de dopamina
(como la anfetamina y la cocaína), y por las inyecciones
distales de substancias que activan la entrada dopaminérgica en el núcleo acumen (como la nicotina y la morfina);
en todos los casos las células de salida del núcleo acumen
aparecen inhibidas como consecuencia de la autoadministración de droga(14).
Aunque la nicotina puede causar una emisión de
dopamina mediante una intervención pre-sináptica en el
núcleo acumen, y también por intervenciones en el área
ventral tegmentada, las comprobaciones más recientes
sugieren que únicamente la intervención en el área ventral
tegmentada contribuye a la creación de hábito de la nicotina en dosis autoadministradas(37).
En el caso de los antagonistas del NMDA fenciclidina, MK-801, y CPP(58), así como en el caso del inhibidor de
recepción de dopamina la nomifensina(50*), los puntos de
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recompensa efectiva se encuentran en la región ventromedial del núcleo acumen, llamada región "periférica", y no
en la región más dorsal y lateral, llamada región "nuclear".
Tal descubrimiento puede resultar importante, ya que las
regiones nuclear y periférica del núcleo acumen tienen
distintas proyecciones eferentes y subtipos de receptores
de dopamina D2 y D3 que se expresan diferencialmente.
Las células de la periferia del núcleo acumen se proyectan
con más fuerza hacia el área ventral tegmentada, mientras
que las células del núcleo se proyectan con más fuerza
hacia la zona compacta de la substancia nigra(60). Los
receptores D2 aparecen en la periferia(61) y juegan un papel
en la estimulación del comportamiento(62), mientras que los
receptores D3 aparecen patentes en el núcleo(61) y juegan un
papel de inhibición del comportamiento.
Proceso de creación de hábito de las drogas en
el córtex medio frontal
Aunque las ratas no se autoadministran fácilmente la
cocaína en el núcleo acumen, sí que se autoadministran con
mucha más facilidad esta droga directamente en el córtex
medio frontal(63,64). El córtex medio frontal recibe los aferentes dopaminérgicos del área ventral tegmentada (figura
1), y las inyecciones locales de los antagonistas de dopamina(64) o las neurotoxinas de dopamina(63) bloquean los
efectos de recompensa de la cocaína del córtex frontal; por
tanto la cocaína tiene la capacidad de elevar los niveles de
dopamina extracelulares mediante el bloqueo de la recepción de dopamina, que se supone que responde a su función
de recompensa aquí, igual que en el núcleo acumen.
Lo que no está claro es la intervención del córtex frontal en el refuerzo intravenoso de la cocaína. Las lesiones en
el córtex no trastornan la autoadministración intravenosa de
cocaína(65,66); por el contrario se ha comprobado que causan
una supersensibilidad en los efectos recompensantes de la
cocaína intravenosa(66). La interpretación de esta supersensibilidad es problemática, porque la supersensibilidad de la
dopamina local debería de ser recompensada por la pérdida
de las terminales de dopamina lesionadas, que proporcionan
el sustrato para la acción inmediata de la cocaína en el córtex central. Una posibilidad es que las inyecciones de cocaína en el córtex frontal sean recompensantes porque eleven
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indirectamente los niveles de dopamina en el núcleo acumen(67); los efectos indirectos de las lesiones del córtex frontal en los niveles de dopamina del núcleo acumen podrían
también responder a los efectos paradójicos de las lesiones.
Sin embargo, otro problema de esta hipótesis es el descubrimiento de que las inyecciones en el córtex frontal de la
anfetamina emisora de dopamina no son recompensantes
por sí mismas(64).
Sea cual sea la explicación definitiva de los efectos
recompensantes de la cocaína en el córtex frontal, esta
estructura desempeña algún papel en el sistema de circuitos
de recompensa del cerebro. La fenciclidina, el MK-801, y el
CPP no sólo son recompensantes cuando se inyectan en el
núcleo acumen, también son recompensantes en las dosis
del mismo nivel cuando se inyectan en el córtex medio frontal(14). Al igual que el MK-801 y el CPP comparten ambos la
capacidad de la fenciclidina para bloquear los receptores de
NMDA, y no comparten la capacidad de la fenciclidina o de
la cocaína para bloquear la readmisión de dopamina, el aminoácido de excitación así como los circuitos de dopamina en
el córtex frontal muestran su capacidad para desempeñar un
papel en la función de recompensa de la droga.
Proceso de creación de hábito de la droga en el
hipocampo
También se les enseñó a las ratas a presionar una
palanca para las inyecciones de morfina(68) o para el opiáceo endógeno dinorfina A(69), en la región CA3 del hipocampo. El efecto queda bloqueado por un antagonista
opiáceo mu(69), y por la toxina pertussis desactivadora de la
proteína G(68). El hipocampo envía una proyección de glutamato al núcleo acumen, y una proyección del hipocampo a las sinapsis del núcleo acumen en las neuronas
acumenes que reciben también entradas de catecolamina
desde el área ventral tegmentada(70). La estimulación eléctrica de la proyección que contiene dinorfina, desde los
giros dentados hasta el CA3 es recompensante; sus efectos
se bloquean con naloxona(71).
Papel del núcleo tegmentado pedunculopontino
Un enlace más aferente en el sistema de circuitos de
recompensa del cerebro puede producirse en el dorsal.
20
Yeomans y sus colegas(72) sostuvieron que al recompensar
el haz del cerebro anterior medial, la estimulación eléctrica activa el sistema de dopamina mesolímbico de modo
transináptico, mediante una proyección colinérgica del
núcleo pedúnculopontino (figura 1). El núcleo pedúnculopontino está tambien implicado en la recompensa de la
droga; las lesiones de este núcleo atenúan las preferencias
de lugar acondicionado de morfina -y de anfetamina-(73).
Son estas células y las células del núcleo adyacente laterodorsal tegmentado las que emiten acetilclolina en los
receptores de nicotina en las neuronas que contienen
dopamina del tegumento ventral.
NEUROBIOLOGÍA DE LA DROGODEPENDENCIA
La teoría clásica de la dependencia se ha concentrado
en una serie de síndromes de abstinencia que son el resultado de la acción de las drogas en distintos puntos que van
desde los intestinos y el sistema nervioso autónomo, hasta
los mecanismos centrales de las convulsiones. Las diferentes drogas pueden tener efectos contrapuestos en varios
de estos mecanismos. Sin depender de estas señales de
dependencia, esta abstinencia de las distintas drogas, que
activan el sistema de dopamina mesolímbico(5) y potencian
los efectos de recompensa de la estimulación eléctrica del
hipotálamo lateral(74*), causa una depresión de rechazo del
mecanismo de refuerzo positivo. Este síndrome de abstinencia es un denominador común de distintos tipos de drogas adictivas, y algunos consideran que es el origen o el
que modula la motivación del comportamiento de búsqueda de droga.
El comprender que la depresión del propio sistema de
recompensa podía ser una consecuencia del abandono de
la droga comenzó con la observación de Leith y Barret(75)
de que la recompensa de la estimulación cerebral se vuelve menos efectiva durante el abandono desde un tratamiento crónico con anfetamina(75,76). Desde entonces, se
han ido encontrando depresiones similares del mecanismo
de recompensa, asociados al abandono de cocaína(13,77,78), y
de etanol(79). Que la reducción drogo-inducida de dopamina podía ser la razón de tales efectos lo sugirieron en primer lugar Dackis y Gold(12), que sostenían que la
intoxicación crónica de cocaína reducía la dopamina del
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cerebro, causaba sentimientos de depresión, e impulsaba a
la búsqueda y a la autoadministración de cocaína. Aunque
Dackis y Gold no podían disponer de comprobaciones
directas, y aunque la hipótesis que presentaban se aplicaba únicamente a la cocaína, los estudios de microdiálisis
han confirmado que la reducción de dopamina puede
acompañar al abandono de una intoxicación crónica de
cocaína(80-83), de anfetamina(82,84), de opiáceos(82,85), y de etanol(82). En relación a los efectos opuestos de la intoxicación
por droga y del abandono de la droga en niveles de dopamina extracelulares, existen los efectos contrarios de
drogo-intoxicación y abandono en los segundos mensajeros del sistema de recompensa; de nuevo, los opiáceos
tienen unos efectos similares a los estimulantes psicomotores, dentro de las células del sistema de recompensa(86**).
El significado de estas variantes nuevas de la teoría de
la dependencia es que, a diferencia de la teoría clásica de
la adicción, identifican como consecuencia fundamental
del hábito de drogas un único efecto de abandono, en lugar
de todo un caudal de incidentes aparentemente aversivos.
El síndrome de abstinencia significativo se da como hecho
común en una amplia gama de tipos de drogas, que comprende los estimulantes psicomotores, los opiáceos narcótico/analgésicos, el etanol sedativo hipnótico, y la difícil
de clasificar (por sus funciones autonómico bifásicas y
centrales) nicotina. Por tanto, la variante nueva de la teoría de la dependencia, al igual que la teoría anterior del
estimulante psicomotor, sugiere una base común para el
abuso de los estimulantes y los opiáceos, y posiblemente
para otros casos distintos de adicción. No obstante, está
aún por ver si este síndrome de abstinencia nuevo es una
causa necesaria o suficiente para la conducta de búsqueda
de droga(87,88*).
CUESTIONES DESTACADAS
Existen varias cuestiones críticas que son actualmente objeto de intensa investigación. Uno de los principales
interrogantes sobre la adicción, que ha sido largamente
cuestionado, y que continúa siéndolo, es si los estados
similares a la droga o en contra de la droga son la fuente
de motivación principal del comportamiento compulsivo
de búsqueda de drogas. Parece que está claro que las adapRET, Revista de Toxicomanías. Nº. 18 – 1999
taciones contrarias a la droga desarrollan un sistema de
circuitos durante la intoxicación crónica por drogas adictivas. También queda manifiesto que las primeras inyecciones de la propia droga estimulan el comportamiento de
búsqueda de drogas(89); todavía no se ha determinado si los
estados cerebrales contrarios a la droga junto a la abstención de droga son fuente de ansiedad y de búsqueda de
droga, o son más bien fuente de depresión y de apatía que
se asocian a la disminución de probabilidades de realizar
esfuerzos (ver los ej. 87).
Un segundo tema de gran interés es la existencia de
diferencias individuales significativas en cuanto a la susceptibilidad ante la adicción. Unas diferencias tensas en el
consentimiento para beber soluciones alcohólicas, opiáceos,
o estimulantes psicomotores sugieren esa posibilidad, y
tales diferencias, que podrían explicar las diferencias en
las tomas, resultan evidentes en las características intracelulares del circuito de recompensa (ver ej. 86). Aún así, las
diferencias en el consentimiento para probar las disoluciones de droga oral no son necesariamente el reflejo de las
diferencias de vulnerabilidad ante la adicción. Muy raramente, si es que ocurre, los animales de laboratorio desarrollan unos hábitos de autoadministración oral de droga,
lo suficientemente fuertes para poderlos considerar como
verdadera adicción. Los intentos de demostrar unas diferencias marcadas en la autoadministración intravenosa de
drogas no han obtenido todavía resultados positivos.
También con relación a un asunto de interés actual
es la posibilidad de que puedan establecerse las diferencias individuales formales en la susceptibilidad ante la
adicción según ciertas clases de historiales de drogas o
de estrés. De hecho, los animales que tienen un historial
de experiencia con drogas alcanzan la autoadministración de drogas más rápidamente que los animales que
experimentan la droga por primera vez (90,91). No obstante,
todavía no está claro que esos animales presenten realmente una mayor respuesta al impacto de recompensa de
la droga; pueden tener un riesgo más acusado de caer en
la adicción simplemente porque estén más inclinados a
explorar y manipular lo que les rodea, hasta el punto de
que aprendan que existe a su disposición una recompensa por droga. Por otra parte, es posible que esos animales
21
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Figura 1
mFCx
SC
mThal
NAcc(shell)
SNC/VTA
PPTg
LDTg
SNr/VTA
Dopamina
Glutamate
Acetylcholine
sean más susceptibles habitualmente a cualquier tipo de
aprendizaje(92*). Además, las diferencias en la adquisición
de hábitos de autoadministración de drogas, así como las
demostraciones de la capacidad de los refuerzos alternativos de reducir la autoadministración de drogas, se
observan sólo cuando se experimenta con animales con
dosis de drogas reducidas. Por definición, la variabilidad
en la respuesta a un ED50 (la dosis justa adecuada para
producir un efecto dado en el 50% de los animales seleccionados) es mayor que la variabilidad de respuesta a un
ED85. Por lo general, las diferencias predecibles en la
autoadministración de droga se han demostrado con
dosis marginales de refuerzo (ED50) de la droga(90,91). En
nuestro caso, aproximadamente el 85% de nuestras ratas
Long-Evans y Sprague-Dawley (unas 200 de cada lado)
aprenden a auto-administrarse cocaína o heroína intravenosas, sin ningún tipo de respuesta especial, durante
cinco días con droga a su disposición. Así pues, queda
aún por establecer que cualquier mamífero esté realmente a salvo de la adicción a dosis fuertes de heroína o
cocaína intravenosas.
22
GABA
El tema de la relevancia del estrés en acelerar el consumo de droga, o en contribuir a la susceptibilidad ante la
droga está siendo progresivamente sometido a un mayor
examen(ver ej. 88**,93**). Parece evidente que el estrés puede
desempeñar un papel primordial y complejo en la autoadministración de droga, en la reincidencia en la autoadministración de droga, y que se espera una labor de
interacción entre el estrés y el consumo de droga mucho
más acusada durante los próximos años.
La utilización de técnicas de biología celular en el
estudio de la función recompensante de la droga y en la
adicción está despertando un interés creciente(86**,94). Cada
vez con más frecuencia, están apareciendo estudios sobre
las respuestas de los segundos mensajeros dentro de las
neuronas relacionadas con la recompensa(86**), así como
estudios sobre los efectos del consumo de drogas en la
fisonomía de los genes neurotransmisores inmediatos(95), y
también comienzan a mostrarse estudios de los efectos de
los oligonucletoides antisensoriales en el consumo de
droga. Por tanto, se puede esperar un desarrollo rápido en
la neurobiología celular de la adicción(86**,94).
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CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFIA Y RECOMENDACIONES PARA SU LECTURA
Las investigaciones en la neurobiología de la adicción
nos recuerdan que los mecanismos cerebrales por los que
las drogas pueden llegar a controlar el comportamiento ya
estaban establecidos mucho antes del primer atisbo de
adicción en nuestro historial evolutivo. La función de
recompensa de la droga controla la conducta mediante
intervenciones en los mismos mecanismos biológicos que
se supone que explican el control de las conductas en el
caso de la recompensa alimentaria o de la satisfacción
sexual, cuya función se centra en los circuitos de recompensa, que se activan mediante los sentidos en el caso de
la comida y del sexo. Aunque se haya caracterizado sólo
una fracción del sistema de circuitos principal del cerebro
(figura 1), el sistema de dopamina mesocorticolímbico y
algunos de sus aferentes y eferentes aparecen implicados
en los efectos recompensantes de los opiáceos, la nicotina,
la anfetamina, la cocaína, y la fenciclidina. Exactamente
igual que los opiáceos delta y mu, la anfetamina, la cocaína, la nicotina, el alcohol, el canabis y la fenciclidina activan un mecanismo de recompensa común, así también, el
abandono de un tratamiento crónico con opiáceos, anfetamina, cocaína y etanol causa un efecto rebote de depresión
en ese sistema. De este modo, el estudio de los mecanismos de recompensa del cerebro sugieren un denominador
común para la capacidad de abuso de distintas substancias
adictivas.
Los artículos de especial interés, publicados sin la revisión anual, están
resaltados como sigue: ** de especial interés
RECONOCIMIENTOS
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Esta revisión se ha realizado con el apoyo de la infraestructura de Fonds pour la formation de Chercheurs et
l´Aide à la Recherche (Québec).
Este artículo se ha publicado en la revista “Current Opinion in Neurobiology” en 1996.
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