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XX JORNADA de FORMACIÓN INTERHOSPITALARIA
del LABORATORIO CLÍNICO
“LABORATORIO CLÍNICO EN EL DIAGNÓSTICO DE
LAS ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS”
Ataxias
Jorge Luis Palacios Espichán
MIR 3 Análisis Clínicos
Ataxia
La ataxia (del griego a- que significa
"negativo" o "sin" y taxiā que significa
"orden")
Síntoma o enfermedad que se caracteriza
por provocar la descoordinación en el
movimiento de las partes del cuerpo.
Esta descoordinación puede afectar a los
dedos y manos, a los brazos y piernas, al
cuerpo, al habla, a los movimientos
oculares, al mecanismo de deglución, etc.
Ataxia
Por lo tanto “ataxia” puede
utilizarse indistintamente para:
Síntoma, coordinación defectuosa del
movimiento muscular.
Enfermedad degenerativa concreta del
SN de las que cursan con tal síntoma.
Ejem:
SCA 1
Ataxia de Friedreich, etc
Ataxia
Se cree que esta enfermedad la
padecía el 16º presidente de los
Estados Unidos, Abraham Lincoln.
Spectrin mutations cause spinocerebellar
ataxia type 5
Nature Genetics 38, 184 - 190 (2006)
Historical Neurology:
Abraham Lincoln did not have type 5
spinocerebellar ataxia
Neurology October 20, 2009 73:13281332
Síntomas
Los síntomas y signos de la ataxia son
alteración de la marcha
habla poco clara (disartria silabeante)
visión borrosa secundaria a nistagmo
incoordinación manual y temblor que aparece
con el movimiento.
Estos síntomas se
deben a la afección del
cerebelo y de sus vías
aferentes y eferentes,
incluidas las
espinocerebelosas, y
de las vías
frontopontocerebelosa
s que se originan en la
parte anterior del
lóbulo frontal.
Causas
Ataxias Hereditarias
Hasta la primera mitad de este siglo, los ensayos de clasificar
las ataxias hereditarias no fueron exitosos y se basaban en
descripciones clínicas y en los esfuerzos de Greenfield y su
enfoque neuropatológico.
Entre 1951 y 1963, Schut y col trataron de racionalizar esta
clasificación y estos intentos culminaron con la monumental
serie de trabajos de Harding y su clásica monografía "The
hereditary ataxias and related disorders".
Actualmente, los enfoques clínico y neuropatológico fueron
complementados con el vertiginoso avance en los
conocimientos de genética y biología molecular y en los
últimos cuatro años se han podido establecer las bases
moleculares y genéticas de 35 cuadros en los cuales ataxia es
un rasgo preponderante además de permitirnos conocer la
marcada superposición de fenotipos clínicos entre diferentes
genotipos, a veces con marcada variabilidad intrafamiliar.
Ataxias Hereditarias
Tradicionalmente se han dividido en:
Ataxias causadas por deficiencias
catalíticas
Ataxias degenerativas progresivas:
Autosómicas dominantes
Autosómicas recesivas
Ligadas a X
Mitocondrial
Ataxias Autosomico Dominantes
Ataxias Espinocerebelosas
(spinocerebellar ataxias, SCA)
SCA de tipo 1 SCA 31
Atrofia dentatorrubro-palidoluisiana
(DRPLA)
Ataxia episódica
Ataxias Autosomico Dominantes
1-3 / 100 000 europeos padece una
ataxia autosomica dominante.
Las SCAs (spinocerebellar ataxias)
por expansión de poliglutaminas
son mas frecuentes que otras
formas de SCA
SCAs por expansión de poliglutaminas
Enfermedades con disfunción
neurológica difusa.
Edad de inicio de síntomas: 3era y
4ta decada de la vida.
Para ser patológico: Umbral mínimo
de repeticiones CAG
La edad de inicio y cantidad de
repeticiones CAG, inversamente
proporcionales.
Alteración de la marcha; es el síntoma
inicial en 2/3 de los pacientes con SCA.
Visión doble,
disartria,
alteraciones de la escritura y
vertigo episódico
Anteceden a
la ataxia en
4% de los
pacientes
El cuadro clínico de las SCAs
dependen de la extensión de las
repeticiones CAG
Anticipación
genética:
Existencia de una
edad de comienzo
cada vez mas
temprana y de una
enfermedad cada
vez mas agresiva.
Se debe a una
posterior expansión
de la repetición del
triplete CAG y una
mayor cantidad de
poliglutamina en la
ataxina mutante.
¿Cuándo analizar genes para SCAs?
Si el paciente tiene historia familiar.
Expansiones SCA1, 2, 3 causan
entre el 40-80% ataxias
autosomicas dominantes
Casos esporadicos si se desconoce
la historia familiar (ejem.
Adoptados)
Si existe un inicio tardío (>50 años)
Ataxias Hereditarias
Tradicionalmente se han dividido en:
Ataxias causadas por deficiencias
catalíticas
Ataxias degenerativas progresivas:
Autosómicas dominantes
Autosómicas recesivas
Ligadas a X
Mitocondrial
Ataxia autosómica recesiva
Ataxia de Friedreich
Es la mas frecuente
de las ataxias
hereditarias y
representa la mitad
de todas ellas.
Frecuencia de 1 en
50 000
Ataxia Friedreich
Causado por mutaciones con perdida de
función en el gen frataxina (FXN) en el
cromosoma 9q13
Mayoría de pacientes son homozigotos para
la expansión del trinucleotido (GAA)
Las repeticiones varian entre 66 a 1700
Ataxia de Friedreich
5% son heterocigotos para
expansión de tripletes
5%
Homocigoto
Heterocigoto
95%
¿Cómo desarrollan la enfermedad?
Por tener una mutación
muntual en el alelo no
expandido
La repetición del triplete ocasiona
una transcripción reducida del gen y
disminución de la expresión del
producto del gen: Frataxina
Ataxia de Friedreich
La Frataxina es una
proteína
mitocondrial.
Se expresa en
cerebro, corazón,
pancreas, etc.
Rol en antioxidación?
Hipotesis:
acumulación de
hierro.
Heterogeneidad genética:
Ha sido descrita pero es infrecuente.
1990, dos hermanos con características
típicas de Ataxia de Friedreich, ninguno
tenía mutación en el gen de la Frataxina.
2001, en una familia en Turquía con el
clásico fenotipo de ataxia de Friedreich,
se halló un segundo locus 9p23-9p11
(FRDA2)
Kostrzewa, M, Klockgether, T, Damian, MS, Müller, U. Locus heterogeneity in Friedreich ataxia.
Neurogenetics 1997; 1:43.
Christodoulou, K, Deymeer, F, Serdaroglu, P, et al. Mapping of the second Friedreich's ataxia
(FRDA2) locus to chromosome 9p23-p11: evidence for further locus heterogeneity.
Neurogenetics 2001; 3:127.
El diagnóstico de la ataxia de
Friedreich se basa en hallazgos
clínicos que pueden ser confirmados
por pruebas genéticas.
GRACIAS